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的表型连续ATP1A3有关的疾病

Aikaterini Vezyroglou,罗达Akilapa,凯蒂·巴维克,Saskia Koene,凯瑟琳·a·布朗斯坦,穆里尔Holder-Espinasse,安德鲁·e·弗莱,安德里亚·h·Nemeth,乔治·k·Tofaris,埃莉诺干草,梅尔达•休斯,萨哈尔曼苏尔,桑托什r . Mordekar,米兰达Splitt,彼得·d·Turnpenny,Demetria Demetriou,塔玛拉·t·Koopmann,克劳迪娅A.L. Ruivenkamp,Pankaj b Agrawal,露辛达卡尔,维吉尼亚出彩,Neeti Ghali,苏珊伊丽莎白持有人,杰西卡·吉伦希尔,艾莉森男性,桑杰·m·Sisodiya,Manju a库里,j .海伦交叉,Balasubramanian之一Meena
第一次出版2022年7月18日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000200927
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文摘

背景和目标ATP1A3与广泛的主要神经系统疾病,继续扩大超出了最初定义的表型交替半身不遂的童年,急性肌张力障碍震颤麻痹,小脑性共济失调,反射消失,pes和,视神经萎缩,感音神经性听力损失综合症。这种表型变化使得它具有挑战性的评估的致病性ATP1A3变体中发现一个未确诊的病人。我们描述个体的表型特征携带致病/可能致病ATP1A3变体和执行的文献综述ATP1A3变体迄今为止发表在与人类神经系统疾病。我们的目标是证明基因的不同临床表现,寻找表型患者重叠,将简化诊断过程。

方法未确诊的患者ATP1A3变体被确定群组内的破解发展障碍研究与其他病例由国际合作者。详细的临床资料收集同意通过一份调查问卷完成临床医生。PubMed是寻找出版物包含术语“ATP1A3”从2004年到2021年。

结果24之前未被诊断出患有神经表型被发现携带21ATP1A3变体。八个变异之前出版。患者平均2 - 3不同类型的突发性的事件。永久性神经功能是很常见的包括头小畸型(7;29%)、共济失调(13;54%)、肌张力障碍(10;42%),张力减退(7;29%)。所有患者认知障碍。神经精神病学的诊断报告在16个(66.6%)的人。 Phenotypes were extremely varied, and most individuals did not fit clinical criteria for previously published phenotypes. On review of the literature, 1,108 individuals have been reported carrying 168 differentATP1A3变体。最常见的变异与明确的表型相关,而更多的罕见变异常常导致相关性非常罕见的症状,比如在我们的研究中。结合Annotation-Dependent损耗(CADD)分数的致病性和致病变种可能明显高于变体聚集在6区域的约束。

讨论我们的研究表明,寻找突发性的事件、运动过度、神经精神症状,认知障碍和评估CADD位置可以帮助识别一个分数和变体ATP1A3有关的条件,而不是单独应用诊断标准。

术语表

注意力缺陷多动症=
注意缺陷和多动障碍;
AHC=
交替半身不遂的童年;
自闭症谱系障碍=
自闭症谱系障碍;
CADD=
结合Annotation-Dependent损耗;
弦枕=
小脑性共济失调,反射消失,pes和视神经萎缩,神经性耳聋;
因为=
儿童精神分裂症发病;
DDD=
破译发育障碍;
EIEE=
婴儿早期癫痫性脑病;
FIPWE=
fever-induced阵发性虚弱和脑病;
知识产权=
中间表型;
NKA=
sodium-potassium-ATPase;
体=
polymicrogyria;
RDP=
急性肌张力障碍震颤麻痹;
RECA=
复发性脑病与小脑性共济失调;
SE=
癫痫持续状态;
筛选=
排序从宽容宽容;
VUS开头=
变异的不确定的意义;
韦斯=
whole-exome测序

