文摘
降钙素相关基因肽(CGRP怎样)是参与几个支撑偏头痛发作的病理生理的过程。治疗目标CGRP怎样或其受体也有预防的功效或急性治疗偏头痛。两个小分子CGRP怎样受体拮抗剂(rimegepant和ubrogepant)批准的急性治疗偏头痛,和4单克隆抗体(eptinezumab, erenumab fremanezumab, galcanezumab)批准用于偏头痛预防;erenumab目标规范CGRP怎样受体,其他人CGRP怎样配体。CGRP怎样在胃肠道伤害感受过程中发挥作用、炎症、胃酸分泌和能动性。恶心和呕吐是与偏头痛相关的胃肠道症状之一,但偏头痛患者也可能经历功能上下胃肠道并发症,如胃食管返流疾病、胃轻瘫,功能性腹泻或便秘,肠易激综合症。虽然在偏头痛可以治疗相关的胃肠道症状,他们也可能归因于增加CGRP怎样。在这次审查中,我们总结了流行病学证据对偏头痛和胃肠道功能紊乱的关系,考虑可能的生理作用CGRP怎样在这些关联,并回顾临床发生的偏头痛患者的胃肠道事件接收CGRP-based偏头痛治疗和其他治疗方法。因为偏头痛患者的风险增加共病和治疗相关的胃肠道的影响,我们还提出一个病患管理策略来减少这些影响。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- 艾米1 =
- 胰淀素受体1;
- 浮雕=
- 厘米的流行病学和结果;
- CD=
- 乳糜泻;
- CGRP怎样=
- 降钙素相关基因肽;
- 厘米=
- 慢性偏头痛;
- CVS=
- 周期性呕吐综合征;
- 新兴市场=
- 情景性偏头痛;
- FAERS=
- FDA不良事件报告系统;
- 食品及药物管理局=
- 美国食品和药物管理局;
- GERD=
- 胃食管返流疾病;
- 胃肠道=
- 胃肠;
- 肠易激综合症=
- 肠易激综合症;
- 马伯=
- 单克隆抗体;
- 非甾体抗炎药=
- 非甾体类抗炎药;
- 或=
- 优势比;
- RAMP1=
- 受体活性修饰蛋白1
偏头痛是一种慢性神经条件特点是复发性头痛和相关症状通常持续约72小时。1,2在美国人口,政府健康调查表明,大约在6成人(即。大约3200万)报道,偏头痛或严重的头痛,3偏头痛,估计有870万名女性和260万名男性经验导致中度到重度残疾。1对偏头痛是多因素疾病。4除了畏光和声音恐惧症,e1偏头痛可以表现为许多胃肠道(GI)的症状,如恶心、5腹泻,呕吐,与胃肠道疾病相关联,如周期性呕吐综合征(CVS)6和肠易激综合症(IBS)。e1也有证据表明,疲劳和失眠等症状慢性偏头痛患者中更常见(CM)比那些情景性偏头痛(EM)。7偏头痛和胃肠道并发症之间的关系是多方面的,涉及到几种神经肽,促炎的分子,和肠道微生物群,以及其他因素。8在这项研究中,我们特别回顾神经肽降钙素相关基因肽的作用(CGRP怎样)偏头痛的胃肠道症状。
在偏头痛发作时,血浆CGRP怎样浓度增加和减少与头痛强度。9CGRP怎样的关系和偏头痛的发展导致了CGRP怎样pathway-based疗法,包括小分子CGRP怎样受体拮抗剂(“有”)和单克隆抗体(mab)绑定到CGRP怎样或其规范受体。10洞察机械的偏头痛和胃肠道并发症之间的关系可能会获得理解肠道内CGRP怎样的角色。以及作为一个中介的偏头痛,CGRP怎样参与胃肠道系统的功能方面,包括胃酸分泌,肠道蠕动,炎症和痛觉。11此外,CGRP怎样pathway-based疗法可能产生胃肠道不良事件(AEs)。12在本文中,我们审查与偏头痛相关的胃肠道并发症,可能的机制支撑这些协会(关注CGRP怎样),以及严重的影响和预防偏头痛治疗胃肠道并发症。
数据源
