文摘
背景和目标课程和模式认知能力下降的缺血性脑小血管疾病特征仍然不佳。我们分析了认知衰退的轨迹模式从25岁到75年脑常染色体显性动脉病与皮层下梗死和白质脑病(CADASIL)。
方法我们潜在的过程混合模型应用于数据从CADASIL患者获得后续使用中不断地取得了16选临床量表或认知测试。
结果获得的这些分数的建模的演进从1243年的265观察病人招募了法国国家转诊中心(平均50.1年,45.3%的男性)显示广泛的和异构变化振幅沿与年龄相关的疾病的进展。虽然落后数字广度保持基本稳定,获得分数的线性恶化使用符号位数或错误的轨迹进行测试发现B从25到75年。相比之下,最大的分数变化观察到中年使用数字取消任务。与执行功能相关的所有其他测试、内存表演,或全球认知效率显示变化的速度加速尤其是在疾病的晚期。男性的性别和步态障碍的存在或残疾或大型早些时候发现基线预测4分数的变化(敏感性指数暗示,延迟总记得,起始/执拗,和Barthel指数)的子群个体有别于其他的样品。
讨论认知改变开发期间不同类地CADASIL的发展和变化很大程度上根据疾病的阶段。这些结果表明,不仅目标人群和学习时间,还应该考虑疾病进展的阶段在准备未来临床试验旨在降低认知能力下降等任何条件。
术语表
- CADASIL=
- 脑常染色体显性遗传和皮层下梗死动脉病和脑白质病;
- cSVD=
- 脑小血管疾病;
- 情商血管=
- 视觉模拟抗震EuroQol的规模;
- 位差=
- 四分位范围;
- 耐多药=
- 马蒂斯痴呆评定量表;
- 夫人=
- 改良Rankin规模;
- 署=
- NIH卒中得分;
- 或=
- 优势比;
- 台湾海陆运输公司=
- 轨迹进行测试;
- VADAS-Cog=
- 血管性痴呆量表评估认知次生氧化皮
脑小血管疾病(cSVDs)是常见的普通人群,代表中风的主要来源的事件在老化和认知障碍。1,2然而,尽管他们的频率,认知能力下降的自然历史cSVD仍然知之甚少。这可能是由于先前的纵向研究时间有限,他们关注老年人,血管起源的表现是非常变量的严重程度和经常与早期大脑衰老和神经退行性的影响过程交织在一起。3
脑常染色体显性遗传与皮层下梗死和脑白质病动脉病(CADASIL)是一种单基因的脑小动脉疾病的突变引起的NOTCH3基因。4这是一个严重的缺血性cSVD的独特模式5,6开始之前对认知老化的影响。7以前的研究已经表明CADASIL可以负责处理速度慢,执行功能受损,关注,和记忆表现,在高级阶段,痴呆。5,8,9所有这些表现都显示匹配那些发现在零星的cSVD形式。6然而,认知能力下降的确切动力学在整个过程中CADASIL尚未研究。
在这项研究中,我们旨在分析各种患者的认知缺陷的轨迹CADASIL全面使用电池的运动障碍,神经心理学测试与评估功能的依赖,和生活质量。
方法
研究人群
2003年至2017年,共有366名患者在法国国家转诊中心被吸收了罕见的脑血管疾病,作为一个大型的前瞻性群组CADASIL患者。10,11入选标准是18岁或以上的,文档cysteine-related突变的NOTCH3基因,而愿意定期评估。
标准协议的审批、登记和病人同意
知情同意是获得每个主题或近亲,如果必要的。这项研究是由一个独立的伦理委员会批准(CEEI-IRB-17/388)。
评估患者在随访期间
患者评估每18个月(平均)在后续使用各种量表来评估不同的临床和认知方面的疾病。10,11在这项研究中,16个分数,由共识神经病学家(附加说明、D.H.,和H。C。) and neuropsychologists (A.J., S.R., C.M., and C.R.) of the referral center, were selected for the analysis of global cognitive efficiency, memory performances, executive functions, focal deficits with disability, dependence, and quality of life. Ranges of the 16 scores selected for analysis in this sample are given in表1。
