文摘
背景和目标一些病理过程可能导致衰老的胆碱能系统的退化。我们旨在确定淀粉样的贡献,τ,脑血管生物标志物对胆碱能的变性白质(WM)预测认知未受损伤的个人。
方法淀粉样蛋白的贡献,τ病理学评估通过脑脊液Aβ的水平42/40比和磷酸化τ(p-tau)。CSF Aβ38还测量了。脑血管病理评估使用自动分割的WM病变MRI (wml)。胆碱能WM预测(即。,cingulum and external capsule pathways) were modeled using tractography based on diffusion tensor imaging data. Sex and APOE ε4 carriership were also included in the analysis as variables of interest.
结果我们从哥德堡H70包括203认知没有个人出生队列研究(所有年龄在70岁,51%女性)。WM变性病变负担是最重要的因素的胆碱能通路(均方误差增加[IncMSE] = 98.8%,外部胶囊通路和瓣环通路中的IncMSE = 93.3%)。Aβ水平38和p-tau也导致胆碱能WM变性,特别是在外部胶囊通路(分别为IncMSE = 28.4%, IncMSE = 23.4%)。的Aβ42/40比没有明显有助于模型(IncMSE < 3.0%)。APOEε4运营商显示贫穷瓣环通路中的完整性(IncMSE = 21.33%)。女性显示贫穷外部胶囊通路的完整性(IncMSE = 21.55%),这是独立于淀粉样地位无足轻重的差异反映的完整性比较amyloid-positive vs amyloid-negative女性参与者(T201年=−1.55;p= 0.123)。
讨论在认知正常老年人,wml变性的胆碱能通路中发挥核心作用。我们的研究结果强调WM病变的重要性在老年人口负担,而应该考虑发展的神经退化和认知障碍的预防项目。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- 贸易工业部=
- 扩散张量成像;
- 足总=
- 分数各向异性;
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- 医学博士=
- 意思是扩散系数;
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- 细微精神状态检查;
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- 随机森林;
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- susceptibility-weighted成像;
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- 回声的时间;
- TIV=
- 颅内总额;
- WM=
- 白质;
- WML=
- WM病变
的胆碱能神经元位于下橄榄核Meynert(现)提供主要的大脑皮层胆碱能的输入和认知功能是必不可少的。1后期的研究追踪2主要从大脑皮层的非胆碱能投射通路:内侧和外侧通路。1内侧白质通路的进步通过(WM)腹直肌回的轴突,弯曲的喙胼胝体,进入扣带束,paraolfactory投射,扣带,retrosplenial皮层。外侧通路的进步通过屏状核和极端胶囊(即。,perisylvian division), projecting to the frontoparietal operculum, insula, and superior temporal gyrus, and through the external capsule and uncinate fasciculus (i.e., capsular division), projecting to the remaining parts of the frontal, parietal, and temporal neocortex. Recent diffusion tensor imaging (DTI)-based tractography studies have examined these pathways,2,- - - - - -,5提供机会学习胆碱能系统的完整性和其潜在的协会与认知表现和病理生理的体内过程。