这个故事是基于证据的合成文献搜索PubMed量身定做的作者的引用专家的知识和观点,在选定的出版物,以及资源等ClinicalTrials.gov、产品标签和美国食品和药物管理局(FDA)不良事件报告系统(FAERS)。偶然到2021年3月31日,进行了搜索PubMed没有日期限制使用组合的术语“降钙素相关基因肽和CGRP怎样”,和/或“偏头痛”,细化通过增加胃肠病条款(“胃”、“杂志*”、“肠胃”、“diarrh *”、“便秘”,“吐*”,等等)和/或特定的药物名称(“eptinezumab”、“erenumab”、“fremanezumab”、“galcanezumab”、“olcegepant”、“telcagepant”、“rimegepant”、“ubrogepant”、“atogepant”、“zavegepant”)和/或其他药物名称或药物类别规定的偏头痛。
偏头痛和胃肠道并发症之间的联系
偏头痛患者胃肠道疾病的风险增加,包括简历、13胃食管反流病(GERD),14胃轻瘫,15乳糜泻(CD),16和肠易激综合症。17也有证据更强的胃肠道并发症之间的关系比与EM和CM。CM流行病学和结果(客串)对16763名受访者的研究发现以下患者胃肠疾患厘米和EM,分别为:GERD, 24.4% vs 14.3% (p< 0.001);经常便秘,14.8% vs 9.0% (p< 0.001);和肠易激综合症,15.5% vs 7.9% (p< 0.001)。18
GERD
胃食管反流是一个正常的生理活动;GERD发展与逆行向食道胃酸,流动引发的症状(通常胃灼热或返流)或结构损伤食道支架(如腐蚀性食管炎和狭窄)。e2它有一个流行在美国大约20%的成年人。e2然而,它可能是更常见的偏头痛患者,所显示的调查1832例被诊断出的偏头痛,确定22%被诊断出的GERD,额外27%诊断胃灼热或其他确诊反流症状。14药物被用作在69%的偏头痛患者一线治疗;更大比例的患者确诊GERD或胃灼热症状(18%)接受非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药)比那些被诊断为GERD或胃灼热(10%)或没有GERD或胃灼热(12%)。
恶心和呕吐
恶心和呕吐是偏头痛的症状之一。e1在偏头痛患者中,60% - -95%发展恶心和50% - -62%发展期间呕吐攻击。196488位受访者与他们完成了2009年美国预防偏头痛患病率调查,大约一半(49.5%)的高频恶心(即报告。至少一半的时间),头痛。20.此外,回顾数据库分析835厘米发现77.6%患者和40.9%的病人出现恶心和呕吐,分别。211025名偏头痛患者的回顾性分析发现,头痛强度显著相关,恶心和呕吐,以及其他与偏头痛症状。22关于偏头痛的病理生理学的恶心和呕吐,提升trigeminovascular神经元的轴突预测脊髓三叉神经核(SpV)传输单突触的痛觉信号的基底神经节原子核,脑干核和下丘脑核。这些预测可能的关键起始的恶心和呕吐以及其他headache-associated症状。23大约有四分之一的人,恶心可以出现前驱症状,独立的痛苦和三叉神经激活。PET扫描个人比较有或没有恶心的偏头痛被硝化甘油诱导发现大脑区域(包括中脑导水管周围灰质内脑干核),只有在先兆期激活那些恶心。24
周期性呕吐综合征
前肠的慢性疾病(小肠的部分结果胆管进入十二指肠的地方),e3CVS,特点是反复发作严重的恶心和频繁呕吐。13与自主神经功能失调有关,与偏头痛有很强的联系。13CVS通常用药物用于治疗偏头痛的治疗。e4它会影响女孩要比男孩多,通常开始在5岁之前,它可能解决在青春期,但一些人会延续到成年阶段;大部分的影响预计开发偏头痛。25偏头痛和/或偏头痛家族史的报告与CVS在24% - -70%的成年人。26多元分析与CVS人口住院成人包括20952和44262没有CVS还发现了显著的CVS之间的关联和一些胃肠道疾病(GERD胃轻瘫,肠易激综合症),以及偏头痛和自主功能障碍。27CVS演示的不同阶段(前驱症状,呕吐,复苏和间歇期),和结果的研究表明,自主神经病变涉及交感神经系统可能是其发病的基础。28
