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2022年2月22日 ;98 (8) 金博宝手机版官网首页 开放获取

协会的粪便和等离子体水平的短链脂肪酸与肠道微生物群和临床严重程度患者的帕金森病

Szu-Ju陈,陈切(音陈,Hsin-Yu廖,Ya-Ting林,有为吴,Jyh-Ming Liou,Ming-Shiang吴,Ching-Hua郭,Chin-Hsien林
第一次出版2022年1月7日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000013225
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文摘

背景和目标短链脂肪酸(SCFAs)肠道微生物代谢产物,促进疾病过程在帕金森病(PD)的一种啮齿动物模型,但粪便SCFAs PD患者的水平降低。同时评估的粪便和血浆SCFA水平,它们与PD疾病过程的相互关系,是稀缺的。我们旨在比较不同SCFA亚型粪便和等离子体水平的PD患者和健康对照组描绘他们的相互关系并链接到肠道微生物群的变化和PD的临床严重程度。

方法一群96 PD患者和85名对照招募从国立台湾大学医院。粪便和血浆浓度SCFAs使用色谱和质谱测定。肠道微生物群进行了分析使用宏基因组的测序。身体质量指数和医学并存病进行了评估和饮食信息是获得使用食物频率问卷调查。评估运动和认知障碍,我们使用了运动障碍Society-Unified帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)和细微精神状态检查(MMSE)。

结果与控制相比,PD患者大便较低但更高的血浆浓度的乙酸,丙酸,丁酸。在调整年龄、性别、疾病持续时间,和anti-PD药物剂量,MDS-UPDRS第三部分运动成绩与粪便水平降低醋酸(ρ=−0.37,p= 0.012),丙酸(ρ=−0.32,p= 0.036)和丁酸(ρ=−0.40,p= 0.004)和血浆丙酸浓度增加(ρ= 0.26,p在患者PD = 0.042)。丁酸MMSE分数与等离子体水平负相关(ρ=−0.09,p= 0.027)和戊酸酯(ρ=−0.032,p调整了混杂因素后= 0.033)。SCFAs-producing肠道细菌将积极与粪便的SCFAs健康对照组但没有透露PD患者协会。PD患者组中,大量的促炎的微生物,如梭菌属的细菌NK3B98和瘤胃球菌属sp AM07-15显著相关,减少粪便SCFAs水平和增加等离子体水平,尤其是丙酸。

讨论减少粪便SCFAs但增加等离子体SCFAs PD患者的观察和corelated到特定的肠道微生物群的变化和PD的临床严重程度。

证据的分类这项研究提供了第三类证据,肠道代谢物SCFAs区分PD患者和控制和PD患者与疾病严重程度相关。

术语表

AUC=
接受者操作特征曲线下的面积;
BBB=
血脑屏障;
CI=
置信区间;
FFQ=
食物频率问卷调查;
IFN-γ=
interferon-γ;
LEDD=
左旋多巴等效剂量;
MDS-UPDRS=
运动障碍Society-Unified帕金森病评定量表;
患者的=
细微精神状态检查;
或=
优势比;
PD=
帕金森病;
PDD=
帕金森病痴呆;
中华民国=
接受者操作特性;
短链脂肪酸=
短链脂肪酸;
TNF-α=
肿瘤坏死factor-α

新出现的证据表明,帕金森病(PD)的病理特点,路易小体,起源于肠肠神经系统在PD患者运动功能障碍的发病之前。1在啮齿动物PD模型的研究表明α-synuclein聚合可以传播的肠神经系统通过迷走神经脑干。1,2胃肠道症状运动症状可能持续几十年。3这种肠脑假说导致许多研究表明,PD患者有明显的肠道微生物群的结构与控制和改变肠道微生物群与疾病严重程度和进展。4,- - - - - -,6