全球认知效率进行了分析使用获得的总分从2措施:(1)马蒂斯痴呆量表(mdr)12,13和(2)血管性痴呆评估尺度认知子量表(VADAS-Cog)。14mdr(从0到144[最佳得分])包括5个分量表与关注,起始/执拗,建设、概念化,和记忆。15VADAS-Cog(从0(正常)到90[严重障碍])是由14个项目相关的记忆和取向、语言实践能力,注意力和执行功能。14,16
内存性能分析具体使用3种不同的分数从自由和获得暗示选择性提醒测试改编自grob和Buschke过程。17在这项研究中,我们分析了检索或存储信息的能力,这意味着正确的编码,使用(1)总自由回忆成绩(没有线索的三16字回忆试验不同从0到48(最好分数));(2)暗示的敏感性指数,衡量检索/存储能力,减少信息存储时妥协和线索不是有用;和(3)延迟宇宙威龙(从0到16(正常))与自由和暗示回忆说。18
执行性能,包括注意和工作记忆性能,分析了使用7个不同的分数。三人从VADAS-Cog获得:(1)数字取消测试(从0(没有障碍)到10(严重损害)),14,19(2)符号数字测试(从0(没有障碍)到10(严重损害)),和(3)向后数字广度(从0(没有障碍)到5(严重损害))。14,20.4其他评分包括(4)mdr的起始/执拗组件评分(从0(最差)37[的])和3从小道让测试(TMT)获得分数评估认知速度和思维灵活性(5)的时间间隔,以秒为单位的基础上TMT的一部分,(6)的时间间隔,以秒为单位的TMT B部分,和(7)TMT B部分错误的数量。21,22
残疾评估使用改良Rankin规模(夫人)。6(死亡)的值被排除在外,因为死亡并没有被视为其他考试成绩。焦神经赤字累积的严重程度随着时间的推移,分析了使用美国国立卫生研究院卒中得分(署)。23日常生活活动和功能使用Barthel指数全球独立进行评估。24最后,生活质量评估使用的视觉模拟量表三级EuroQol (EQ血管)。25
解释变量
在基线以下参数获得最初被视为潜在的预测因子的临床恶化CADASIL:年龄、性别、教育、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、收缩压、舒张压、同型半胱氨酸,先前中风事件,步态障碍,平衡问题,残疾和老年痴呆症。教育是根据法国Barbizet规模决定的26在高水平(至少最后高中文凭)和低水平。饮酒是一个定性变量与3类:永远,<每天2杯葡萄酒的人(1玻璃或等效为一个女人),这些阈值。残疾是分裂成中度或重度残疾(≥3)夫人,没有或轻微的残疾。痴呆是评估根据精神障碍的诊断与统计手册第四版标准。27神经影像数据并没有被认为是在目前的分析。
统计分析
我们从队列中选择个人拥有至少1测量每个16的成绩获得在25年以上的随访,在随访期间的包容和75年或更年轻,年龄范围选择,因为外面的小数量的观察这两个极端。在一个分测验的情况下无法执行,因为变化太严重了,最改变性能测量分测验应用于病人和用于统计分析。在这项研究中,只有原始总分进行了分析。使用描述性统计数据总结了基线,频率和百分比为定性数据和手段和SDs定量变量。
潜在过程混合模型28,- - - - - -,30.被用来克服常见的局限性在分析临床分数,特别是频繁缺乏常态分布的分数,潜在的地板或天花板效应,和curvilinearity。30.,31日这种方法允许建模的轨迹16分数选择进行分析以更有效的方式比简单的线性混合模型。30.,32年龄可以在后续的时间变量被认为是描述测试分数的轨迹。用于计算,时间范围是每10年- 25岁,在25年对应的年龄最小的患者观察到基线。因此,拦截代表了25年,岁的认知水平和认知水平的变化测量了10年。