腹部偏头痛
腹部偏头痛通常是在童年和特点是中度到重度的中线腹痛反复发作,伴有血管舒缩性症状,恶心、呕吐,无头痛。e1, e5是最常见的儿童观察5和9岁至成人是很少见的。大约有三分之二的孩子,腹部偏头痛解决晚十几岁的时候,和50% -70%的这些人继续发展为偏头痛。e6腹痛的发作持续2到72个小时,由无症状期。e1
胃轻瘫
胃轻瘫是一种感觉运动障碍影响前肠表现为恶心、呕吐和腹痛。一个有用的方法来区分相关恶心和呕吐胃轻瘫的,这可能是目前在偏头痛的关系是餐(餐后胃轻瘫是与喂养困难)。胃轻瘫的诊断通常需要与标准化餐胃闪烁扫描法来记录清空延误4小时。e7胃排空是由自主神经系统和证据表明,偏头痛发作与胃排空延迟有关。15胃闪烁扫描法确定的平均时间标准餐后胃的半空149.9分钟9例出现偏头痛发作时,相比之下,10个健康对照组之间111.8分钟。188金宝慱官网下载e8因此,口服吸收的偏头痛治疗往往是在攻击比migraine-free时期慢,从而影响治疗反应。15
乳糜泻和Nonceliac谷蛋白敏感性
乳糜泻是一种免疫胃肠道疾病,发生在大约1%的个人和是由摄入的蛋白,蛋白质中发现大麦、黑麦和小麦。CD可以与多种消化系统症状包括腹部不适,腹胀,腹泻和一般的粘膜活检诊断为十二指肠在esophagogastroduodenoscopy与评估组织转谷氨酰胺酶免疫球蛋白(IgA)抗体。它也涉及某些人类白细胞抗原(HLA) dq单体型。e7, e9在一个初步的病例对照研究中,4.4%的偏头痛患者(n = 90)和0.4%的献血者控制(n = 236) CD,16和另一个病例对照研究发现偏头痛症的患病率更高(基于ID偏头痛的诊断工具的标准)29日在CD患者比在控件(21% vs 6%;p< 0.0001)。偏头痛症的可能性是3.79倍CD患者比在控制(优势比[或]:3.79;95%置信区间:1.78—-8.10;p= 0.0006)。30.Nonceliac谷蛋白敏感性(NCGS)也引发了谷蛋白摄入和与类似的消化系统症状的患者中观察到CD。e10汽油NCGS诊断个人经历谷蛋白敏感性、CD,食物过敏,已经排除了其它胃肠道疾病。在西方人群,NCGS患病率为0.6% - -10.6%。NCGS与9.53倍增加有关偏头痛与控件(OR: 9.53, 95% CI: 3.24—-28.09;p< 0.0001)。30.研究表明总头痛分辨率高达四分之三的儿科患者CD和减少偏头痛的频率和强度在成人CD和那些NCGS,后采用无谷蛋白饮食。31日,32,e10汽油
功能性腹泻
功能性腹泻有报道一般人群的流行率在1.5% - -17%范围和特点是周期性的通过松散或水样大便;它可以与腹痛或腹胀如肠易激综合症。e11几种机制似乎导致功能性腹泻,包括改变胃肠道蠕动,brain-gut干扰、遗传、环境因素、感染之前,和社会心理因素。e11功能性腹泻的症状是偏头痛的自主功能发生改变e12汽油并且可以前驱症状。功能性腹泻患病率为28.2%在1025年的一项研究连续偏头痛患者;然而,它的出现并没有与头痛强度。22功能性腹泻也常与治疗偏头痛;近150000的注册表分析发现,10.4%的人接受阿片类药物治疗的患者发生腹泻。33功能性腹泻还与某些偏头痛的预防治疗,如镁e13和抗惊厥的托吡酯。34
功能性便秘
功能性便秘的功能障碍后肠(肠道开始的部分权利和中间交界处横结肠的三分之二)e3定义为减少排便频率和主要或次要的一个潜在的障碍。像功能性腹泻,可以与IBS相关组件如果有腹痛或腹胀。e11系统回顾发现功能性便秘的平均全球利率是16%。35以人群为基础的645名参与者的调查表明,最近诊断为慢性便秘的累积发病率平均12年来男性随着年龄的增加,女性比男性更普遍小于50年在基线。36在胃肠道疾病治疗的1574名病人的研究在一个肥胖诊所,181年被诊断为偏头痛患者(11.5%)。调整后的多元回归分析确定患有偏头痛是大约4倍比控制功能性便秘(OR: 3.96;95%置信区间:2.25—-6.99)。17同样的研究还发现消化不良的可能性增加,胃灼热和IBS偏头痛组。17