短链脂肪酸(SCFAs)的主要代谢产物是由肠道细菌发酵的膳食纤维和猜测是关键的肠脑相声。7,8SCFAs colonocytes中吸收和运输到肝脏通过门户静脉系统,和一些SCFAs进入体循环。醋酸(C2),丙酸(C3)和丁酸(C4)是最丰富的SCFAs结肠。9SCFAs有当地的影响在维护肠道屏障完整性和塑造肠道粘膜先天免疫。10他们也有远程影响血脑屏障(BBB)通过促进紧密连接蛋白和穿越BBB激活神经元通过刺激G protein-coupled受体。11,12一个体内研究使用转基因α-synuclein-expressing小鼠模型表明,无菌环境消除疾病表型,但口服喂养与SCFAs重新透析相关神经病理学,向神经炎症。7这些发现表明,SCFAs所需PD的发展过程。然而,结果SCFAs PD患者与这些发现冲突。PD患者与健康对照组相比,减少了粪便SCFAs及其生产细菌与健康对照组相比。8,13,- - - - - -,15但只有很少的研究已经报道了SCFAs PD患者的循环水平。16,17一个集成的研究缺乏SCFAs的粪便和等离子体水平。因此,我们的目的是分析和比较粪便和等离子体水平的SCFAs PD患者和影响控制描绘这些水平的相互关系并链接到肠道微生物群和PD的临床严重程度的变化。

主要研究问题

我们的主要研究问题是确定粪便和等离子体水平的SCFAs能否区分患者PD控制和PD患者与疾病严重程度。

方法

标准协议的审批、登记和病人同意

调查符合赫尔辛基宣言中概述的原则。研究机构审查委员会批准的协议是国立台湾大学医院。所有参与者签署书面知情同意。

参与者和临床评价

总共96 PD患者和85控制参与者招募从国立台湾大学医院。PD被诊断出据英国PD社会人才库的临床诊断标准。18控制神经影响参与者PD患者配偶或陪同的朋友。参与者被排除在外,如果他们先前使用安定的代理;有炎症性肠病、肠易激综合症、结肠炎、结肠癌症,或使用抗生素或益生菌补充剂在3个月内登记;或者是素食者。登记的参与者,30例PD患者和24控制也收到了16 s rrna测序,以前公布。19

一个全面的饮食历史收集使用食物频率问卷(FFQ)。20.,21我们评估运动症状严重程度与运动障碍Society-Unified帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第三部分分数22和Hoehn & Yahr分期在PD的“上”和“关闭”阶段。23在“关闭”阶段,患者Hoehn & Yahr阶段< 3被划分早期PD和≥3为帕金森病晚期阶段。认知评估与细微精神状态检查(MMSE)在PD的“on”阶段。24帕金森病痴呆(PDD)诊断根据标准提出的社会运动障碍。25应用MMSE评分≤25作为重要的认知障碍的截止值加上任何障碍8为PDD的诊断仪器活动。26在研究期间anti-PD药物的剂量是转换成等效每日剂量左旋多巴(LEDD)。

测量SCFAs的粪便和等离子体水平

我们收集了10毫升静脉血和新鲜的粪便从每个参与者。早上血液采样后参与者禁食至少10个小时。总使用QIAamp粪便DNA提取DNA凳子迷你包(试剂盒)。粪便短链脂肪酸分析使用新鲜粪便样品收集在一个塑料管收集后在24小时内。饮食信息是获得当日使用自报FFQ采血。20.,21粪便和等离子体分析个人SCFAs进行气相色谱分析-质谱法和液体chromatography-tandem质谱中描述eAppendix 1 (links.lww.com/WNL/B718)。27,28

测量血浆细胞因子水平

血浆促炎细胞因子的水平,包括白介素2、肿瘤坏死factor-α,和interferon-γ(IFN-γ),测量使用ProcartaPlex人类Th1 / Th2细胞因子面板(热费希尔科学)根据制造商的指示。

肠道微生物群与猎枪宏基因组测序分析

粪便样本收集到粪便标本收集管包含DNA稳定器(Sarstedt),当时被立即瞬间冷冻的干冰在−80°C和存储分析。总使用QIAamp粪便DNA提取DNA凳子迷你工具,如前所述,详细eAppendix 1 (links.lww.com/WNL/B718)。19

统计分析

连续变量表示为均值±SD和分类变量作为数字和百分比。我们测试使用列文的方差的同质性测试。变量与2-tailed相比t测试或分析和非参数Mann-Whitney如果正态分布和方差U测试如果正常或方差齐性的假设是违反了。SCFAs粪便或等离子体的浓度对数转换达到正态分布在进一步分析。逻辑回归模型应用于检查SCFA水平和PD的发生之间的关系,调整年龄和性别。我们使用了接受者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC)量化模型的诊断性能探索SCFAs区分PD患者的能力和控制。检查SCFAs和运动或认知症状的严重程度之间的关系,我们使用多变量线性回归模型与MDS-UPDRS第三部分在“关闭”阶段和MMSE分数相关的因素。独立变量包括对数转换SCFA水平、年龄、性别、疾病持续时间,entacapone LEDD和用法。鸟枪测序和生物信息学分析,29日,30.,31日细节处理在eAppendix 1 (links.lww.com/WNL/B718)。