信息在不同的步骤之后eMethods构建模型(links.lww.com/WNL/C131)。最终的模型调整为12的教育水平认知得分。33,34教育时间和系统之间的交互使用似然比测试评估。因为潜在的非均质性在临床进展不能排除在这项研究中,我们还考虑这个轨迹建模分析的可能因素。28没有先天的,潜在的过程混合模型允许同时拟合几款不同的演进。然后分配给每个人最可能的进化。
最后,在得分的进化是异构的情况下,使用逐步逻辑回归模型选择过程被用来理解区分病人团体之间。多个罪名对缺失数据进行考虑。独立变量p值< 0.20的单变量设置和不到10%缺失的数据介绍了在多变量模型中。
统计测试是在传统2-tailed第一类误差为0.05。数据分析使用SAS软件9.4版本(SAS研究所Inc .卡里,NC)和R 3.6.1软件版本。35潜在过程混合模型和潜在的类混合模型估计使用包1.8.1“lcmm”版本。36
数据可用性
数据没有提供在文章中由于空间的限制可能是共享的(匿名)的要求任何合格的调查员为了复制过程和结果。
结果
主要特点
研究样本包括1243观察获得265名患者在平均每个个体的4访问数量(四分位范围(差):2 - 7日eTable1,links.lww.com/WNL/C131)。观察每个病人的平均数量范围从3 VADAS-Cog署总分6,Barthel指数和夫人分数(表1)。随访持续时间不同,从0到14年,17个月的平均随访时间间隔(IQR:合唱)。
265例患者纳入分析年轻,受教育程度更高,更频繁地和不吸烟者比群体的参与者并不包括在分析(表2)。此外,严重影响患者纳入分析低于那些没有包含在分析,呈现不经常有中风病史的事件、步态障碍,平衡问题,残疾,痴呆,包容,和更好的成绩在所有测试和鳞除了的数量接近于零的TMT B错误(表2)。
轨迹相关的认知和临床分数
使用不同的链接功能(eTable 2,links.lww.com/WNL/C131),我们的轨迹建模的过程基本每个分数与线性(y =β1x +β0)、二次(β2x2+β1x +β0)或立方(y =β3x3+β2x2+β1x +β0)的形式。最好的模型eTable 3。然后我们使用链接函数将预测潜在的过程中获得规模轨迹的分数在自然规模。这些轨迹的不同的测试图1和2(相应的基础原始数据没有显示可读性)。
分数轨迹显示均匀改变患者从25到75年(根据最好的潜在过程模型与相应的95%置信区间(灰色)和调整后的所有认知的教育水平测试)。认知得分的分析进行调整后的教育水平基线。教育水平之间无显著交互检测和时间以外的任何得分TMT B,这之后更急剧增加55岁患者的高教育水平。垂直线显示数据的计算模型在限制3 age-reference间隔。
分数轨迹描述的模型显示一群人最差的(或更早)恶化有别于其他人群。两组与建模轨迹灵敏度指数暗示,延迟总记得,起始/“执拗”的得分和Barthel指数:一群早期或更大变化(红色的),和一群延迟或有限的变化(蓝色)。参与者的数量每组详细每个分数。认知得分的分析进行调整后的教育水平基线。垂直线显示结果使用模型在年龄tertiles的极限。
均匀演化的认知和临床的得分12
9认知得分,选择最好的潜在过程模型只包括一个潜在的类:总自由回忆,数字取消任务(正确的数字划掉),符号位正确的数字,向后数字广度,TMT, TMT B错误,TMT B, mdr总分,VADAS-Cog总分。教育不同的轨迹得到调整后所示图1。在所有相应的模型,没有发现显著的交互之间的教育和时间除了TMT B,陡的,后来进展患者中检测出高教育水平(图1 f)。3临床评分(署、夫人和EQ血管),选择最好的潜在过程模型还包括只有一个潜在的类(图1中,J-L)。