肠易激综合症
后肠的功能障碍与女性患病率增加,肠易激综合症呈现反复发作的腹痛与排便有关,与粪便的变化频率或粪便形式。IBS的两种主要形式存在:IBS腹泻(IBS-D),表现为复发性或慢性腹泻,和IBS便秘(IBS-C),特征是腹部疼痛或不适与便秘有关。一些患者体验IBS混合排便习惯。e11相比国家注册表数据的回顾性病例对照研究14117例新诊断偏头痛与随机选择的一个群56468 migraine-free个人。调整比例风险模型表明,肠易激综合症的累积发病率在偏头痛患者几乎是两倍比较队列(73.87 vs 30.14例每10000人每年)。此外,偏头痛患者有肠易激综合症的发病率大于migraine-free个人在随访期间(p< 0.0001)。37同样,连续1112年住院病人的回顾性横断面调查发现肠易激综合症的明显更大的频率基准与偏头痛组(n = 287)比在一个年龄和sex-matched migraine-free组(n = 287;分别为27.5%和16.7%;p= 0.003)。38
鉴于偏头痛是一种常见的、慢性的健康状况,一个假的偏头痛和常见的消化系统症状之间的联系不能完全排除,特别是因为缺乏长期纵向研究,这是必要的。尽管如此,胃肠道症状和偏头痛之间的密切关系已经从大注册多个回顾性分析报告的数据,这表明肠脑轴可能发挥作用在偏头痛病理生理学。提出了几种机制来解释这种联系。4,e14灯头
疾病之间的联系机制,可能支持偏头痛,胃肠道并发症和CGRP怎样
前肠功能和运动性障碍可能表现不同的(例如,恶心和呕吐)和后肠(例如,腹泻和便秘),但这两种类型的障碍源于区域调制肠神经系统的传入和传出自主刺激(图1一个)。11e15, e16天神经支配的共性,不同地区的肠道和CGRP怎样在胃肠道功能的作用可以解释为什么偏头痛与一系列胃肠道症状和并发症。已经提出几种病理生理机制与偏头痛占胃肠道症状:自主神经系统功能障碍与恶心,反胃,和便秘;e17免疫和炎症过程与肠易激综合症;e18恶心和呕吐与过敏原活化三叉神经传入神经的炎症介质的释放;e19线粒体功能障碍导致神经系统功能障碍39;和荷尔蒙机制与肠易激综合症。40
(一个)自主神经支配胃肠道的斯奈尔(改编自。临床神经解剖学第七版。费城,宾夕法尼亚州:Lippincott,威廉姆斯和威尔金斯;2010年,e15适应和转载许可Springer性质:辣椒素受体的目标降钙素相关基因肽在肠道由伊万格丽斯塔11年代,2014)。(B)TRPV1激活和CGRP怎样响应(从集团复制et al。降钙素相关基因肽是一个关键的神经递质在神经免疫轴。前>2014;8 [23]:469 - 497)。e23(C)CGRP怎样绑定依赖CGRP怎样受体亚基组成。条形图显示相对人类受体配体活动时绑定。(改编和转载许可Springer性质:首页神经学和治疗“高度警觉,适应负荷和偏头痛预防:CGRP怎样抗体或受体,“Blumenfeld et al ., 2021)e24缩写:AMY1 =胰淀素受体1;CGRP怎样=降钙素相关基因肽;CLR = calcitonin-like受体;CSM =环形平滑肌;CTR =降钙素受体;DRG =背根神经节;LSM =纵向平滑肌;议员=肌间神经丛;NG =有节的神经节;5-bisphosphate PIP2 =磷脂酰肌醇4; SMP = submucosal plexus; RAMP = receptor activity modifying protein; RAMP1 = RAMP type 1; TRPV1 = transient receptor potential vanilloid 1.