现化的战略位置和连接电路的皮层大脑病理导致的脆弱性增加。例如,胆碱能神经元的影响在早期阿尔茨海默病(AD) -相关tauopathy由于其接近basotemporal严重影响地区,也可能改变大脑皮层连接电路。1此外,其他与年龄相关的疾病也会影响胆碱能系统的完整性。WM病变(wml),它被认为是脑血管病的一个标志,通常在MRI在老年人中找到。6最近的一项研究表明,wml是正直与糟糕的胆碱能预测认知正常老年人,4和胆碱能预测认知能力的影响。4的兴趣,尽管WML协会与胆碱能投影系统的完整性,无论是WML负担本身还是非体积导致认知能力。4这些发现提出的问题是否其他的与年龄有关的疾病,除了wml可能影响胆碱能预测在认知的完整性未受损伤的个人。
在这项研究中,我们研究了淀粉样的贡献和τ病理结合脑血管疾病对胆碱能WM预测变性的认知没有个人。重要的是要解决这些研究问题来评估是否以及其他疾病除了脑血管疾病可能影响胆碱能预测认知没有个体的完整性。
方法
参与者
研究样本属于哥德堡H70出生队列研究。7每70岁的瑞典人口注册表中列出的居民在哥德堡(瑞典)被邀请到一个综合考试衰老和年龄相关因素。7总共有1203个人生于1944年(反应率72.2%;平均年龄70.5岁)同意参与,其中430同意腰椎穿刺(反应率35.8%)。腰椎穿刺被视为禁忌的参与者在抗凝治疗,immune-modulated治疗、癌症治疗。不包括参与者不适合腰椎穿刺后,CSF提取是322年(26.8%)的人进行的。每一个参与者也被邀请参加一个大脑核磁共振检查,其中792人(反应率65.8%)进行了MRI在哥德堡的Aleris进行的。MRI检查从最初的3个月内进行参观学习。2个月内进行腰椎穿刺的MRI检查。一般的考试和其他程序曾被详细描述。7一般认知状态测量使用细微精神状态检查(MMSE)和临床痴呆评定(CDR)的规模。在目前的研究中,入选标准是(1)的CDR得分为0;(2)MMSE > 24;(3)脑脊液生物标志物的可用性;和(4)的核磁共振数据,产生最终的样本203人(51%的女性)。
核磁共振数据采集、图像处理和评估的wml
3.0 T MRI数据在飞利浦阿奇沃系统(飞利浦医疗系统),使用3 d t1涡轮场回波序列(重复时间(RT) = 7.2 ms,回波时间(TE) = 3.2毫秒,翻转角度= 9°,矩阵大小= 250×250毫米,视野= 256×256,和切片厚度= 1.0毫米);3 d Fluid-attenuated反转恢复(天赋)序列(RT = 48000毫秒,TE = 280毫秒,TI = 1650毫秒,翻转角度= 90°,片数= 140,矩阵大小= 250×237毫米,和切片厚度= 2.0毫米);susceptibility-weighted成像(瑞士)序列(RT = 14.59 - -17.60毫秒,TE = 20.59 - -24.99毫秒,翻转角度= 10°,矩阵大小= 229×222毫米,和切片厚度= 1.0毫米);与1 b值和DTI序列编码外壳:800 ks /毫米2、32方向和1 b = 0的形象(RT = 7340毫秒,TE = 83毫秒,翻转角= 90°,矩阵大小= 112×112毫米,视野= 224×224,和切片厚度= 3.0毫米)。7
wml测量WM hypointensities和WM hyperintensities t1和天赋序列,分别。WML和颅内总额(TIV)使用FreeSurfer 6.0.0自动分段。FreeSurfer检测hypointense WM异常信号,并自动标签WML卷为每个参与者使用概率过程。8Hyperintense wml自动分段使用开源分割工具箱LST 2.0.15。9以往的经验显示,hypointense hyperintense wml强烈相关。6之前的研究结果显示,hypointense wml可能代表坏死损伤累积脑血管病理,10而hyperintense wml也可能代表急性损伤包括peri-inflammatory流程。11由于当前研究的目的,我们专注于hypointense wml,但是所有的分析都复制使用hyperintense wml和报告在eFigure 1中,links.lww.com/WNL/C220。使用theHiveDB MRI进行数据管理和处理12数据库系统。WML卷毫升(mL)调整TIV占可变性在头的大小。13
先前建立的ROI面具的胆碱能WM途径(即。、扣带和外部胶囊途径)。4短暂,面具都是使用概率diffusion-based纤维跟踪的现化WM预测。这些ROI面具的胆碱能WM通路从MNI标准空间转移到每个DTI图像(b0)在本地空间使用非线性SyN注册算法14从先进的标准化工具。15本地空间平均扩散系数(MD)地图计算为每个主题使用FMRIB扩散从目前工具箱。16微观结构性能的每个参与者的胆碱能WM大片被计算了平均back-transformed ROI面具在本机内的MD值空间。MD指数优于分数各向异性(FA)指数,因为医学更健壮的交叉纤维的影响。17