异质演化的认知和临床的得分4
3认知灵敏度scores-Index暗示,总记得,延误和起始/ MDRS-the最佳模型的“执拗”的得分得分变化包括2潜在的类(eAppendix1,links.lww.com/WNL/C131)教育和时间之间没有显著的交互作用(图2)。暗示的敏感性指数下降219年46名患者的早期和晚期患者,而mdr的起始/“执拗”的得分下降205年在60名患者早期和晚期的病人。相比之下,推迟全面回忆分数降低了54例病人但在211年保持稳定。Barthel指数最佳建模2职业专用预测轨迹与强大的22名患者早期成绩下降和减少243例晚了许多。
与这些不同种类的进化相关的变量在单变量分析中详细说明表3和缺失数据的数据归责后(eTable 4,links.lww.com/WNL/C131)。结果相似,多变量模型与数据没有进行归责。最后的多元模型显示如下:(1)早期敏感指数下降提示只有雄性(优势比[或]4.78,95%可信区间2.30 - -9.94,p< 0.001);(2)延迟回忆总分下降与男性性(或1.04,95%可信区间1.00 - -1.07,p= 0.049)、年龄(或每额外的4.55,95%可信区间2.22 - -9.34,p< 0.001),步态障碍的存在(或3.50,95%可信区间1.55 - -7.92,p在包含= 0.003),而受过高等教育的参与者不可能属于这组(或0.45,95%可信区间0.22 - -0.93,p= 0.030);和(3)的早期变化的起始/“执拗”的得分mdr是独立与男性性(或3.22,95%可信区间1.60 - -6.45,p= 0.001),中度或重度残疾(或15.68,95%可信区间3.10 - -79.33,p= 0.001)和更高的MADRS分数(或单位增加1.06,95%可信区间1.02 - -1.11,p在包含= 0.007);参与者与高水平的教育也不可能属于早期下降组(或0.39,95%可信区间0.20 - -0.79,p= 0.009)。Barthel指数、多变量分析表明,参与者与步态障碍(或13.18,95%可信区间3.96 - -43.80,p< 0.001)和患有中度或重度残疾(或19.02,95%可信区间3.69 - -97.96,p< 0.001)包含更有可能属于最早的下降组。
建模轨迹显示初、中级和晚期得分可变振幅的变化
促进翻译轨迹建模临床实践,我们还计算了认知得分变化在后续中描述图1和2使用潜在的流程模型3年龄限制的与年龄相关的参考区间−25到41.7,41.7,58.3,和58.3 -75年的age-derived从研究样本的年龄范围(表4和表5)。重要得分变化检测之间两两年龄组的符号位正确的数字。大多数其他认知表现显著恶化在第二和第三年龄间隔大得多的变化区间为58.3 -75年总自由回忆,TMT, TMT B, mdr总分,VADAS-Cog总分,对暗示的敏感性指数(组2),和起始/“执拗”的得分的mdr(在组1和2)除了数字取消划掉任务,显示更大的变化在41.7和58.3之间(表4和表5)。
变量的变化随着时间的推移也发现其他全球临床措施。变化在全球残疾评估使用夫人,署,Barthel指数(组1和2)主要被发现在中年和晚间隔。相反,生活质量的变化,衡量情商脉管分数,发生从疾病的早期阶段开始。
讨论
这项研究的结果表明,认知能力下降不仅逐渐发展几十年也不均匀,取决于用于CADASIL认知能力评估和测试。模拟进化曲线不同的考试成绩在全球振幅和按年龄相差很大。虽然落后数字广度保持基本稳定,获得分数的线性恶化使用符号位数或TMT B是检测到的错误数量从25到75年。相反,变化观察到使用数字取消任务显示最大的变化发生在中年,很少或根本没有重大变化观察到年轻或老的年龄。其他措施的发展与执行功能有关,内存性能,或全球认知效率显示很少或没有变化在疾病的发作,其次是增加变化,加速老化。