动物研究的证据表明CGRP怎样的角色维护消化道的黏膜的完整性。缺血性胃肠道损伤的大鼠模型表明CGRP怎样可能参与调节肠道血流,感觉运动活动,组织氧合。e20CGRP怎样在肠道中也扮演了重要的角色在胃酸分泌,炎症、运动性和痛觉过敏(图1 b)。11在小鼠的研究中,当肠道感染沙门氏菌,CGRP怎样和其他神经肽的影响宿主肠道防御:痛觉受器调节CGRP怎样的生产和其他神经肽,调节microfold细胞的密度和分段丝状细菌水平来防止感染。e21-e25关于肠道蠕动,CGRP怎样参与调节胃排空和调节胃肠道功能,减少大鼠结肠收缩,减少食物的摄入量。12
CGRP怎样激活规范CGRP怎样受体和胰淀素受体1(艾米1;图1 c)。e26在胃排空监管的一项研究中,19个健康志愿者充满糊精模拟pramlintide证明胃排空延迟,但小肠和结肠运输未受影响。e27尽管pramlintide是一种非选择性3胰淀素受体激动剂,41这个结果表明艾米的潜在贡献1胃流动,也可以由CGRP怎样激活。然而,值得注意的是,所知甚少的CGRP怎样绑定到艾米的角色1受体。自主神经功能失调与偏头痛和GERD可能与症状之间的重叠这两个条件,一项研究发现,在GERD胃轻瘫可能发挥关键作用。14条件如肠易激综合症和CVS的呕吐和腹泻等症状,严重重叠的偏头痛。此外,广泛的胃肠道症状后被报道在人类与CGRP怎样注入。三十岁健康志愿者使用舒马曲坦或安慰剂的两小时得到CGRP怎样1.5µg /分钟,其中27/29(93%)报告胃肠道症状,最常见的是胃隆隆作响,胃疼,恶心,一个想排便,排便。消化系统症状似乎并没有被得罪了舒马曲坦,鉴于没有胃肠道症状2治疗组之间的差异。e28
有两个亚型CGRP怎样:α-CGRPβ-CGRP。这只相差3氨基酸在人体内,并没有证明他们之间有意义的药理学差异。42、e29 e30α-CGRP是周边和中枢神经系统的主要形式,和β-CGRP主要是肠神经系统中发现的。42Anti-CGRP受体抗体阻止CGRP怎样绑定到其同源受体和防止CGRP怎样也被报道在艾米和糊精的行动1,43尽管CGRP怎样表达的重组的药理学和艾米1受体,后者研究中使用不同于其他地方的报道。44,45,e26α-CGRP anti-CGRP抗体阻止绑定和β-CGRP CGRP怎样受体和艾米1,44,46,但不要阻止糊精在艾米1。43CGRP怎样受体拮抗剂olcegepant、telcagepant rimegepant, ubrogepant也绑定到艾米1但是高达100倍低于CGRP怎样受体的亲和力。44,e31 e26 e32假设,对活性的影响观察到的差异CGRP-based疗法可能涉及的能力anti-CGRP配体抗体抑制CGRP怎样的影响在受体类型。47CGRP-induced腹泻小鼠被anti-CGRP抗体的预防性管理和被管理olcegepant减毒。48与telcagepant anti-CGRP受体马伯和急性剂量也显著抑制胃肠道大肠的交通转基因小鼠(表达人类受体活动修改蛋白1 (RAMP1), CGRP怎样受体,受体亚基常见和相关的艾米1);但是,没有显著的影响被马伯针对CGRP怎样。47
鉴于神经支配的共性和CGRP怎样在胃肠道功能的作用,它是合理的假设调制的CGRP怎样治疗偏头痛可能有用的管理功能和胃肠道蠕动障碍;这需要进一步的研究考虑到有限的现有的治疗方案。
之间的潜在关联CGRP-Based偏头痛治疗和胃肠道感觉运动的影响
在CGRP-based疗法,目前4马伯,针对CGRP怎样配体(eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab)或CGRP怎样受体(erenumab),是FDA批准的预防偏头痛治疗,和2有批准(rimegepant和ubrogepant)对急性治疗。Atogepant和rimegepant偏头痛预防评估和zavegepant 2/3(鼻地管理)是在发展阶段急性偏头痛治疗。49,e33第一代有了开发暂停(olcegepant BI 44370)或撤回(telcagepant MK3207)由于担忧包括肝毒性。50,51虽然胃肠道症状在这些代理资格的研究随着AEs,这些症状在缺乏治疗的存在表明潜在途径CGRP-mediated调制的胃肠道中转和功能可能值得进一步调查。
CGRP-Based马伯
