文摘
背景和目标这项工作的目的是调查的短期时间进程的好处和风险与阿司匹林ticagrelor轻中度急性缺血性中风或高风险TIA急性中风或短暂性脑缺血发作ticagrelor和ASA处理预防中风和死亡(THALES)试验。
方法在泰勒斯的探索性分析的试验中,我们评估了不可逆转的疗效和安全性的累积发病率的结果在不同的时间点在30天的治疗期。功效的结果是缺血性中风的主要缺血性事件定义为一个复合或nonhemorrhagic死亡。安全的结果是颅内出血的主要出血定义为一个复合,致命的流血。净临床影响定义为这两个端点的结合。
结果这种分析包括共有11016名患者(5523人ticagrelor-aspirin组,阿司匹林组有5493人)的平均年龄65岁,39%是女性。主要通过ticagrelor缺血性事件的减少发生在第一周(4.1% vs 5.3%;绝对风险降低1.15%,95%可信区间0.36% -1.94%)和保持在30天的治疗时期。增加主要出血被认为在第一周和保持相对恒定的在接下来的几周(绝对风险增加≈0.3%)。累积分析表明,净临床影响青睐ticagrelor-aspirin第一周(绝对风险降低0.97%,95%可信区间,0.17% - -1.77%),在30天内保持不变。
讨论轻中度患者缺血性中风或高风险TIA ticagrelor-aspirin的治疗效果是第一周的礼物。ticagrelor-aspirin缺血性的好处大于风险的主要出血在整个治疗期间,可以支持使用30天的ticagrelor和阿司匹林治疗这些患者。
证据的分类这项研究二类提供证据证明,轻中度患者缺血性中风或高风险TIA ticagrelor-aspirin缺血性的好处大于风险的主要出血在30天的治疗期。
术语表
- 机会=
- 氯吡格雷在高危患者急性致残性脑血管事件;
- 榫眼=
- 双重抗血小板治疗;
- 由衷的高兴=
- 全球链激酶和组织纤溶酶原激活物利用冠状动脉闭塞;
- 点=
- 面向血小板抑制新的TIA和小调缺血性中风;
- 泰利斯公司=
- 急性中风或短暂性脑缺血发作接受Ticagrelor和ASA预防中风和死亡
小缺血性中风或TIA患者随后中风的短期风险高(前1 - 3个月期间≈4% - -9%)。1,- - - - - -,3双重抗血小板治疗(榫眼)开始在24小时内出现症状后急性治疗是一种有效的策略来减少对这些患者复发的事件。4,- - - - - -,7临床实践中主要关心的问题是,榫眼可能轻微增加主要出血的风险。这是一个普遍和P2Y担忧12抑制剂添加到阿司匹林,包括ticagrelor。
急性中风或短暂性脑缺血发作Ticagrelor和ASA处理预防中风和死亡(THALES)试验8是一个随机试验,评估的有效性和安全性与ticagrelor榫眼,阿司匹林和阿司匹林在轻度至中度急性缺血性中风患者或TIA。泰利斯试验表明,与阿司匹林单独相比,30天的榫眼ticagrelor和阿司匹林降低中风和死亡的风险,但与严重出血的增加有关。8由于药物的影响,和P2Y长期治疗12抑制剂与出血的风险增加有关,9这引发了兴趣定义最好的治疗时间其概要文件。之前的时间进程的分析面向血小板抑制新的TIA和小调缺血性中风(点)试验证明,造福clopidogrel-aspirin主要发生在前21天,并限制clopidogrel-aspirin使用21天可以最大化效益和降低风险。10治疗期间是否不同于30天内将改善其榫眼ticagrelor和阿司匹林的轻度至中度中风或TIA尚不清楚。
泰利斯公司在这个探索性分析试验,我们旨在评估的时间效益和风险的30天ticagrelor-aspirin与阿司匹林治疗轻度至中度急性缺血性中风患者或TIA。主要的研究问题是缺血性的效益和风险的主要出血ticagrelor +阿司匹林变化随着时间的推移而阿司匹林单独轻中度患者缺血性中风或高风险TIA。
方法
研究参与者