在过去的20年中,致病性变异ATP1A3发现了导致不断扩大范围的罕见神经表型,影响儿童和成人。ATP1A3编码的α3单元sodium-potassium-ATPase (NKA)出现在兴奋的神经和心脏细胞。α3-subunit有相对较低的Na +亲和加上高亲和力三磷酸腺苷(ATP)。1,2因此,NKA携带α3-subunit理想配置为明显高intraneuronal钠浓度发生强烈的神经元活动后,通过使用低浓度的ATP神经元膜附近发生后不久,一个耗能很高的任务。

2004年,变异ATP1A3与急性肌张力障碍震颤麻痹(RDP)。32012年也有这种变异被发现导致交替半身不遂的童年(AHC)4。2014年,基因与小脑性共济失调,反射消失,pes和,视神经萎缩,神经性耳聋(枕)综合症。5,6从那以后,更多的表型,包括早期阶段癫痫脑病(EIEE)7有时还伴有polymicrogyria(体),8,- - - - - -,10复发性脑病与小脑性共济失调(RECA)11,12/ fever-induced阵发性软弱和脑病(FIPWE),13儿童精神分裂症发病(COS),14和D-DEMØ表型特点是肌张力障碍,面部先天性畸形脑病,严重的发育迟缓,MRI异常(包括小脑发育不全),和缺乏AHC阵发性半身不遂的标志性症状,15也归因于ATP1A3变体。表1总结了目前表型相关ATP1A3变体。在最近的一次编辑,萨勒斯et al。16质疑描述永远的效用明显的表型相关ATP1A3主要是因为一些人不符合任何当前提出的表型。

把这个表:
表1

ATP1A3相关的表型

在这项研究中,我们的目标是描述一群的表型特征之前未被诊断出患有发育迟缓和神经系统演示,携带致病/可能致病ATP1A3变体,并检查他们适应当前的频谱ATP1A3有关的疾病。我们也进行文献综述ATP1A3变体迄今为止发表在与人类神经系统疾病。我们的工作显然证明了相关的异构的临床表现ATP1A3变异,以及表型患者之间的重叠,这将简化诊断过程。

方法

主题队列

应用程序是由破译发育障碍(DDD)的研究17互补分析项目,允许匿名访问的细节ATP1A3通过本研究确定变异。18如果变异和表型分析细节致病性可能,负责任的医生联系邀请病人和他们的家属来研究招聘。的一些联系临床医生进一步的个人ATP1A3变异的护理,提出潜在的参与者。基因诊断是通过三个whole-exome测序(韦斯)DDD参与者和通过韦斯或诊断基因面板的其他参与者。使用标准化的临床表型信息收集形式涵盖所有症状之前报道ATP1A3有关的疾病和MRI特征。

我们在R UpSetR包使用可视化十字路口的症状和体征,试图确定共同的表型个体。随着临床形式发票包括症状和体征的一长串的表型变化ATP1A3有关的条件,我们也决定组症状为更广泛的类别。我们形成了4类:

  1. 突发性的事件,包括偏瘫的事件,矛盾的发作,癫痫,异常眼球运动,呼吸暂停,自主集。

  2. 持久的运动障碍,包括运动机能亢进的表型(肌张力障碍和舞蹈病)和共济失调。

  3. 认知障碍(轻微、中等和严重)。

  4. 神经精神症状,包括行为困难,注意力缺陷多动障碍(ADHD),自闭症谱系障碍(ASD),因为。

评估错义的致病性变异,在网上使用预测工具,包括排序宽容宽容(筛选),19多态性表现型v2, PROVEAN,20.MutationTaster,21和CADD分数。22健康人群的变体的存在(141456个体外显/数据库v2.1.1 [gnomAD基因组中基因聚合23])决定在14种评估和保护,以及变异隔离在每个家庭。进行文献检索,以确定变异是否复发或之前报道。美国大学医学遗传学和基因组学(ACMG)分类标准24被用来评估致病性。个体与类4或5变种(可能致病或致病性变异ACMG变体的分类的基础上,分别)被纳入本研究。知情同意是获得所有的病人和/或他们的监护人。