建模分析曲线允许我们预测的潜在程度得分变化/ 3年龄参照群体。25至41.7年,第一个得分恶化是符号位数得分,主要措施信息处理的速度。37线,趋势增加TMT B时间30秒还预测在同一年龄区间在个人教育水平低。受过高等教育的患者缺乏显著的结果可能与中国政府强大的影响力,教育和实践对某些方面的认知处理速度的影响。38使用一个简单的计算机界面,我们之前强调视觉刺激的反应时间增加CADASIL来说,全球患者的认知能力被保存了下来。39所有这些结果收敛假说,认知过程可以长期展览一个孤立的和有限的放缓在疾病的发作。
相比之下,41.7和58.3岁之间,模型预测,符号位数得分继续以同样的速度恶化,但结合改变其他认知技能。TMT的大幅增加时间完成这个年龄间隔期间A和B可能是有关认知缓慢的进一步增加。22最大的变化是使用数字取消测试,检测评估集中和选择性注意。19这是观察与减少启动/“执拗”的得分,这主要反映了思维灵活性的减少。这些结果是一致的,因为注意力控制中扮演着重要角色在认知灵活性,定义为能力之间切换不同的心理活动和策略,同时覆盖习惯性反应。38教育认知灵活性的高效果也解释了最大的改变起始/“执拗”的得分在我们的病人教育水平最低。40在同一年龄区间,改变内存性能成为检测。减少总自由回忆,而敏感性指数暗示只是略有下降,总在全球召回是维护和延迟。这表明记忆提取的信息主要是受到影响,而编码的信息基本上仍保留。改变注意力和思维灵活性也可能涉及在这个级别。41最后,在这个阶段,减少VADAS-Cog和mdr分数可能只是源于以前所有特定的改变导致全球减少认知效率。这发生在一些运动残疾和功能改变只是出现,但大多数病人保持独立。
年龄为57.3岁后,模型显示急剧加速认知能力下降和残疾。所有计时措施相关的精神处理速度,关注,和执行功能障碍表现出最大的提高。记忆表现和全球效率得分急剧下降。TMT B准确性显著变化也发生在这个阶段,可能反映了严重的额叶功能障碍。42,43令人惊讶的是,落后的数字广度得分无显著变化的预测模型。这个测试之前已经与工作记忆和规划能力,以及视觉图像处理。44,45我们的结果可能表明潜在的认知过程本质上是保存在疾病进展,但一个贫穷的敏感性测试的温和的工作记忆的变化不能排除。
四个措施,启动/低端,执拗敏感指数暗示,延迟总回忆和Barthel指数,不遵循均匀发展在整个研究样本。这些测试,一群人现在更早或更大性能下降与他人。根据测试,这些团体是变量的大小,从22日到60个人,有一半的人属于另一组(数据没有显示)。这种分离成不同的组织可能是相关的一些固有属性的相应措施。因此,异构的之间的差异发现mdr的起始/“执拗”的得分比均匀变化在全球mdr分数说明一些特定的认知变化发生在一个不同的组患者早期可能更多的全球测量掩盖了。这些结果也支持,一些人在研究人口真的有不同的演化剖面和可能恶化更快比其他参与者在一些特定的临床方面。
这项研究的结果对未来设计是重要的临床试验在缺血性cSVD,尤其是在CADASIL。因为临床试验可以在有限的时间内执行,最有可能小于2或3年,目前的结果支持这样的结论,结果指标测量认知或临床变化应该仔细选择这样一个有限的时期。我们的研究表明,在前两年整体在25岁之后,应该考虑只有高度敏感的措施来处理速度。在这个阶段,只在脑白质病变通常发现MRI CADASIL患者。5,46,47他们的位置在小钳或沿着thalamofrontal大片可能负责认知衰退。48在这项研究中,只有有限的变化发现使用符号数字测试。因此需要更多的研究来确定哪些测试应该用于获取有限的认知处理速度的变化当白质病变或扩大出现缓慢。之后,在未来2年内,选择有能力捕捉变化的认知测试2 - 3年来似乎更容易。我们的研究结果表明,测量敏感认知速度,注意,应该使用和执行功能障碍。计时措施显示最大的变化似乎特别感兴趣的。结合认知措施也可能代表一个替代方法捕捉更大的认知变化的光谱。VADAS-Cog总分似乎是一个有前途的方法。14平均9分的变化是由我们的模型预测了17年。相反,mdr的建模的变化分数,这是限制在4点在同一年龄区间,似乎没有足够的振幅被推荐为一个独特的结果。最后,在疾病的最新阶段,同样的工具,包括耐多药,可以检测到最大,因为他们的修改提出后第五个十年。