FAERS数据的基础上,据估计,17%的患者马伯针对CGRP怎样或其受体发展胃肠相关AEs,尽管利率在临床试验中较低。FAERS数据库总结药物AE案例报告的发病率。e34然而,值得注意的是,FAERS只代表FDA时间监测数据的一部分,它有局限性监测系统,包括潜在的提交不完整,不准确的,不合时宜的,未经证实的信息。e34漏报的事件,对协会的报道缺乏验证AE与单一疗法或共病的疾病,以及缺乏信息的使用频率的药物也会发生。52,e35
FAERS自愿报告系统,虽然绝对数量的AEs报道,病人暴露于药物的总数仍然未知。53因此,FAERS数据不能量化AEs的发病率或被用来比较事件率在产品。尽管如此,FAERS代表是什么,目前,最全面的上市后安全数据的存储库。作为指示实际利率,胃肠道AEs的比例情况下报FAERS CGRP-based治疗马伯3月31日,2021如下:eptinezumab, 13.5%(39 288例);28556例erenumab, 16.4% (4684);2755例fremanezumab, 15.6% (430);和galcanezumab, 9.6%(1206 12531例)。e34概要的胃肠道事件类似的3 CGRP-targeting马伯(FAERS eptinezumab, fremanezumab galcanezumab)数据是可用的,并表示恶心,便秘是胃肠道最常报道的事件,其次是呕吐、腹泻、腹部症状(表1)。e34
便秘被确认为一个潜在的药物不良反应与erenumab基于上市销售以前的临床试验,AEs的便秘轻度至中度的严重性,和所有的事件都严重。54、e36 e37在上市后的设置,AEs严重的便秘,包括情况下,手术是必要的,是收到和提交给FDA。根据上市后数据,FDA要求更新美国erenumab处方信息(2020年发布)警告的便秘严重的并发症。e38综合安全分析的4双盲,随机erenumab试验及其扩展发现便秘的exposure-adjusted AE率7.0每100(每100(安慰剂)(3.8 vs。便秘事件是轻度至中度严重,没有严重的AEs的报道,在个体间无明显胃肠道历史模式在研究开发便秘。54
在3期临床研究中,据报道在1.0%便秘erenumab患者的-3.0%54岁的e38在1.0% - -1.5%的galcanezumab。55公布结果eptinezumab并没有提到便秘fremanezumab第三阶段试验。56,e40 e39出价在实际的研究中,然而,便秘患病率较高的报道(14% - -43%)。57e45, e43 e42 e44,因此,回顾性队列研究中涉及241人的美国erenumab, AEs数据收集的结构化临床访谈中,其中包括一个开放式问题回顾清单可能的AEs紧随其后。便秘是最常见的AE,影响病人的43%。AEs是更常见的在这个现实世界的人口比在临床试验中,这一差异归因于作者系统临床试验参与者之间的差异和病人治疗在临床实践中。尽管如此,近70%的患者表示,erenumab超过任何缺点的好处。57在另一个回顾,探索性,观察研究在美国,其中包括众多患者并发症(包括IBS)曾试图平均11.2药物,新的或恶化便秘与erenumab报道17 72名参与者(24%)。e43
患者的前瞻性、单中心实际审计厘米(有或没有药物过度使用)耐火材料建立预防性药物是在英国进行的。6个月的患者接受每月erenumab,便秘在20%,11%,和5%的患者在1个月,3和6。e44在另一个观察研究偏头痛患者在治疗期间erenumab 2019年意大利中部的阿布鲁佐地区(n = 89;6个月随访),据报道13.5%的患者便秘。e45欧洲erenumab标签分类便秘作为一个公共事件(发生率≥1/100 < 1/10)治疗患者,e46galcanezumab一样的标签;e47然而,便秘不是在美国上市作为AE处方信息anti-CGRP马伯(galcanezumab,e48fremanezumab,e49和eptinezumabe50fremanzezumab)或在欧洲标签。楼
同意FAERS数据,恶心还在大多数临床试验报告的CGRP-based马伯,与相对较少出现呕吐和腹泻,56、e39 e40尽管没有证据表明事件频率大于各自的对照组。这些3 AEs都指出在美国处方信息或欧洲标签的任何CGRP-based马伯。
有