互补的MRI标记的脑血管疾病和血管危险因素
除了wml的自动测量,18我们评估脑microbleeds,可见,表面的铁尘肺的完整性的信息。存在/无脑microbleeds视觉评估在瑞士,可见(至毫米)评估在天赋图片,和表面的铁尘肺在瑞士进行评估。视觉评估都是由一种体验neuroradiologist盲法临床数据,19根据标准报告血管神经影像学和标准和标准化的尺度变化。20.我们也记录和描述血管危险因素的频率,包括高血压、糖尿病、吸烟、缺血和评估通过半结构式访谈,研究护士或医生临床检查。7
CSF采样和生物标志物分析
腰椎穿刺脑脊液采样和测定APOEe4 carriership标准程序后进行。7脑脊液生物标志物水平取决于一个商用试验。7CSFτ181苏氨酸磷酸化(p-tau)是由免疫测定ELISA (INNOTEST PHOSPHO_TAU [181 p])。的Aβ42/40比和CSF Aβ38是由V-PLEX Aβ肽面板1 (6 e10)工具包(位于马里兰州Rockville发现,内消旋规模)。我们使用p-tau评估τ神经原纤维缠结病理。的CSF Aβ42/40比被用作标记的淀粉样变。21描述性的用途,每个个体都归类为阳性(+);即。,abnormal) or negative (−; i.e., normal) according to CSF biomarkers for Aβ (CSF Aβ42)和p-tau (CSF p-tau)后cohort-specific截止值:Aβ≤530 pg / mL42和p-tau > 80。22Aβ38,更短的同种型AβCSF也可以发现,仍然知之甚少。一项研究表明Aβ38可能是广告的标志。23另一项研究报告主要Aβ本地化38在AD患者血管血管内。24此外,也有证据显示Aβ的存在38在其他non-AD痴呆25,- - - - - -,27和慢性神经炎症患者。23这些不同的研究结果反映了认为Aβ的角色38仍然需要阐明。因此,我们包括CSF Aβ38在这项研究中,确定其与广告生物标志物和脑血管疾病一般人群。
统计分析
使用R统计软件进行统计分析。28一个p值< 0.05(2跟踪)被认为是重要的分析。
我们使用随机森林(RF)回归模型来评估微分贡献不同的pathology-specific生物标志物对非预期的完整性。两个单独的射频回归模型,作为结果变量,是适合预测MD的瓣环和外部胶囊通路,分别。MD值是乘以一个常数(c = 10000),以方便数据的可视化。WML, CSF Aβ42/40比,Aβ38,p-tau在所有射频模型作为预测因子,随性(即。男/女)APOE状态(即。,at least 1 ε4 allele to be treated as carrier, otherwise noncarrier). RF is a machine learning method that estimates multiple decision trees via bootstrap aggregation (bagging). Each tree predicts a classification independently and votes for the corresponding class. The majority of the votes decide the overall prediction.29日,30.有条件的重要性得分计算每棵树的射频分析。这是由测量预测误差的变化,当某个变量的值排列在一个网格由协变量包括定义。然后,这个条件平均分数是整个合奏。这些条件重要性分数是为了减少预测变量之间的共线性的不良影响。最后每个预测表示其对模型的贡献的重要性。重要性值低于或等于0表示没有贡献。一个条件回归树的产生是模型的图形化表示。RF由5000条件推理树。R2是计算评估射频的质量模型。虽然衰老与WM神经退行性变的和更大的WML卷,4,31日年龄是不包括作为协变量的模型,因为它是控制从设计(即。所有与会者都70岁)。信息的完整性,我们也报告之间的皮尔逊相关系数预测变量包含在RF模型和独立样本t在射频测试分类变量导致重要分析。的randomForest32和方包33被用于这些分析。
标准协议的审批、登记和病人同意