文献综述

PubMed搜索了所有文件,包括“ATP1A3“从2004年1月,今年的第一个协会的ATP1A3变异与人类疾病(RDP), 2021年8月。包括在本研究所有出版物在英语和西班牙语1(表型和基因信息包含在英语文摘)报告个人携带杂合的ATP1A3变体认为是致病性。1在俄罗斯,一个在日本出版和3在中国并不包括在内。只有出版物有足够详细的变体(核苷酸变化和/或氨基酸变化和基因转录)和患者表型都包括在内。所有个人发表数,除非明确表示,他们已经发表在其他地方,这种情况下他们只计算一次。然而,它是可能的,群重叠。虽然ATP1A3变异在不同的基因已报告记录,在这篇文章中,所有变体术语坚持记录NM_152296(同种型1)。变异与所有可用的记录不相符的假定已报告错误,排除。

我们计算结合Annotation-Dependent损耗(CADD)分数22所有的错义ATP1A3从文献收集的变异和错义的内容报道ClinVar可能良性和良性的和比较。不像其他基因组注释往往利用单个信息类型(即。,conservation), CADD is a framework that objectively integrates many diverse annotations into a single, quantitative score. The integrated annotations include conservation metrics, functional genomic data, transcript information, and protein-level scores (Grantham, SIFT, and PolyPhen). CADD calculates a raw score and a ‟PHRED-scaled” score. PHRED-scaled scores are normalized to all potential ∼9 billion SNVs, thus providing a comparable unit for analysis. Hence, a PHRED-scaled score of ≥10 indicates a raw score in the top 10% of all possible reference genome SNVs, a score of ≥20 or greater indicates a raw score in the top 1%, etc.25的开发者CADD不建议严格的截止建议致病性;然而,看着各种HGMD分子174183类别的疾病有关的有害突变,一项研究发现意味着致病性变异错义CADD分数高于20。26这个工具是免费的cadd.gs.washington.edu。

约束条件分析

约束条件分析27进行所有错义致病性变异的研究群体和发表的病例和报道良性的错义变体相比GnomAD人口数据库。良性的错义变异的数量在每10个氨基酸残基是绘制在基因的长度,和从这个错义约束热图纳入图4生成使用以下参数:深绿色= > 20变体,亮绿色= 11日至20日变异,黄色= 8 - 10变体,光红= 1 - 3变种,深红色= 0变体。致病性错义变异研究队列中标识的位置也被绘制在基因的长度,在视觉上突出区域的宽容和容忍错义变异基因。

数据可用性

与我们的病人队列相关的所有资料发表这篇文章的文字和表内。详细数据提取的文献进行文献综述可以共享的要求任何合格的调查员为了复制过程和结果。

标准协议的审批、登记和病人同意

DDD研究英国研究伦理委员会批准(10 / H0305/83颁发剑桥南REC和创/ 284/12,爱尔兰共和国颁发的矩形)。“自然历史ATP1A3 -相关疾病:深phenotyping-genotyping项目”也被授予英国研究伦理委员会批准(18 / LO / 1169),包括收集匿名基因型和表型数据来自国际合作者。知情同意出版的临床和分子数据从所有患者获得包含在这手稿和/或他们的监护人。

结果

主题队列

27个人ATP1A3变异的DDD队列(将近14000名儿童和他们的父母)招募。7个人的ATP1A3变异是归类为二班(良性)可能由于一个不一致的表型或健康人群的患病率高。剩下的20个人,2临床医生没有报告,2临床医生拒绝参与该研究,3个人不同意参与研究。因此,13个人DDD队列被纳入本研究。另一个11个人类4和5(可能致病/致病性)ATP1A3变异是由临床医生合作,包括自愿,因为他们完成了研究标准。三人家庭成员2单独的DDD患者。三人之前发表的文献(患者3、5和14)。表2总结了ATP1A3变异出现在我们的群,包括13个小说变异。