很少有记录通过FAERS AEs,尽管这些药物已经用于比马伯更短的时间。截至2021年3月31日,恶心(55[12.4%])和呕吐(21[4.7%])与ubrogepant相关报道中106例胃肠道(总情况下,443);175年943例rimegepant胃肠道事件,恶心(106[11.2%])和呕吐最常见(27 [2.9%])。只有一个事件(非胃肠道)未经授权的药物atogepant报道。e34美国rimegepant处方信息和ubrogepant列表恶心最常见的AE,e52, e53这反映了GI AEs在临床试验报告。58,- - - - - -,60,e54阶段2/3安慰剂对照研究的结果偏头痛预防atogepant EM患者显示,便秘,恶心是最常见的AEs,似乎与剂量相关的频率。60
胃肠道AEs的偏头痛治疗和伴随的疗法
不同种类的小分子药物用于预防偏头痛急性或治疗可以与胃肠道AEs相关联。在急性治疗偏头痛,阿片类药物可以导致“opioid-induced肠功能障碍,导致腹部绞痛、腹胀、便秘、腹泻、口干,胃轻瘫,GERD,恶心、呕吐、痉挛,会影响整个消化道。e55, e56便秘是最常见的AE,报道在22% - -81%的病人。e55在注册中心长期治疗的分析模式和急性偏头痛药物使用在147832人,77.4%收到阿片类药物。在阿片类药物的用户中,16.6%报告恶心/呕吐、便秘报道12.2%,10.4%的腹泻。33
非甾体抗炎药也造成严重的胃肠相关AEs,会影响整个胃肠道,e57包括消化性溃疡发展(复杂化出血、梗阻、穿孔)以及非甾体消炎药诱发肠病等病症。e58, e59MarketScan研究数据库的回顾性队列研究584475名偏头痛患者估计每100人年发病率为3.41(95%置信区间:3.39—-3.44)任何便秘和0.63(95%置信区间:0.62—-0.64)严重的便秘。e60便秘的发生率随着年龄的增加,与并发症的数量是女性比男性更大。任何的发生率、严重的便秘也通常至少两倍大的病人急性开始治疗和预防小分子药物通常用于偏头痛比偏头痛总人口(图2)。e60
任何或严重便秘的发生率更高通常至少1/2与各种急性偏头痛患者开始治疗和预防药物比所有偏头痛患者。研究数据来源于MarketScan®数据库;图复制安进的许可。e60
总结胃肠道AEs与用药对偏头痛预防所示表2。在antiepilepsy药物中,只有托吡酯和双丙戊酸钠为偏头痛的预防目前表示,和双丙戊酸钠比托吡酯与一系列相关的胃肠道AEs,包括便秘。偏头痛患者的报道AE概要文件不是因为antiepilepsy药品标示外使用。与毒品有关的胃肠道并发症之间的关联和偏头痛药物类。e61, e62标示外使用的药物是偏头痛的常见的预防;例如,抗抑郁药如阿米替林显示良好的获益的证据。e63在欧洲标签阿米替林,胃肠道疾病包括便秘、口干,恶心指出是很常见的(> 1/10治疗患者)。e64值得注意的是,低剂量阿米替林已经广泛使用药物用于治疗某些功能性胃肠道疾病,如肠易激综合症。e65抗抑郁药去甲替林也与便秘有关。e6675名偏头痛患者的前瞻性试验使用托吡酯治疗,阿米替林,或两者的结合药物,便秘是阿米替林组中45.5%的人报告;少了AEs被托吡酯和组合组,并没有注意到胃肠道AEs。约抗高血压治疗坎地沙坦和赖诺普利也显示良好的证据对偏头痛;e63欧洲赖诺普利标签引用腹泻和呕吐常见AEs(≥1/100 < 1/10治疗患者)。e67其他药物如标示外使用钙通道阻滞剂维拉帕米对偏头痛预防和与便秘有关,e66和胃肠道AEs的报道已经β-blockers用于预防偏头痛,尽管他们似乎更频繁的阿替洛尔(便秘和肠胃失调)和美托洛尔(腹痛、便秘、腹泻、恶心)和不太常见的nadolol和普萘洛尔(表2)。
偏头痛患者对医生管理
鉴于个人接收偏头痛治疗患胃肠道AEs的风险,重要的是要考虑如何最好医生和患者都可以减轻这些影响。从病人的角度来看,咨询有关胃肠道的结果可能是重要的,和一些保健方法中列出表3;e68任何改变或限制饮食应该只被引入咨询与卫生保健提供者。精确的医学和治疗历史被医生当启动偏头痛治疗至关重要。完整的历史也应该指出如果消化系统症状随后公布的病人。临床医生需要考虑的问题包括以下几点:
病人有一个既存的胃肠道障碍吗?
什么是患者的基线排便习惯,这些习惯改变治疗后启动了吗?
病人有胃肠道疾病的潜在危险因素以外偏头痛?
是一个特定类的偏头痛治疗可能增加胃肠道AEs的风险或加剧现有的胃肠道障碍?
什么是最好的偏头痛药物的给药途径,根据病人的胃肠道症状吗?
是病人接受急性治疗(尤其是非处方药物),可以混淆或加重胃肠道事件预防药物吗?
是病人服用其他nonmigraine药物与胃肠道AEs相关吗?