H70研究在哥德堡地区伦理审查委员会批准(批准号:869 - 13日T076-14, T166-14, 976 - 13, 127 - 14, T936-15, 006 - 14, T703-14, 006 - 14, T201-17, T915-14, 959 - 15,和T139-15)和辐射防护委员会(批准文号:13 - 64)和谐1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案。
数据可用性
作者认为本文是基于匿名数据将被请求共享任何合格的调查员。
结果
人口、临床资料、血管危险因素和脑血管疾病的MRI标记所示表1。203年在我们的样例认知没有个人(70岁,51%女性),2%有一个广告生物标志物概要文件(即。,A + T +), 43%只β-amyloid CSF水平异常(即。,一个+ T−), and 4.4% had abnormal CSF levels of p-tau only (i.e., A− T+). Results are shown for hypointense WML volume from T1-weighted 3D images. Virtually, the same results were obtained when including hyperintense WMLs instead of hypointense WMLs in the models (eFigure 1,links.lww.com/WNL/C220)。
RF模型表明,WML成交最重要的预测的平均MD瓣环通路(图1)。P-tau, Aβ38,APOEε4 carriership也是重要的预测模型。的Aβ42/40比收到重要性较低的分数。性并没有导致瓣环通路的MD。射频树显示,WML体积是最好的预测分裂个人根据他们的瓣环通路中的医学博士。四组是杰出的(图2)。P-tau, Aβ38,Aβ42/40比,性,和APOEε4 carriership没有单独与MD组根据他们协会的瓣环通路。
情节代表的比例增加预测误差(% IncMSE)当删除每个变量的随机森林模型。现ROI用红色表示。瓣环通路表示蓝色的扣带面具(橙色)。外部胶囊通路是绿色的(布朗外部胶囊面具)。Aβ38=β淀粉样蛋白38;Aβ42/40=β淀粉样蛋白42/40比;P-tau =磷酸化τ;WML体积=白质病变t1 hypointense信号异常的基础上3 d图像。
图代表了MD的递归分区索引扣带通路和WML体积的贡献分配。相应的p每个内部节点的值。箱线图显示了MD分布为每个最后一组。MD =平均扩散系数;WML体积=白质病变t1 hypointense信号异常的基础上3 d图像。
关于预测的MD外部胶囊通路,WML卷又最重要的预测(图1)。Aβ38p-tau,性也是重要的模型中。女性在外部胶囊通路完整性表现很差。这个发现是独立于淀粉样状态,无意义的差异反映的完整性比较amyloid-positive vs amyloid-negative女性参与者(T201年=−1.55;p= 0.123)。APOEε4 carriership获得较低的分数,重要性,Aβ42/40比没有贡献的MD外部胶囊通路。射频树显示,WML体积,Aβ38,p-tau重要预测因子将个人根据其外部胶囊的MD。五组杰出的树(图3)。
图代表了MD的递归分区索引的外部胶囊通路和WML体积的贡献,p-tau, Aβ38分配。相应的p每个内部节点的值。箱线图显示了MD分布为每个最后一组。Aβ38=β淀粉样蛋白38;MD =平均扩散系数;P-tau =磷酸化τ;WML体积=白质病变t1 hypointense信号异常的基础上3 d图像。
图4显示了所有的相关矩阵对射频的连续预测模型。更大的WML卷Aβ较低有关38的水平。p-tau水平降低Aβ更高42/40比和高Aβ38的水平。
讨论
在我们的研究中,我们调查了脑血管疾病的贡献相比,淀粉样病理学和τ病理学对胆碱能WM通路变性的认知没有个人。我们演示了WML负担的作用作为一个中央贡献者的变性胆碱能预测。
现是众所周知的关键角色在认知功能及其恶化与认知障碍的广告。1重要的是要确定病理过程贡献对胆碱能系统的退化,因为它曾被认为是在先进的老化与认知障碍相关。4在这个示例的认知没有年龄的个体,我们证明了wml是最重要的贡献者的变性研究胆碱能通路,CSF Aβ紧随其后38和p-tau水平。相反,Aβ42/40比没有显示一个重大贡献。
