摘要
背景及目标缺血性脑小血管病认知功能下降的过程和模式尚不明确。我们分析了大脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病(CADASIL)患者25岁至75岁认知能力下降的轨迹模式。
方法我们将潜伏过程混合模型应用于CADASIL患者的数据，这些患者在随访期间使用16个选择的临床量表或认知测试反复评分。
结果从法国国家转诊中心招募的265名患者(平均50.1岁，45.3%男性)的1243次观察中获得的这些评分的模拟演变显示，随着疾病的年龄相关进展，振幅存在广泛的异质性变化。虽然后向数字跨度基本保持稳定，但在25年到75年期间，使用符号数字或试验B的错误数获得的分数出现了线性恶化。相比之下，使用数字消除任务的人在中年时观察到的分数变化最大。所有其他与执行功能、记忆表现或整体认知效率相关的测试都显示出变化率加快，尤其是在疾病的晚期。研究发现，在一个不同于样本其他个体的亚组中，男性性别和存在步态障碍或基线时存在某些残疾可预测4项评分(提示敏感性指数、延迟全面回忆、开始/坚持和Barthel指数)的早期或较大变化。
讨论认知改变在CADASIL的发展过程中呈异质性发展，并根据疾病的阶段有很大差异。这些结果表明，在准备未来旨在减少任何此类情况下认知能力下降的临床试验时，不仅应考虑目标人群和研究持续时间，还应考虑疾病进展阶段。
术语表
- CADASIL=
- 常染色体显性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病;
- cSVD=
- 脑小血管病;
- 情商血管=
- 3级EuroQol的可视化模拟量表;
- 位差=
- 四分位范围;
- 耐多药=
- 马蒂斯痴呆评定量表;
- 夫人=
- 修正兰金量表;
- 署=
- NIH卒中评分;
- 或=
- 优势比;
- 台湾海陆运输公司=
- 航迹测试;
- VADAS-Cog=
- 血管性痴呆评估量表认知亚量表
脑小血管疾病(cSVDs)在普通人群中很常见，是老年中风事件和认知障碍的主要来源。1，2然而，尽管他们的频率，cSVD认知衰退的自然史仍然知之甚少。这可能是由于以往纵向研究的持续时间有限，而且主要集中在老年人身上，在老年人中，血管起源的表现在严重程度上非常不同，而且往往与大脑衰老和早期神经退行性过程的影响交织在一起。3.
脑常染色体显性动脉病伴皮层下梗死和脑白质病(CADASIL)是由脑小动脉的基因型突变引起的一种单基因形式的脑小动脉疾病NOTCH3基因。4这是一种独特的严重缺血性cSVD模型5，6这早在衰老对认知产生影响之前就开始了。7先前的研究表明，CADASIL可能导致处理速度变慢，执行功能受损，注意力和记忆表现受损，在晚期还会导致痴呆。5，8，9所有这些表现都显示出与散发形式的cSVD密切匹配。6然而，在整个CADASIL治疗过程中，认知能力下降的确切动力学尚未被研究。
在这项研究中，我们旨在分析CADASIL患者各种认知缺陷的轨迹，使用全面的神经心理学测试，同时评估运动残疾、功能依赖和生活质量。
方法
研究人群
在2003年至2017年期间，法国国家罕见脑血管疾病转诊中心共招募了366名患者，作为CADASIL患者的大型前瞻性队列。10，11纳入标准为年龄18岁或以上，有半胱氨酸相关突变的文献NOTCH3基因，以及愿意定期接受评估。
标准方案批准、注册和患者同意
获得每位受试者的知情同意，必要时也可获得近亲属的知情同意。该研究由一个独立的伦理委员会批准(CEEI-IRB-17/388)。
随访期间患者评价
在随访期间，患者每18个月(平均)进行一次评估，使用各种量表评估疾病的不同临床和认知方面。10，11在这项研究中，选择了转诊中心的神经学家(n.a.、d.h.和H.C.)和神经心理学家(a.j.、s.r.、c.m.和C.R.)一致同意的16个分数，用于分析整体认知效率、记忆表现、执行功能、残疾局部缺陷、依赖性和生活质量。本样本中选择用于分析的16个分数的范围见表1。