把这个表:
表2

ATP1A3变异出现在我们的队列

病人的年龄和疾病发作

我们组的平均年龄为32.8岁(四分位范围(差)15.5年,范围3-52年)。16人(66.6%)是女性。出现症状的年龄范围从出生到21年在发病中位年龄在6个月(IQR = 9.94个月)。最初的问题的频率是发育迟缓(n = 8 33.3%),癫痫发作(n = 6 25%),矛盾的事件(n = 3, 12.5%),眼球运动异常(n = 3, 12.5%), 1例伴有laryngomalacia和远端关节弯曲发生在出生时,ASD (n = 2, 8.33%)、偏瘫的事件(n = 1, 4.17%),和斜颈(n = 1, 4.17%)。1例病人,疾病开始脑病发作后,发热后在2。

突发性的事件

所有人除了2(兄弟姐妹19和19 b)至少有1种突发性的事件在他们的病史。平均而言,个人2 - 3个不同类型的突发性的事件。最常见的是矛盾的事件(n = 14),其次是异常眼球运动(n = 12)和癫痫发作(n = 12)。偏瘫的情节是不太常见的在这群(n = 9)。自主发作,如心动过速,瞳孔放大,而呕吐,发生在9和4例患者出现apnoeic事件。

癫痫

复发性癫痫发作被报道在12个人。6例(50%),这是由在脑电图癫痫样的特性。发作类型报道焦点癫痫(n = 6),广义tonic-clonic癫痫(n = 5),和没有失神发作,这是癫痫发作类型癫痫(n = 3)。四个人2发作类型,和7个人有癫痫持续状态(SE)。

神经系统功能

大多数人有复杂的神经表型1 - 7关键神经特性(平均:2.5;分钟:0;马克斯:7;差:2)。共济失调是最常报道的特性(n = 13),其次是肌张力障碍(n = 10)、痉挛状态(n = 8),头小畸型(n = 7),降低肌肉张力/张力减退(n = 7),锥体(n = 5)迹象,构音障碍(n = 5),吞咽困难(n = 4),舞蹈病(n = 3),肌肉张力波动(n = 3),并增加肌肉张力(n = 2)。没有个人无反射。八个人报道他们的神经症状恶化。两个人没有明显的神经系统疾病。

神经影像学

MRI是可用在18个人和异常发现报道在11。这些都是最常见的小脑萎缩(n = 7, 38.9%),其次是海马硬化(n = 3, 16.7%),脑萎缩(n = 2, 11.1%),薄胼胝体(n = 2, 11.1%)和延迟髓鞘形成(n = 1, 5.6%)。1个人的MRI扫描可以在年龄4年和11年,随着年龄增长,小脑萎缩进展。

发展

在所有个人认知障碍被报道,但严重程度非常不同。电动机延迟报道20例(83.3%),正常走路的年龄从13个月,一些人没有学会走过18年。语言迟缓也报道20例(83.3%)的人。沟通技巧是非常不同的,从开始在9个月没有获得语言交流在20岁。认知障碍等级在17个人,分为轻度5个人(29.4%),中度5人(29.4%),和严重的7人(41.2%)。在5个人(21%)、回归的技能被报道,发生随时间稳步(n = 3)或与一个明确的触发(发烧、感染、SE) (n = 2)。

神经精神病学

16(66.7%)至少有1个人神经精神病学的诊断。13(54%)行为困难,7例(29%)有一个自闭症的诊断,5例(21%)诊断为多动症,和1个人COS的诊断。

症状的组合

观察24例症状的组合,表型非常多样。在所有22个神经症状和体征我们整理,任何两个人共享相同的组合(图1一个)。只看11更常见的症状和体征,又几乎没有重叠,只有2双个人分享相同的功能(图1 b)。然而,观察整体症状类别,突发性的事件、运动障碍、认知障碍、神经精神症状,几乎一半的队列(45.8%,n = 11)至少有1的症状从每个4类别,而大多数人(91.6%,n = 22)至少有1症状从3类(图1 c)。

图1
图1 症状在我们学科组组合

(A)表型在我们群是非常变量,没有一个病人分享相结合的神经系统症状和体征。(B) 11只看最常见的体征和症状,只有2双的病人有重叠功能。(C)如果我们组症状分为4类:(1)神经精神症状,运动过度的运动障碍(2),(3)阵发性发作,(4)认知障碍几乎一半我们组(n = 11)表型结合所有4个类别,几乎所有人(22/24个人)有一个表型结合3的4类。