胆碱能系统的完整性对适当的认知功能是至关重要的。1认知老化的胆碱能假说假定与年龄有关的记忆衰退和其他认知问题可能出现由于胆碱能活性下降。34,35在先前的研究中,我们表明,胆碱能预测的WM完整性与注意力和记忆力密切相关老化性能在一个独立的认知没有个人。4WML负担的影响大脑皮层胆碱能系统的分离可能与亚临床老年认知障碍。纵向研究表明,高WML负担增加未来认知障碍的风险。36未来的研究应该确定wml的破坏性作用在胆碱能预测和认知能力之间的关系在正常老化和广告的连续性。
尽管WML负担射频模型是最重要的预测,我们发现Aβ38也是导致胆碱能系统的完整性。相比之下,Aβ42/40比没有的胆碱能神经退化的一个重要预测WM预测。CSF Aβ的角色38及其与神经退化协会仍在争论。37,38CSF Aβ38含量较低的额颞叶痴呆25和路易体痴呆26,27患者比广告。此外,Aβ38曾与增加项可见和脑microbleeds, 2标记的脑血管疾病。39存款的Aβ38在血管血管在后期广告研究中也被发现。24因此,一些研究显示一个潜在的Aβ协会38与脑血管病理。符合这一点,我们表明,CSF Aβ低38水平与较高的WML负担。在我们的研究中,两个WML和CSF Aβ负担38是最重要的预测因子WM胆碱能系统的神经退化与广告相比,生物标志物(CSF Aβ吗42/40和p-tau)。这些发现表明一个Aβ之间的联系38和脑血管疾病在正常老化和偏爱胆碱能WM。最近的报告表明,更高水平的Aβ38 CSF可能有保护作用对未来的认知能力下降和广告痴呆患者积极的广告在基线生物标志物的概况。40支持,CSF Aβ下降38水平曾与减少扣带和脑岛皮层在我们组卷。37扣带皮层接收重要的胆碱能输入从内侧胆碱能通路和脑岛的横向胆碱能通路。1这些领域是众所周知的在情绪调节作用,行为,和执行功能。41未来的研究应该测试是否Aβ38,胆碱能系统的神经退化和减少扣带和岛叶灰质体积与亚临床改变情感管理和执行能力的老人。
胆碱能通路是极易大脑病理学。在我们的研究中,我们发现pathway-dependent协会WML Aβ38和胆碱能τ(p-tau)病理标记WM预测。我们的结果表明,个体与降低Aβ38和高WML负担最穷的外部胶囊通路的完整性。感兴趣的,女性也显示贫穷完整性在外部胶囊通路,独立于淀粉样状态。相比之下,WML是唯一负担预测瓣环通路的完整性。这些pathway-dependent结果指向一个大漏洞的瓣环通路血管病理,相比,淀粉样蛋白/τ病态。区域,瓣环通路位于室周的地区,wml的存在增加而老化。42室周的wml之前已经降低大脑皮层胆碱能活性在正常老化。43相反,外部胶囊通路可能更容易受到脑血管疾病和病态与Aβ有关38。
关于τ病理学,我们的结果呈负关联p-tau和贬低的胆碱能WM预测(即。,一个贫穷的完整性WM预测水平较低的CSF p-tau有关)。这个违反直觉的发现可能是选择性偏差的结果在我们的样例。我们所有的参与者认知正常70岁,和只有6.4%的人异常的CSF p-tau水平。重要的是要考虑到的组合异常p-tau水平与其他大脑疾病如wml将最有可能导致认知障碍,因此,这些人可能会被排除在我们的研究。增加CSF p-tau水平是否与胆碱能变性有关WM预测需要进一步测试在老年人更广泛的人群,包括认知障碍患者。
本研究提供的数据描述CSF Aβ的贡献42/40比,Aβ38,p-tau水平结合WML负担对胆碱能系统的退化认知未受损伤的老年人口基数。7然而,所有人包括70岁;因此,结果只能部分地推广到其他年龄组。当前研究的一个限制,内在tractography方法用于生成胆碱能WM投影面具,横向穿越WM纤维的存在,会导致扭曲的WM信息的完整性。我们旨在一定程度上克服这种限制使用MD指数代替FA因为医学是由纤维交叉影响较小。17淀粉样蛋白/τ生物标志物之间的关联和wml可能导致共线性问题。用射频回归条件推理树,在某种程度上我们能够处理多重共线性。替代的空间位置信息wml和胆碱能功能活动概要文件基于功能磁共振成像可以补充我们当前研究的结果。2我们演示了Aβ38与胆碱能系统的退化。然而,文学的作用Aβ38神经退化过程中仍然是有限的,和进一步的研究是必要的。目前正在进行的讨论,是否验证生物标志物被切断痴呆诊断临床相关疾病的临床前阶段。44阈下病理学在个人表现出正常的生物可能已经影响到大脑完整性WM变性。因此,在我们的研究中,我们使用连续的值作为分析的输入。胆碱能预测在异常的淀粉样蛋白的完整性/τ概要文件在临床阶段的广告需要进一步阐明。最后,一项研究表明,wml也可以与广告相关的病理。45然而,在我们的研究中,wml并不与CSF Aβ水平有关42/40和p-tau,这表明我们的WML测量可能并不能反映AD病理。20.