总体认知效率的分析采用两种测量方法的总分:(1)马蒂斯痴呆评定量表(MDRS)12，13(2)血管性痴呆评估量表认知子量表(VADAS-Cog)。14MDRS(从0到144分[最高分])包括5个子量表，与注意力、启蒙/坚持、构建、概念化和记忆相关。15VADAS-Cog(从0[正常]到90[严重障碍])由14个项目组成，涉及记忆和方向、语言、实践能力、注意力和执行功能。14，16
对记忆表现进行了具体分析，使用了3种不同的分数，这些分数来自于Grober和Buschke程序改编的Free和Cued选择性提醒测试。17在这项研究中，我们分析了信息的检索或存储能力，暗示正确的编码，使用(1)总自由回忆得分(在没有线索的情况下，三次16个单词的回忆试验从0到48(最佳得分));(2)线索敏感性指数(Index of Sensitivity to cue)，这是一种衡量检索/存储能力的指标，当信息存储受到损害，线索无用时，检索/存储能力会下降;(3)延迟全面召回(从0到16[正常])，包括免费召回和提示召回。18
执行表现，包括注意力和工作记忆表现，用7个不同的分数进行了分析。从VADAS-Cog中获得了三个:(1)数字抵消测试(从0[无损伤]到10[严重损伤])，14，19(2)符号数字测试(从0[无损伤]到10[严重损伤])，以及(3)反向数字跨度(从0[无损伤]到5[严重损伤])。14，20.其他4个分数包括(4)来自MDRS的开始/坚持部分分数(从0[最差]到37[最好])和3个来自Trail Making Test (TMT)的分数，评估认知速度和心理灵活性，基于(5)TMT部分A的时间以秒为单位，(6)TMT部分B的时间以秒为单位，(7)TMT部分B的错误数量。21，22
残疾评定采用改良Rankin量表(mRS)。6(死亡)的值被排除在外，因为其他测试分数不考虑死亡。使用NIH卒中评分(NIHSS)分析随时间累积的局灶性神经功能缺损的严重程度。23使用Barthel指数对日常生活活动和功能独立性进行全球评估。24最后，使用3级EuroQol视觉模拟量表(EQ VAS)评估生活质量。25
解释变量
在基线时获得的以下参数最初被认为是CADASIL临床恶化的潜在预测因素:年龄、性别、教育程度、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、收缩压、舒张压、同型半胱氨酸、既往中风事件、步态障碍、平衡问题、残疾和痴呆。教育程度根据法国巴比塞量表确定26分为高水平(至少高中毕业证书)和低水平。酒精消费量是一个定性变量，分为3类:男性从不饮酒，男性每天饮酒少于2杯(女性每天饮酒1杯或相当于2杯)，以及超过这些阈值。残疾分为中度或重度残疾(mRS≥3)和无或轻度残疾。根据《精神疾病诊断与统计手册》第四版标准对痴呆进行评估。27目前的分析未考虑神经影像学数据。
统计分析
我们从队列中选择随访期间获得的16项评分中每项至少有一项测量的个体，入选时年龄为25岁或以上，随访时年龄为75岁或以下，选择这个年龄范围是因为在这两个极端之外的观察数量较少。在由于变化太严重而不能进行子测试的情况下，将该子测试的最大变化性能测量应用于患者并用于统计分析。在这项研究中，只分析了原始总分。采用描述性统计方法汇总基线数据，定性数据为频率和百分比，定量变量为均值和SDs。
潜在过程混合模型28，-，30.用于克服临床评分分析过程中遇到的常见局限性，特别是评分分布经常缺乏正态性、潜在的下限或上限效应以及曲线性。30.，31这种方法允许以比简单的线性混合模型更有效的方式建模用于分析的16个分数的轨迹。30.，32整个随访期间可用的年龄被认为是描述测试分数轨迹的时间变量。为便于计算，时间刻度为年龄- 25岁/ 10年，其中25岁对应于基线观察到的最年轻患者的年龄。因此，截距代表25岁时的认知水平，而认知水平的变化是十年来测量的。