我们使用数据从泰利斯审判。细节的设计和主要泰利斯试验的结果已经发表在其他地方。8,11总之,泰利斯公司是一个国际、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照试验中,11016名患者随机从414年的28个国家网站1月22日之间,2018年12月13日,2019年,联合治疗的疗效和安全性评估ticagrelor (Brilinta、阿斯利康制药公司,威明顿,DE)和阿司匹林和阿司匹林单独在急性缺血性中风患者或TIA。患者纳入试验是那些≥40岁,被诊断为轻度至中度急性noncardioembolic缺血性中风(NIH卒中量表评分≤5[0-42分布,得分越高说明更严重的中风])或一个高风险TIA (ABCD2中风风险评分≥6(分数评估中风的风险的基础上,年龄、血压、临床特征、TIA、持续时间和糖尿病的存在与否;鹿,数字越高表明更大的风险)或症状性颅内或颅外动脉狭窄≥50%缩小动脉的腔的直径可以解释TIA))后24小时内出现症状。11
标准协议的审批、登记和病人同意
泰利斯的审判在ClinicalTrials.gov注册(注册号NCT03354429)。协议的审判是所有参与网站的伦理委员会批准。所有的参与者或其代表提供入学前书面知情同意。
随机化和治疗
我们随机分配病人1:1,ticagrelor接受负荷剂量(180毫克1天之后,90毫克每天两次在天2 - 30)或使用一个交互式的网络反应系统匹配的安慰剂。所有患者接受阿司匹林(300 - 325 mg 1天之后,75 - 100毫克每天天2 - 30)。
结果
我们收集的有效性和安全性的结果通过面对面的访谈调查人员培训网站,和所有的疗效和安全性分析是基于investigator-assessed事件。8中风事件分为缺血性、出血性或待定的原因;作为缺血性中风待定的原因进行了分析。流血事件分为严重、中度或轻度出血根据全球链激酶和组织纤溶酶原激活物利用冠状动脉闭塞(热情)的定义。8,12最初的试验中主要功效的结果是第一个从随机化的时间新的中风(缺血性或出血性)或死亡;最初的安全结果是时间根据由衷的第一个严重出血事件定义(一个复合的第一颅内出血或致命的出血事件或其他出血导致血流动力学妥协需要干预)。8,12在目前的时间进程其分析,我们定义了功效的结果,缺血性事件,主要的复合缺血性中风或nonhemorrhagic死亡和定义了安全的结果,主要出血、颅内出血或致命的流血。这些端点代表不可逆转的伤害并获取预期的主要好处,最重要的可能的风险预期的抗血小板药物,同时避免重复计算的事件。13,14净缺血性中风的临床影响被定义为一个复合,颅内出血,致命的出血,和死亡,包括重大缺血性事件和出血的结合。此外,根据爱好中度/重度出血事件定义作为辅助安全评估的结果,因为这个结果是临床实践的意义和在其他抗血小板试验评估。3,15
统计分析
所有疗效和安全性分析,意图将根据随机治疗任务不管实际收到。时间的风险差异主要缺血性事件和主要出血ticagrelor vs安慰剂图形了。我们评估的累积发病率主要缺血性事件,主要出血、中风或死亡的复合,热情严重出血,和爱好中度/重度出血,治疗30天随访期间在不同的时间点(天1 - 7,1 - 14、21和外墙面)。事件发生的数量在每个累计时间,提出了从kaplan meier和事件率估计百分比。的绝对风险差异比例(ticagrelor -安慰剂)95%是独联体为每个累计时间计算。第一个事件的时间差异治疗组在每个累计时间和Cox比例风险回归模型进行评估,独联体和风险比率95%报告时间在每个治疗组与至少1事件。
具有里程碑意义的分析缺血性和出血性风险受益的周(1 - 7、8 - 14、15 - 21日进行,比如22 - 30)都使用了患者风平浪静在每个时间段的开始。绝对风险差异比例和风险比率95%的CIs缺血性和出血性风险受益也计算为每个时间间隔至少1事件在每个治疗组。累积分析(主要分析)评估事件的累积发病率在不同时间点,暗示累积收益和风险的不同持续时间的榫眼,而具有里程碑意义的分析显示的事件发生在每个星期,暗示在每个时间间隔的益处和风险。
进一步分析估计治疗效果建模进行一系列潜在的起始时间超出24小时从症状出现。治疗缺血性事件和主要的差异主要出血估计每天从指数事件发病7天。审查被截断,患者事件在给定的时间内删除。
分析了都是探索性的。没有调整为多个比较,p价值观是名义上的。所有分析与SAS软件9.4版本(SAS研究所有限公司、卡里、数控)。
结果