这项研究强调了相对于淀粉样脑血管病理和病理的重要性在他们的贡献在认知个体未受损伤的胆碱能神经退化。wml中胆碱能通路与认知障碍46和执行功能障碍47患者的痴呆。鉴于认知的胆碱能系统的核心作用,我们的研究表明,胆碱能wml和血管危险因素的管理应该考虑发展的神经退化和认知障碍的预防项目。与独立的群体间的这些数据,它可能有助于临床考虑关于脑血管和广告生物标志物,胆碱能功能障碍、认知障碍。这些知识可能最终支持治疗决策中乙酰胆碱酯酶抑制剂。
研究资金
这项研究得到了瑞典研究理事会(2012 - 5041,2013 - 8717,2015 - 02830,2016 - 02282,2016 - 02282,2020 - 02014,和2021 - 01861年),瑞典研究理事会对健康,工作生活和福利(2013 - 1202年AGECAP 2013 - 2300, 2013 - 2496,和2013 - 0475年),瑞典战略研究基金会(社保基金,rb13 - 0192)战略研究项目在卡罗林斯卡医学院神经科学(StratNeuro),瑞典在瑞典政府和议会之间的协议,阿尔夫协议(foui - 954893和foui - 962240),医疗创新中心(cim foui - 954459和fouui - 20200505),瑞典老年基金会(af - 967495、af - 939687和af - 968032),瑞典的大脑基础(fo2021 fo2020 - 0150 - 0119,和fo2022 - 0175), Stonhes Stiftelse,格拉Tjanarinnor Stiftelsen, Demensforbundet, Neurofonden,林德Advokatbyra AB,大船och埃尔莎凯西:森林的儿子Stiftelse, Stiftelsen Demensfonden, Stiftelsen Hjalmar svensson Forskningsfond, Stiftelsen威廉och玛蒂娜lundgren Vetenskapsfond,资金在卡罗林斯卡医学院老年疾病,研究经费在卡罗林斯卡医学院,Fundacion加曼努埃尔·莫拉莱斯博士和捷克老年基金会。支持MJG“米格尔Servet”计划[CP19/00031]和研究院的研究资助(PI20/00613)祝您健康卡洛斯III-Fondo Europeo de Desarrollo区域(ISCIII-FEDER)。J.B.佩雷拉支持由瑞典研究理事会(2018 - 02201),战略研究项目在卡罗林斯卡医学院神经科学(StratNeuro启动Grant),医疗创新中心(20200695),格拉Tjanarinnor (2019 - 00803), Demensforbundet, Stonhes, Karolinska研究所的高级研究员教职。h . Zetterberg•瓦伦堡学者支持由瑞典研究理事会(# 2018 - 02532年),欧洲研究委员会(# 681712),瑞典国家支持临床研究(alfgbg - 720931),老年痴呆症药物发现基金会(ADDF)、美国(201809 - 2016862),广告战略基金和阿尔茨海默病协会(adsf - 21 - 831376 - c,注册adsf - 21 - 831381 - c,注册和adsf - 21 - 831377 - c)注册,在康索恩基金会Erling-Persson家族基金会,格拉Tjanarinnor Stiftelsen, Hjarnfonden,瑞典(# fo2019 - 0228),欧盟的地平线2020研究和创新项目根据玛丽Skłodowska-Curie赠款协议860197 (MIRIADE),伦敦大学学院和英国痴呆研究所。美国Kern从瑞典国家资助的赠款协议瑞典政府和议会、阿尔夫协议(阿尔夫gbg - 81392和阿尔夫gbg - 771071),在Alzheimerfonden (af - 842471、af - 737641和af - 939825),和瑞典研究理事会(2019 - 02075)Stiftelsen Demensfonden, Stiftelsen Hjalmar svensson Forskningsfond, Stiftelsen威廉och玛蒂娜lundgren Vetenskapsfond。
信息披露
m . Eriksdotter担任顾问生原体与本研究无关。h . Zetterberg曾在科学顾问委员会和/或作为顾问Alector、卫材、德纳里峰,罗氏诊断,波,Samumed,西门子Healthineers Pinteon疗法,Nervgen, AZTherapies, CogRx,和红色的修道院实验室;鉴于座谈会由Cellectricon讲座,Fujirebio, Alzecure,和生原体;和是大脑生物标志物的联合创始人的解决方案在哥德堡AB (BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分(工作之外提交)。美国克恩曾在科学顾问委员会和/或作为顾问基拉解决方案和生原体,与本研究无关。其他作者的报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
↵*这些作者的贡献同样作为文章的第二作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是Rawan文章。
- 收到了2021年的10月28日。
- 接受的最终形式2022年5月19日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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