有关构建模型所遵循的不同步骤的信息载于eMethods (links.lww.com/WNL/C131）.最后的模型根据教育程度对12项认知得分进行了调整。33，34采用似然比检验系统评估教育与时间之间的相互作用。由于在研究人群中不能排除临床进展的潜在异质性，我们在轨迹建模分析中也考虑了这一可能的因素。28在没有先验的情况下，潜在过程混合模型允许同时拟合几个具有不同演化的模型。然后将每个个体分配到最可能的进化阶段。
最后，在评分演变是异质的情况下，使用使用逐步选择过程的逻辑回归模型来理解是什么区分了组间的患者。考虑到缺失的数据，进行了多次计算。独立变量p在单变量设置中值<0.20且缺失数据小于10%被引入多变量模型。
在常规2尾I型误差为0.05的情况下进行统计检验。数据分析采用SAS软件版本9.4 (SAS Institute Inc.， Cary, NC)和R软件版本3.6.1。35潜在过程混合模型和潜在类别混合模型使用包“lcmm”版本1.8.1进行估计。36
数据可用性
由于篇幅限制，文章中未提供的数据可在任何合格研究人员的要求下共享(匿名)，以复制程序和结果。
结果
主要特点
研究样本包括265例患者共1243项观察结果，每个患者的中位就诊次数为4次(四分位数范围[IQR]: 2-7和表1，links.lww.com/WNL/C131）.每位患者观察的中位数从VADAS-Cog总分的3次到NIHSS、Barthel指数和mRS评分的6次(表1）.随访时间0 ~ 14年，中位随访间隔17个月(IQR: 9-23)。
与未纳入分析的队列参与者相比，纳入分析的265例患者更年轻，受教育程度更高，而且更经常不吸烟(表2）.此外，纳入分析的患者受影响的严重程度低于未纳入分析的患者，在纳入时出现中风事件、步态障碍、平衡问题、残疾、痴呆史的频率较低，并且除TMT B错误数接近零外，在所有测试和量表中得分较高(表2）.
认知和相关临床评分的轨迹
使用不同的链接函数(表2，links.lww.com/WNL/C131)，我们用线性(y = β)模拟了每个分数背后的潜在过程的轨迹1X + β0)，二次(β2x2+β1X + β0)，或立方(y = β3.x3.+β2x2+β1X + β0)的形式。表3给出了最佳模型。然后，我们使用链接函数将在潜在过程尺度中获得的预测转换为自然尺度中所有分数的轨迹。这些轨迹说明了不同的测试图1和2(为了便于阅读，没有显示相应的底层原始数据)。
评分轨迹显示25至75岁患者之间的同质变化(根据具有相应95%置信区间(灰色)的最佳潜在过程模型，并在所有认知测试的教育水平调整后)。在基线教育水平调整后进行认知评分分析。除TMT B时间外，其他分数的教育水平和时间之间均未发现显著的相互作用，在高教育水平的患者中，教育水平B时间在55岁以后增加得更晚、更陡峭。垂直线表示在3个年龄参考区间内从模型计算出的数据。
由模型描绘的得分轨迹显示了一组与其余人群不同的最严重(或更早)恶化的个体。对提示敏感性指数、延迟全面回忆、开始/坚持子评分和Barthel指数的建模轨迹被确定为两组:一组变化较早或较大(红色)，一组变化较晚或有限(蓝色)。每组参与者的数量是详细的每个分数。在基线教育水平调整后进行认知评分分析。垂直线表示使用模型在年龄层极限处获得的结果。
12项认知与临床评分的同质演化
对于9个认知分数，选择的最佳潜在过程模型只包括一个潜在类别:完全自由回忆、数字取消任务(划掉正确数字)、符号数字正确数字、向后数字跨度、TMT a时间、TMT B错误、TMT B时间、MDRS总分和VADAS-Cog总分。教育调整后得到的不同轨迹如图所示图1。在所有相应的模型中，除TMT B时间外，教育程度和时间之间未检测到显著的相互作用，其在高教育水平的患者中检测到更陡峭和更晚的进展(图1 f）.对于3种临床评分(NIHSS、mRS和EQ VAS)，所选择的最佳潜伏过程模型也只包括单一的潜伏等级(图1 J-L）.