共有11016名患者有轻度到中度缺血性中风或高风险TIA在泰勒斯随机试验,包括5523例ticagrelor组和安慰剂组5493例。所有随机患者包括在分析中。每组的基线特征包括病人所示表1。
时间的风险差异主要缺血性事件和主要出血ticagrelor vs安慰剂提出了图1。缺血性和出血性风险受益的曲线偏离主要在第一周,然后绝对差异在30天内保持不变。ticagrelor组中,291(5.3%)主要缺血性事件和主要出血22例(0.4%)发生在30天内,与大多数事件发生在第一周。在安慰剂组,355例(6.5%)主要缺血性事件和主要出血6例(0.1%)发生在30天内,与大多数缺血性事件也发生在第一个星期但大多数出血发生在以后的周(表2)。累积分析表明,主要通过ticagrelor缺血性事件的减少仍在30天的治疗期第一周(绝对风险降低≈1.2%,数量需要治疗每个时期的84 - 90年)(表2)。类似的趋势观察中风或死亡的结果。绝对增加主要出血时保持相对恒定的第一周在接下来的几周(绝对风险增加≈0.3%,数量需要伤害每个时期的324 - 367年)。类似的趋势观察热情严重出血。净临床影响青睐ticagrelor第一周(绝对风险降低0.97%,95%可信区间,0.17% - -1.77%),在30天内保持不变。
红色虚线表示风险差异的主要出血;固体蓝色线表示区别主要缺血性事件的风险。独联体阴影显示95%。重大缺血性事件被定义为缺血性中风或nonhemorrhagic死亡的组合。主要出血被定义为颅内出血或致命的流血。
具有里程碑意义的分析表明,最大的减少主要通过ticagrelor缺血性事件发生在第一周(4.1% vs 5.3%,绝对风险降低1.15%,95%置信区间0.36% - -1.94%)和减毒但仍在接下来的3周(表3)。类似的趋势观察中风或死亡的结果。增加主要出血很低和相对稳定的前3周,但没有出现在上周。类似的趋势观察热情严重出血和中度到重度出血。
治疗效果的分析,建模时间超出24小时内开始治疗,缺血性事件的绝对风险仍低ticagrelor组即使启动天出现症状后(图2)。ticagrelor的好处是最大的在1天内开始出现症状,但风险差异表明ticagrelor可能是有效的,如果在发病后5天开始。出血的绝对风险是小的和重大ticagrelor启动时启动时发病后3天内但不重要的发病后4天(图2)。
治疗的时机发起ticagrelor累积概率的事件在30天内被建模。红线显示风险差异的主要出血;蓝线表示风险的差异主要症状出现后缺血性事件在不同时期。独联体垂直线显示95%。
证据的分类
这项研究二类提供证据证明,轻中度患者缺血性中风或高风险TIA ticagrelor-aspirin缺血性的好处大于风险的主要出血在30天的治疗期。
讨论
泰利斯这事后探索性分析的试验,我们发现ticagrelor-aspirin治疗轻度至中度急性缺血性中风或TIA患者减少重大缺血性事件的风险主要在第一周,坚持在30天内的效果,与低和不断增加的主要出血第一周第二周。净临床影响青睐ticagrelor-aspirin治疗第一周,效果持续了整个30天的治疗时期。这个发现支持完整的治疗30天的榫眼ticagrelor和阿司匹林的最初测试试验,这是符合最近的指南来自美国心脏协会/美国中风协会4和欧洲卒中组织加快的建议。7
除了减少复发性缺血性事件的风险,抗血小板药物与一个小但严重出血的风险增加有关。17增加出血的风险时主要关注长期强化抗血小板治疗是临床实践的管理。18缩短持续时间的榫眼可能减少出血的风险。19最近的荟萃分析表明,短期内(1个月)榫眼可能会降低中风复发的风险没有增加出血的风险相比,单药治疗在缺血性中风或TIA患者。20.,21在指定的二级点试验的分析,榫眼氯吡格雷和阿司匹林更有利于7天30天的疗程比较完整的90天的治疗期评估试验中。22第二点的分析试验10和氯吡格雷的汇集分析高危患者急性致残性脑血管事件(机会)和点试验3证明了榫眼的好处与氯吡格雷和阿司匹林仅限于小缺血性中风后的第一个21天或高风险TIA和长期榫眼可能增加出血风险没有额外的缺血性受益。