个人分享相同的Genotype-Phenotype相关性ATP1A3变体

十三的21个变种报道在我们群以前没有发表在《文学。3个人,之前发表的变异是指相同的患者群。9,14,28其余以前公布的5变种(在不同的患者)c。958 g > A (p.Ala320Thr),29日c。967C>T (p.Pro323Ser),30.c。1073G>A (p.Gly358Asp),31日c。2116G>A (p.Gly706Arg),32,- - - - - -,34和c。2839G>A/C (p.Gly947Arg).表3总结了个人的表型。

把这个表:
表3

表型变异的患者先前发表在《文学与表型的患者群体相同的变异

在我们的群体中,有两个家庭。他们港口2小说变体c。2393 t > (p.Leu798His)和c。2839 g > T (p.Gly947Trp)。男孩和女孩(患者19日和19 b),共享c。2393年T>A (p.Leu798His) variant, have both inherited the variant from their mosaic mother. They have similar phenotypes, presenting with severe cognitive impairment, ataxia, and spasticity. Patient 19b developed secondary microcephaly. In our second family, a pair of brothers (21a and 21c) have inherited variant c.2839G>T (p.Gly947Trp) from their symptomatic mother (patient 21b). Individuals 21a and 21b both had a late onset presentation with dystonic episodes presenting at 14 and 21 years, respectively. Both are described as having mild cognitive impairment. The mother's neurologic phenotype has further deteriorated, and she is now ataxic and has nonparoxysmal dystonia. The older brother (patient 21c) has a much more severe phenotype, presenting much earlier at 6 months with torticollis and going on to develop hemiplegic episodes, dystonic episodes, abnormal eye movements, and epilepsy. He has moderate cognitive impairment.

ATP1A3变体审查

文献搜索了349的出版物。其中,与杂合的134个人ATP1A3变异,包括基因型和表型的细节,包括综述。后将所有变量转换成文本NM_152296 168不同ATP1A3总变异被发现在文献中迄今为止,对应于1108年报道的病人。一百四十四变异是错义的变异,15小基因内删除(1转移,14帧),2小基因内帧删除/插入,3小基因内重复帧和4剪切位点变异。审查发表的个体数量与每个变异表明,几乎一半的病人(42.8%)最常见的一种变体c。2401 g > A (p.Asp801Asn)和c。2443 g > A (p.Glu815Lys)。三分之二(65.2%)的情况下(n = 721)把一个8变种。这些都是c。2401G>A (p.Asp801Asn) (n = 293), c.2443G>A (p.Glu815Lys) (n = 180), and c.2839G>A/C (p.Gly947Arg) (n = 77), the 3 most common variants associated with AHC, and followed by c.2452G>A (p.Glu818Lys) (n = 53), the single-variant associated with CAPOS. Next in frequency are variants c.1838C>T (p.Thr613Met) (n = 49) and c.2273T>G (p.Ile758Ser) (n = 27), the most common genotypes associated with RDP, and finally, c.2267G>A (p.Arg756His) (n = 26) and c.2267G>T (p.Arg756Cys) (n = 16), the variants at the 756th amino acid (AA) residue causing RECA/FIPWE (图2)。剩下的160个变异只占34.8%的个人出版。84年变异,只有1个人报道日期。

图2
图2 ATP1A3变体

(一)分布的变异α3钠/钾运输atp酶的亚基。蛋白质域显示整个蛋白质的位置:青绿色,1 - 10跨膜域;红色,致动器领域;橙色,磷酸化网站;绿色,核苷酸结合位点。每表型变异的颜色。(B)表型频率在1000 +了病人在文献中报道从2004年到2021年。(C)八个最常见变异负责ATP1A3 -相关疾病的1000 +了病人在文献中报道从2004年到2021年。每个变体导致特定的表型。AHC =交替半身不遂的童年;弦枕=小脑性共济失调,反射消失,pes和视神经萎缩,感音神经性听力损失综合症;因为=儿童精神分裂症发病;D-DEMØ=肌张力障碍、先天性畸形的脸,脑病发育迟缓,脑部MRI异常总是包括小脑发育不全,没有偏瘫(Ø),和新生儿出现症状;EIEE =早期婴儿癫痫性脑病;IP =中间表型;RDP =急性肌张力障碍震颤麻痹;RECA =复发性脑病与小脑性共济失调。