4项认知与临床评分的异质演化
对于3个认知评分——线索敏感性指数、延迟全面回忆和mdr的开始/坚持子评分——评分变化的最佳模型包括2个潜在类别(e附录1，links.lww.com/WNL/C131)，而教育程度与时间之间并无显著互动(图2）.早期46例患者的线索敏感性指数下降，晚期219例患者下降，早期60例患者的MDRS开始/坚持程度评分下降，晚期205例患者下降。相比之下，54名患者的延迟完全回忆评分下降，但211名患者保持稳定。Barthel指数用2个特定类别的预测轨迹进行了最佳建模，其中22例患者早期评分显著下降，243例患者后期评分显著下降。
在单变量分析中与这些不同类别的进化相关的变量在表3以及与缺失数据进行归因后的数据(表4，links.lww.com/WNL/C131）.由于结果相似，采用无imputation的数据进行多元模型。最终的多变量模型显示:(1)线索敏感性指数的早期下降仅与男性性别相关(优势比[OR] 4.78, 95% CI 2.30-9.94，p< 0.001);(2)延迟全面回忆评分的下降与男性性别相关(OR 1.04, 95% CI 1.00-1.07，p= 0.049)，年龄(OR每增加一年4.55,95% CI 2.22-9.34，p< 0.001)，存在步态障碍(OR 3.50, 95% CI 1.55-7.92，p= 0.003)，而高学历参与者不太可能属于这一组(OR 0.45, 95% CI 0.22-0.93，p= 0.030);(3) MDRS开始/坚持分值的早期变化与男性性别独立相关(OR 3.22, 95% CI 1.60 ~ 6.45，p= 0.001)，中度或重度残疾(or 15.68, 95% CI 3.10-79.33，p= 0.001)和更高的MADRS评分(OR每单位增加1.06,95% CI 1.02-1.11，p= 0.007)纳入;高教育水平的参与者也不太可能属于这一早期衰退组(OR 0.39, 95% CI 0.20-0.79，p= 0.009)。对于Barthel指数，多变量分析显示有步态障碍的参与者(OR 13.18, 95% CI 3.96-43.80，p中度或重度残疾患者(or 19.02, 95% CI 3.69-97.96，p< 0.001)更有可能属于最早衰退组。
建模轨迹揭示了早期、中期和晚期可变振幅的评分变化
为了便于将建模轨迹转化为临床实践，我们还计算了中所述随访期间的认知评分变化图1和2使用3个年龄相关参考区间(25岁至41.7岁、41.7岁至58.3岁和58.3岁至75岁)的潜在过程模型，该模型从研究样本的年龄范围推导而来(表4和表5）.一个显著的分数变化被检测到之间的每个年龄组的符号数字正确数字。大多数其他认知表现显著恶化在第二和第三年龄间隔大得多的变化区间为58.3 -75年总自由回忆,TMT, TMT B, mdr总分,VADAS-Cog总分,对暗示的敏感性指数(组2),和起始/“执拗”的得分的mdr(在组1和2)除了数字取消划掉任务,显示更大的变化在41.7和58.3之间(表4和表5）.
其他全球临床指标也随时间变化而变化。使用mRS、NIHSS和Barthel指数(第1组和第2组)评估的全球残疾的变化主要出现在中老年阶段。相反，生活质量的变化，通过EQ VAS评分来衡量，发生在疾病的早期阶段。
讨论
本研究结果表明，认知能力下降不仅是几十年逐步发展的，而且是异质性的，并取决于CADASIL中评估和测试的认知能力。模拟的不同测试分数的演化曲线在整体振幅和年龄上差异很大。虽然向后数字跨度基本保持稳定，但使用符号数字数或TMT B的错误数获得的分数在25到75年之间被检测到线性恶化。相反，使用数字消除任务观察到的变化显示，最大的变化发生在中年，在最年轻或最年长的年龄观察到的变化很少或没有显著变化。与执行功能、记忆表现或整体认知效率相关的其他测量指标的进展在疾病发作时显示出很少或没有变化，随后变化增加，并随着年龄的增长而加速。
对模型曲线的分析使我们能够预测3个年龄参照组评分变化的潜在程度。在25岁到41.7岁之间，第一个变差的分数是符号数字分数，主要衡量信息处理的速度。37相应地，在相同的年龄区间内，低教育水平的个体的TMT B时间也有增加30秒的趋势。高学历患者缺乏显著结果可能与教育和实践效果对认知加工速度某些方面的强烈影响有关。38使用简单的计算机界面，我们之前强调了CADASIL患者对视觉刺激的反应时间增加，他们的整体认知能力得到了保留。39所有这些结果都符合一个假设，即认知过程在疾病发作时可以长期表现出孤立的、有限的放缓。