血小板激活仍然升高至少1个月的病人急性缺血性中风或TIA后,虽然确切的时间是不确定的。23,24在此期间,更强烈的抗血小板治疗是必要的。Ticagrelor是一种有效的抗血小板剂,可逆地结合并抑制P2Y12在血小板受体。与氯吡格雷相比,它是没有需求的代谢活化直接作用。25然而,密集的功效利益榫眼ticagrelor和阿司匹林的成本可能会增加少量出血。没有之前的研究调查时间的好处和风险试图定义一个最佳时间ticagrelor-aspirin治疗急性缺血性中风或TIA患者。除了ticagrelor-aspirin治疗的整体利益和风险在泰勒斯试验中,14本研究的结果表明,治疗的好处ticagrelor-aspirin主要发生在第一周,仍然在整个30天的周期。虽然目前的分析表明,ticagrelor治疗,即使启动事件发生5天后,仍可能是有益的,它不应该阻碍紧急治疗。此外,起始时间的发现ticagrelor治疗应考虑谨慎,因为他们是基于事后探索性分析建模的结果。
本研究也有一些局限性。首先,这种二次分析治疗模式随着时间的推移是探索性的,因此不符合标准的一个主要临床试验的证据。所有患者随机分配到30天的治疗。停止治疗的影响比30天没有被调查。此外,受到低功率具有里程碑意义的分析,尤其是对出血性事件。来验证最佳治疗时间,需要专门的随机试验,他们需要大。第二,治疗停药有点高ticagrelor-aspirin组仅与阿司匹林组(14.3% vs 11.7%)。这可能导致低估缺血性ticagrelor-aspirin集团的利益。第三,这个试验了一个白人和亚洲人口很少的参与者来自不同种族或民族。当发现广义谨慎是必须的。
这一分析表明,ticagrelor-aspirin治疗缺血性的好处大于风险的主要出血在30天的治疗轻中度患者缺血性中风或高风险TIA。治疗的好处ticagrelor-aspirin主要发生在第一周,仍然在整个30天的周期。这个分析不支持缩短30天的榫眼ticagrelor和阿司匹林,和更短的治疗时期没有被研究过。
研究资金
这项研究由阿斯利康。
信息披露
y王报告赠款在阿斯利康的行为研究中,赛诺菲的津贴和其他支持;安进赠款外提交的工作。y锅和李h .报告没有披露。p . Amarenco报告赠款和阿斯利康的个人费用和BMS进行研究;赛诺菲和詹森的个人费用进行研究;赠款和个人费用从辉瑞和波士顿科学以外的提交工作;从阿斯利康和默克拨款;葛兰素史克的个人费用,FibroGen Shinpoong,安进外提交的工作。h·丹尼森是阿斯利康的一名员工。S.R.埃文斯报告个人费用在阿斯利康的行为研究。 A. Himmelmann is an employee of AstraZeneca. S. James reports grants from AstraZeneca outside the submitted work. M. Knutsson and P. Ladenvall are employees of AstraZeneca. C.A. Molina reports no disclosures. S. Claiborne Johnston reports other support from Sanofi and AstraZeneca outside the submitted work. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
编辑支持在手稿的修改阶段,作者的指导下,由凯瑟琳•克鲁克斯提供二元同步通信,阿什医疗通讯(处女膜,英国),阿什健康公司,是由阿斯利康。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
这篇文章加工费由阿斯利康。
提交和外部同行评议。处理编辑乔斯说的美利奴,医学博士,硕士,FAAN。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2021年9月23日。
- 接受的最终形式2022年2月21日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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