这些因素应该考虑在选择预防药物,与指示,建立了AE的治疗。胃肠道疾病与治疗偏头痛通常轻度和短暂的,但是如果他们是严重的,这个病人应该指胃肠专家。指导当GI专家应该咨询是可用的。e68
镁或其他预防性疗法可能与此同时管理与马伯可能减少便秘和增加偏头痛预防。研究需要测试这个假说。如果使用非甾体抗炎药在急性治疗偏头痛,必要的最小剂量应该用于防止胃和肾毒性副作用。e69酸抑制histamine-2对抗的形式或质子泵抑制可能考虑,尤其是对于那些在胃肠道出血的风险。e70
结论
偏头痛与胃肠道系统的一些功能和运动性疾病。CGRP怎样的角色在偏头痛和肠道的CGRP怎样对不同区域的影响可以解释这些发现CGRP-based对抗疗法临床协会和偏头痛可能导致胃肠道AEs。持续的AE监测在实际研究是非常重要的,以确保完整的AE充分捕捉新的治疗方法的概况。
研究资金
本文是由诺华制药公司(美国新泽西州东部汉诺威)。
信息披露
j . Ailani报告收到Abbvie谢礼独立咨询,永旺,安进,Axsome, Biohaven,礼来,葛兰素史克,推动,Lundbeck公司,它是一家起到了推动作用,无核小蜜橘,Teva, Theranica Vorso;接受谢礼参加议长办公室对于爱力根/ Abbvie,安进,Biohaven,礼来,Lundbeck公司,它是一家Teva;获得研究资助艾尔建/ Abbvie(没有个人补偿),美国偏头痛基金会Biohaven,礼来,无核小蜜橘Zosano;接受谢礼编辑服务从目前疼痛和头痛的报道,Infomedica, NeurologyLive和自我;首页并在CtrM持有股票。电子艺界Kaiser报告从专利使用费桤木生物制药(现在Lundbeck公司)它是一家,从安进和NIH研究资助。爱力根P.G.马修报告作为顾问,安进,Biohaven,推动,莉莉,Revance,无核小蜜橘,Supernus,武田,Theranica。p·麦卡利斯特报告咨询或顾问委员会赔偿Abbvie,安进,Biohaven,莉莉,Lundbeck公司,它是一家和Revance Teva)和研究安进的支持,Biohaven,莉莉,Teva,永旺,Revance,基因泰克和卫材。自动跟踪Russo艾尔建的顾问,安进,莉莉,Lundbeck公司,它是一家诺华Pharmnovo,和进度一疗法,从国防部和报告研究资助,Lundbeck公司,它是一家MRF, NIH和VA。C.D.维接收由囊性纤维化基金会的资助,作为附属专业协会代表偏头痛紊乱。答:Abdrabboh是诺华制药公司的一名员工。 C. Xu and S. Rasmussen are employees of Amgen Neuroscience. A. Pozo Ramajo is an employee of Oxford PharmaGenesis. S.J. Tepper reports grants for research (no personal compensation) from Allergan, Amgen, ElectroCore, Eli Lilly, Lundbeck, Neurolief, Novartis, Satsuma, Zosano; consultancy and/or advisory boards fees from Aeon, Align Strategies, Allergan/AbbVie, Alphasights, Amgen, Aperture Venture Partners, Aralez Pharmaceuticals Canada, Axsome Therapeutics, Becker Pharmaceutical Consulting, BioDelivery Sciences International, Biohaven, ClearView Healthcare Partners, CoolTech, CRG, Currax, Decision Resources, DeepBench, DRG, Eli Lilly, Equinox, ExpertConnect, GLG, Guidepoint Global, Healthcare Consultancy Group, Health Science Communications, HMP Communications, Impel, Interactive Forums, Krog and Partners, Lundbeck, M3 Global Research, Magellan Rx Management, Medicxi, Navigant Consulting, Neurolief, Nordic BioTech, Novartis, Palion Medical, Pulmatrix, Reckner Healthcare, Relevale, SAI MedPartners, Satsuma, Slingshot Insights, Spherix Global Insights, Sudler and Hennessey, Synapse Medical Communications, Teva, Theranica, Thought Leader Select, Trinity Partners, Unity HA, XOC, Zosano; salary from American Headache Society, Dartmouth-Hitchcock Medical Center, and Thomas Jefferson University; and CME fees from American Academy of Neurology, American Headache Society, Catamount Medical Education, Cleveland Clinic Foundation, Diamond Headache Clinic, Elsevier, Forefront Collaborative, Hamilton General Hospital, Haymarket Medical Education, Headache Cooperative of New England, Henry Ford Hospital, Inova, Medical Education Speakers Network, Medical Learning Institute Peerview, Miller Medical Communications, North American Center for CME, Physicians' Education Resource, PlatformQ Education, Rockpointe, ScientiaCME, and WebMD/Medscape. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢艾米Filby(牛津PharmaGenesis有限公司)提供的编辑支持。这些服务是由诺华制药公司(美国新泽西州东部汉诺威)。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑丽贝卡·伯奇,MD。
- 收到了2021年的11月5日。
- 接受的最终形式2022年8月16日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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