相比之下，在41.7岁到58.3岁之间，该模型预测符号数字分数继续以相同的速度恶化，但与其他认知技能的改变相结合。在这个年龄段完成TMT A和B的时间大幅增加可能与认知迟钝的进一步增加有关。22最大的变化是使用数字抵消测试来检测的，该测试评估了集中注意力和选择性注意。19与此同时，“开始/坚持”(Initiation/ perseverance)子得分也在下降，这主要反映了心理灵活性的下降。这些结果是一致的，因为注意力控制在认知灵活性中起着关键作用，认知灵活性被定义为在不同的心理操作和策略之间切换并同时覆盖习惯性反应的能力。38教育对认知灵活性的高影响也解释了教育水平最低的患者的开始/坚持评分的最大变化。40在相同的年龄区间，记忆表现的变化是可以检测到的。总体自由召回率降低，而线索敏感性指数仅略有下降，总体延迟召回率保持不变。这表明，信息的记忆检索主要受到影响，而信息的编码在很大程度上仍然保留。注意力和心理灵活性的改变也可能涉及到这一水平。41最后，在这一阶段，VADAS-Cog和MDRS评分的下降可能只是由于之前所有特定的改变导致认知效率的整体降低。当一些运动障碍和功能改变刚刚出现，但大多数患者仍然独立时，就会发生这种情况。
在57.3岁之后，该模型显示出认知能力下降和残疾的急剧加速。所有与心理处理速度、注意力和执行功能障碍相关的计时测量都显示出最大的增长。记忆表现和整体效率得分急剧下降。TMT B的准确性在这一阶段也发生显著变化，可能反映了严重的额叶功能障碍。42，43令人惊讶的是，该模型预测的后位数跨度分数没有显著变化。这项测试之前被认为与工作记忆、计划能力以及视觉图像处理有关。44，45我们的结果可能表明，在疾病进展过程中，潜在的认知过程基本上得到了保留，但不能排除该测试对中度工作记忆变化的敏感性较差。
在整个研究样本中，起始/坚持子量表、线索敏感性指数、延迟完全回忆和Barthel指数这四项测量并没有遵循均匀的进展。在这些测试中，一组人比其他人表现出更早或更大的下降。根据测试的不同，这些群体的规模各不相同，从22人到60人不等，其中一半属于另一个群体(数据未显示)。这种划分为不同的组可能与每个相应测量的某些内在特性有关。因此，MDRS开始/坚持子评分的异质过程与整体MDRS评分的同质变化之间检测到的差异表明，在一组不同的患者中早期发生的一些特定的认知变化可能被更全面的测量所掩盖。这些结果也可能支持研究人群中的一些个体确实具有不同的进化特征，并且在某些特定的临床方面可能比其他参与者恶化得更快。
本研究结果对于设计未来的缺血性cSVD临床试验，特别是CADASIL临床试验具有重要意义。因为临床试验可以在有限的时间框架内进行，很可能不到2或3年，目前的结果支持这样的结论，即测量认知或临床变化的结果指标应该在这样有限的时间内仔细选择。我们的研究表明，在25岁之后的前20年里，只应该考虑对处理速度高度敏感的测量。在这一阶段，CADASIL患者通常在脑MRI上仅检出白质病变。5，46，47它们在小钳内或沿丘脑前额束的位置可能导致认知能力下降。48在这项研究中，使用符号数字测试只检测到有限的变化。因此，需要进一步的研究来确定当白质病变刚刚出现或扩张缓慢时，应该使用哪些测试来捕捉认知处理速度的有限变化。后来，在接下来的20年里，选择能够捕捉2 - 3年变化的认知测试似乎更容易。我们的研究结果表明，应该使用对认知速度、注意力和执行功能障碍敏感的测量方法。显示最大变化的时间测量似乎特别有趣。认知测量的组合也可能是捕捉更大范围认知变化的另一种方法。VADAS-Cog总分似乎是一个很有前途的方法。14我们的模型预测17年的平均变化为9个点。相反，MDRS评分的模型变化，在相同的年龄区间内限制在4分，似乎没有足够的振幅来推荐作为唯一的结果。最后，在疾病的最新阶段，可以提出同样的工具，包括MDRS，因为它们最大的变化是在第五个十年之后发现的。
我们的研究结果还表明，一些预测因子可能有助于识别认知或临床变化风险最高的患者，特别是当记忆表现、执行功能障碍或功能依赖为目标时。如先前一项为期3年的纵向研究所报道的那样，一些最初表现为残疾或步态改变的患者可能具有最高的认知能力快速下降的风险。11与所有其他认知或临床测试相比，EuroQol评分从25年开始呈线性逐步下降，这似乎与残疾或认知评分的变化无关。生活质量的多维性，除健康状况外，还包括各种心理、社会、文化和经济方面，可以解释这种差异。25，49