我们的研究结果还表明,一些预测可以帮助识别患者认知或临床变化的风险最高,特别是当内存性能、执行功能障碍,或功能的依赖是有针对性的。一些初始症状患者的残疾或步态改变可能是风险最高的快速认知能力下降,正如前面三年的纵向研究的报道。11与所有其他的认知或临床试验措施,EuroQol分数逐渐降低和线性的25年里,它似乎不相关残疾或认知得分的变化。生活质量的多维特性,包括各种心理、社会、文化和经济方面除了健康状态,或许可以解释这种差异。25,49
本研究有很多的局限性。我们的研究样本并不代表整个人口CADASIL患者。我们组参与者选择从我们的国家转诊中心,它只包括志愿者可以旅行。此外,只有个人至少1测量每个16的成绩在后续包括在分析中。因此,病人在最严重的临床阶段不能反复评估是谁最有可能的弱势。另一方面,我们认为我们的示例是相反的代表个人可能被包括在未来治疗试验。排除不完全代表了另一个潜在的选择性偏差的数据分析。然而,我们的研究结果并没有包括所有的数据收集和使用多个罪名后不同缺乏的结果。另一个潜在的缺陷是,一样的年龄被认为是时间尺度,本研究无法区分效果与衰老相关的疾病本身经常报道长期退化性疾病的研究。不幸的是,临床发病年龄也特别困难的决定在这种情况下可以先攻击的偏头痛先兆的不一致和不相关的临床严重程度或微妙的认知障碍尤其难以识别。
这项研究也有多个优势。的数据量是相当大的,特别是对于这样的一种罕见的疾病。神经心理学方法评估通过一个大电池的测试是由共识的最佳反映最突出的疾病的认知功能。我们的数据也获得在多个个体的不同年龄和不同阶段的疾病。因此,他们的评价在多个时间点允许模仿一个连续的信息集合。最后,潜在的流程建模用于描绘他们的轨迹是一个健壮的方法考虑随机丢失的数据。
最后,我们认为这些长期认知变化划定CADASIL可能表明用于评估认知衰退的工具在类似条件下必须与极其谨慎的选择取决于潜在疾病的发展速度,研究的持续时间,疾病进展的阶段。
研究资金
这项研究得到了ANR格兰特:RHU TRT_cSVD (ANR: 16 -采用- 0004)和协会ARNEVA(协会de矫揉造作的en Neurologie Vasculaire)。
信息披露
作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者热情地感谢团队负责格式化和清理数据库使用多个信息从不同来源收集的超过14年,这项研究成为可能,尤其是西尔维Chevret教授和克莱尔太太帕切科(INSERM UMR1136)。作者非常感谢阿巴斯塔勒布负责收集的大部分信息队列研究,抹胸太太你好谁管理和组织的任命多个家庭成员参与这项研究,太太Jocelyne Ruffie,安妮库尔茨,太太和教授M.G. Bousser有着至关重要的作用,当我们开始收集这些数据。作者还感谢CADASIL法国协会的帮助和永久的支持。
附录1的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样高级作家这个工作。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是琳达好时,医学博士,FAAN。
- 收到了2022年1月3日。
- 接受的最终形式2022年4月14日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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