我们试图将表型分配给所有出版情况。作者提供的大部分,这已经是但不是时,我们使用了手稿中获得的信息来确定表现型。如果我们无法分配1表型(例如,如果病人的几个特性ATP1A3相关的表型),我们使用术语中间表型(IP)。尽管这种方法受限于发表的质量数据,它概述了最常见的ATP1A3表型和基因型有关。AHC是迄今为止最常见报告的表型,与817年报告的病人。现年53岁的140患者RDP弦枕,45 RECA / FIPWE, 31日EIEE, 13个IP, 4 D-DEMØ,3与孤立性共济失调和2因为也被报道(图2)。变异通常是phenotype-specific,除了6变种(c。2305 C > [Thr769Pro], C。2767 g > A [Asp923Asn], c。1109 c > [Thr370Asn], c。1790 g > C [Arg597Pro], C。829 g > A [Glu277Lys], c。2401G>T [Asp801Tyr]), which were associated with either RDP or AHC. The phenotypes CAPOS and RECA/FIPWE are mutation-specific, with all described patients with CAPOS carrying variant Glu818Lys and all except 1 patient with RECA/FIPWE carrying a variant involving AA residue 756.

CADD分数

CADD得分均值为错义ATP1A3变体发表在《文学可能致病/致病是26.5 (SD: 2.04)。CADD均值得分在ClinVar可能良性变异报告/良性是7.729 (SD: 5.27)。这种差异具有统计学意义(pe - 85 p < 3.49)。小说的CADD分数变异中确定我们的病人队列是类似于变异发表(SD的意思是:25.98:1.65)(图3)。

图3
图3 CADD分数

CADD分数与良性/可能是良性的ATP1A3发表在ClinVar变体(绿色)明显低于小说ATP1A3在我们的病人队列(橙色)(变种p= 2.94 e-39),ATP1A3如致病性变异发表在文献(紫色)(p= 1.05 e - 84)。之间没有显著差异的小说出版致病性变异(p= 0.167)。CADD = Annotation-Dependent损耗相结合。

约束分析和突变集群

最致病性和致病变种可能确定在本研究文学和位于6簇对应于良性错义变体的沙漠gnomAD数据库,反之亦然(图4)。良性的错义约束分析鉴定基因沙漠的热图显示。6个区域的约束错义变化导致致病性是p。123 - 154,p。264 - 382,p。578 - 613,p。706 - 818,p。854- - - - - -867,and p.887-955. These regions include key protein domains such as the transmembrane helices and the cytoplasmic P and N domains.

图4
图4 约束条件分析

错义等位基因数ATP1A3错义突变得到从gnomAD v2.1.1。错义氨基酸替换在灰色(顶部部分)。我们建造了一个热图代表不耐受错义变化,从深绿色通过黄色,橙色和红色越来越不宽容(深绿色= > 20变体,亮绿色= 11日至20日变异,黄色= 8 - 10变体,光红1 - 3变种,暗红色0变异)。从文学所有致病突变(错义在绿色,小删除/复制粉色,和唯一的移码突变残留89红色)和我们的队列(黄色)的所有错义及其分布在蛋白质(底部分)所示。灰色和白色的垂直阴影代表突变集群和沙漠,分别。高度受限的地区包括跨膜域2 - 9(青绿色)磷酸化位点(橙色)和核苷酸结合位点的结束(绿色),而致动器域(红色)坐落在一个突变的沙漠。