这项研究有一些局限性。我们的研究样本并不代表CADASIL患者的全部人群。我们的队列参与者是从我们的国家推荐中心挑选出来的，该中心只包括可以旅行的志愿者。此外，在随访期间，只有在16项评分中至少有一项测量的个体被纳入分析。因此，无法重复评估的最严重临床阶段的患者很可能代表性不足。另一方面，我们认为我们的样本反过来很好地代表了可能被纳入未来治疗试验的个体。从分析中排除不完整的数据代表了另一种潜在的选择偏差。然而，我们的结果没有差异后，包括所有收集的数据和使用多重imputation缺乏的结果。另一个潜在的局限性是，由于年龄被视为时间尺度，这项研究无法像长期退行性疾病研究中经常报道的那样，将与衰老相关的影响与与疾病本身相关的影响区分开来。不幸的是，在这种情况下，临床发病年龄也特别难以确定，可能由先兆偏头痛发作开始，先兆偏头痛发作与临床严重程度不一致且无关，或由难以识别的轻微认知障碍开始。
这项研究也有多种优势。数据量是相当大的，特别是对于这样一种罕见的疾病。通过大量测试评估的神经心理学指标被一致选择为最能反映该疾病最显著的认知特征的指标。我们的数据也来自不同年龄和处于不同疾病阶段的多个个体。因此，它们在多个时间点上的评估可以模拟连续的信息收集。最后，潜在过程建模用于描述它们的轨迹是一种考虑随机数据缺失的鲁棒方法。
最后，我们认为CADASIL中描述的这些长期认知变化可能表明，在类似情况下，用于评估认知能力下降的工具必须根据潜在疾病的进展速度、研究的持续时间和疾病进展的阶段而极其谨慎地选择。
研究资金
这项研究得到了ANR资助:RHU TRT_cSVD (ANR:16- rhh -0004)和Association ARNEVA (Association de Recherche en Neurologie Vasculaire)的支持。
信息披露
作者报告没有相关披露。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者热烈感谢负责格式化和清理数据库的团队，他们使用了14年来从不同来源收集的多种信息，特别是Sylvie Chevret教授和Claire Pacheco夫人(INSERM UMR1136)。作者非常感谢Abbas Taleb先生负责收集队列研究的大部分信息，Solange Hello夫人管理和组织了参与研究的多个家庭成员的任命，Jocelyne Ruffie夫人，Annie Kurtz夫人，以及M.G. Bousser教授，他在我们开始收集这些数据时发挥了关键作用。作者也感谢CADASIL法国协会的帮助和长期支持。
附录1作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
↵＊这些作者作为资深作者对这项工作做出了同样的贡献。
文章处理费由作者出资。
提交并经外部同行评审。处理编辑是Linda Hershey，医学博士，FAAN。
- 收到了2022年1月3日。
- 最终接受2022年4月14日。
- 版权所有©2022由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名-非商业性-非衍生品许可4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和分享论文，前提是论文被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。
参考文献
信件:快速在线通信
需求
如果你要上传关于文章的信件:
您必须在六个月内更新您的披露:http://submit.首页neurology.org
您的合著者必须发送一份完整的出版协议表格来首页(对于主要/通讯作者不需要填写以下表格即可)，然后再上传您的评论。
如果你在回复一篇关于你最初撰写的文章的评论:
您(和共同作者)不需要填写表格或检查披露，因为作者表格仍然有效
并适用于信件。
提交规格:
- 文章必须少于200字，参考文献少于5篇。参考文献1必须是你所评论的文章。
- 投稿者不得超过5人。(例外:原作者回复可以包括文章的所有原作者)
- 只可提交发稿日起6个月内发表的文章。
- 不要冗余。在提交之前阅读文章上已经发布的任何评论。
- 提交的意见在发表前须经过编辑和编辑审查。