讨论

在这项研究中,我们描述了异构群个体的遗传和临床特征与致病或可能致病变种ATP1A3基因。先前的研究主要是招募了一个特定的患者ATP1A3有关的表型,如AHC RDP,弦枕,或RECA,导致临床同质人群的描述。本研究的出发点不同,患者检测的基础上ATP1A3变异在韦斯研究旨在利用先进的基因组学诊断患者先前未确诊的发育迟缓。由此产生的群体是临床上非常异构,除了一定程度的认知障碍出现在所有的病人。只有2个人在我们的群体中,是通过一个合作者而不是DDD研究中,符合AHC Aicardi诊断标准,没有个人符合诊断标准RDP或枕。我们相信,我们的数据集代表了越来越多的临床医生经常会面对现实:增加表型相关的基因多效性ATP1A3变异和变异的识别不确定的意义上提出了一系列诊断挑战。

除了广泛的表型的光谱,我们与共享队列也遗传异质性,变异中只看到2参与家庭的成员(个人19和19 b和个人21,21 b,和21 c)。群体的遗传异质性可能是反光的表型异质性因为一些phenotype-genotype协会是显而易见的ATP1A3有关的表型。如前所述,所有53个枕个人发表与变体Glu818Lys迄今为止,和45发表RECA / FIPWE病例与变体涉及替换756年精氨酸的残渣。AHC内表型,这也证明,个人与变体c。2443 g > A (p.Glu815Lys)比患者更严重影响变体c。2401 g > A (p.Asp801Asn),而第三个最常见的变体c。2839 g > A / C (p.Gly947Arg)的结果在一个温和的表型。35,368致病性变异主要是在文献中报道与1有关特定表型(图1)。

看个人共享同一的表型ATP1A3变体,似乎有些基因型与特定的表型紧密相关,还有其他导致更多的表型变化,比如与c。2116 g > A (p.Gly706Arg)和c。2839 g > T (p.Gly947Trp)。然而,这是一个观察基于数量非常小的个体,它可能是有机会去看更大的群组研究中比较罕见的ATP1A3变异,会产生突变特异表型c。2452 g > A (p.Glu818Lys)和变异在756氨基酸残基。这是重要的信息收集,因为它可以帮助临床医师诊断后为家庭提供更准确的预测。

据报道,百分之五十的患者癫痫发作的历史。在一半的,被认为在脑电图癫痫样的特性。癫痫患者表型不同,一些局部癫痫发作,而其他全身性癫痫。这种可变性在癫痫表型一直在前面描述的研究患者51 AHC表型,3732个人有癫痫的诊断,18焦,和11个广义。百分之二十九的患者本身的历史。癫痫治疗这个病人组是具有挑战性的。很多突发性的事件被误诊为癫痫和抗癫痫药物治疗没有好处,而错过了这些患者的癫痫诊断可能使他们处于危险境地,已与严重恶化的症状。38重要的是要正确地分类患者正在经历的事件和低阈值进行video-EEG调查如果不确定事件发生的本质。这是特别重要的在患有癫痫的风险更高更复杂的表型,如携带变体c。2443 g > A (p.Glu815Lys)。

早期研究的病人群AHC主要报道的临床表型正常的核磁共振成像。39最近,然而,随着不同的表型相关ATP1A3进化,一些神经影像学异常也被发表的报告包括小脑萎缩吗40和体。8,- - - - - -,1011个病人也异常MRI,最常见的小脑萎缩,1例证明是进步的。

155人的欧洲大型队列研究的临床诊断AHC开展于2010年得出结论,AHC nonprogressive疾病。41然而,最近的出版物争端这至少对一些患者AHC表型。38,42小患者的长期数据已经出版ATP1A3有关的表型。在我们的群体中,21% (n = 5)个人回归的技能。虽然还需要进一步的纵向数据,当咨询家庭,它可能是重要的讨论神经回归随着时间的风险ATP1A3有关的疾病。

传统上,一个患者ATP1A3有关的表型,如AHC或RDP,已经通过临床诊断标准诊断。43,44近年来,协会ATP1A3变体拓宽临床表现,所有患者这种方法是不可行的,因为许多不满足经典表型标准。此外,广泛的基因检测(基因面板,韦斯和全基因组测序)被纳入诊断过程在更早的阶段,临床医生经常面临一个ATP1A3变体在未确诊的病人,试图决定是否负责表型,而不是已经达到了临床诊断和利用基因调查确认或通知。我们比较我们群的表型特征与诊断标准出版AHC, RDP弦枕,D-DEMØ(表1)。使用经典的诊断标准AHC Aicardi首次引入45随后用作AHC患者临床研究的入选标准,41只有2例在我们群,没有我们的DDD队列实现临床AHC诊断。最近,这些标准被修订包括的存在ATP1A3变体和放松来描述一个更广泛的临床表现的患者。43应用新的标准,1例通过DDD研究,另一个7患者招募我们的延长组与AHC临床上可诊断。没有我们的病人遇到RDP或弦枕,标准和1病人遇到D-DEMØ标准。总的来说,我们发现,大多数的病人不能分成任何现有的表型进行了描述。Rosewich et al。46发表的主要和次要的诊断标准来支持ATP1A3有关的条件。作者确定了5大5小婴儿和儿童早期发病的患者,标准6主要和6次要标准童年和成年发病,患者和7主要和7次要标准适用于在任何年龄患者。因此,早期发病,主要有12和12个小标准总体而言,而对于发病后期,主要有13和13个小标准。没有截止给出多少标准应当建立完成ATP1A3有关的诊断条件。在我们的群体中,22个人有一个出现在婴儿/儿童早期和2有一个出现在后面的童年和成年。所有患者遇到了至少3次要标准。的唯一标准了所有个人在这个群组认知障碍和消极的家族史或历史表明常染色体显性遗传(次要标准)。平均而言,病人符合3.4主要和5次要标准。这种方法定义一个光谱的相关症状患者似乎是可取的ATP1A3有关的疾病,如果阈值的数量标准需要满足提示测试保持低。

此外,我们发现在我们的群体中,寻求广泛的症状的组合类别,即突发性的症状,运动机能亢进的症状,神经精神症状,认知障碍,而不是具体的症状组合,更有可能识别患者ATP1A3有关的疾病。CADD得分高于20和变异的突变集群地区位于约束进一步支持的诊断ATP1A3有关的疾病。

对我们的研究有局限性。表型信息收集在回顾通过病人访谈或情况下注意审查,而不是未来的评估。的表型信息发布情况下是可变的,有时有限;患者被报道在不同年龄、临床回顾性收集信息,不同作者关注不同的症状。

三分之二的人发表ATP1A3有关的疾病携带8最常见的一种变异,显示最常见的一种表型:AHC, RDP,弦枕,或RECA / FIPWE。然而,剩下的160年第三个人携带另一个ATP1A3变异和表型是非常变量形成一个表型连续的阵发性,神经系统发育和神经功能。如今,医生常常面对小说变异与罕见病相关的基因的不确定的意义。寻找一个突发性的事件的组合,运动过度,神经精神症状,认知障碍,以及评估CADD分数和变异位置,有助于诊断的ATP1A3有关的疾病。表型信息的持续收集个人携带罕见的变异将进一步帮助我们发现突变特异表型和援助在疾病预后和管理。

研究资金

没有针对性的资金报告。

信息披露

作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者感谢病人和家属参与这项研究。DDD的研究独立研究委托健康创新挑战基金(批准号hicf - 1009 - 003)。本研究利用破译(deciphergenomics.org),这是由康。在这个手稿是作者的观点,不一定资助者”。研究小组承认国家健康研究所的支持下,通过综合临床研究网络。MB是由MRC (Ref:先生/ V037307/1)。短信是癫痫协会的支持。

附录的作者

表

脚注

  • 去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • ↵*这些作者的贡献同样作为文章的第二作者。

  • 这篇文章加工费由作者。

  • 提交和外部同行评议。处理编辑器是蕾妮Shellhaas医学博士,女士。

  • 收到了2021年12月13日。
  • 接受的最终形式2022年5月19日。

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