数据可用性

原始的匿名微生物组测序数据上传到NCBI BioSample数据库(ncbi.nlm.nih.gov biosample /SUB10308106)提交ID。匿名数据没有公布在本文将会被要求提供任何合格的调查员。

结果

共有181名参与者包括96 PD患者(67.5±11.5岁,60.4%的男性)和85名正常对照(64.8±8.2岁,48.2%的男性)参加本研究。注册的PD患者,10 drug-naive(10.4%), 12个电机波动(12.5%),9有经验的峰值剂量运动障碍(9.4%)(表1)。控制参与者中,73(85.9%)的配偶控制。所有参与者的饮食摄入量模式在过去的一年里使用总结了FFQ eTable 1 (links.lww.com/WNL/B718)。病人和控制人口或饮食摄入量之间没有显著性差异模式,包括纤维摄入量,SCFAs的主要食物来源。

把这个表:
表1

临床特点和短链脂肪酸水平在所有参与者

粪便和等离子体水平的不同类型的SCFAs PD患者和控制

PD患者的粪便有显著降低浓度的乙酸(p= 0.004),丙酸(p= 0.006)和丁酸(p比控件(= 0.003)表1和图1中,模拟)。相比之下,等离子体浓度的循环丙酸(p= 0.009),丁酸(p= 0.004)和戊酸(p= 0.047)相比增加患者PD控制(表1和图2中,模拟)。

图1
图1 比较粪便短链脂肪酸水平的PD患者和健康对照组

小提琴的情节显示数据密度和中位数和四分位范围(固体和冲水平线)粪便的醋酸(A)水平,丙酸(B),丁酸(C),戊酸(D)在帕金森病(PD)患者和控制的影响。平均数±标准差(固体水平线,冲水平线)。*p< 0.05,* *p< 0.01。

图2
图2 等离子体的短链脂肪酸浓度的比较在PD患者和健康对照组

小提琴情节显示数据密度和中位数和四分位范围(固体和冲水平线)等离子体浓度的乙酸(A),丙酸(B),丁酸(C),戊酸(D)在帕金森病(PD)患者和控制的影响。平均数±标准差(固体水平线,冲水平线)。*p< 0.05,* *p< 0.01。

我们首先检查了可能的年龄对粪便和等离子体SCFA水平的影响。我们发现,年龄也不与衡量个人SCFA类型,除了等离子体异戊酸水平与年龄相关的适度控制(ρ=−0.37,p= 0.016)。粪便和等离子体水平之间没有显著相关性的个人类型的SCFAs (eFigure 1;links.lww.com/WNL/B718)。我们进一步观察到等离子体水平的乙酸酸与IFN-γ(ρ= 0.301,p= 0.003)和显示趋势与TNF-α(ρ= 0.197,p= 0.051);等离子体丁酸水平的人倾向于与IFN-γ(ρ= 0.194,p= 0.06)(eFigure 2)。

我们下一个检查粪便或等离子体水平是否个人SCFA类型区分PD患者和控制。在调整年龄和性别多元逻辑回归分析,粪便水平较高的醋酸(比值比(或)0.16,95%可信区间[CI] 0.04 - -0.57;p= 0.006),丙酸(或0.20,95%可信区间0.06 - -0.60;p= 0.006)和丁酸(或0.27,95%可信区间0.10 - -0.67;p= 0.007)是降低PD患者存在的机会。相比之下,PD的发生与血浆水平较高的丙酸(或14.4,95% CI 1.63 -159;p= 0.021),丁酸(或17.8,95% CI 2.50 -152;p= 0.006)和戊酸(或8.70,95%可信区间1.49 - -67.3;p= 0.025)(eTable2links.lww.com/WNL/B718)。

基于逻辑回归分析的结果,我们接下来进行ROC曲线分析预测PD的发生。表达的预测准确性,AUC,改进的基本模型中从0.55(年龄和性别;p= 0.357),至0.65水平增加粪便的乙酸,丙酸,丁酸,不同显著PD和对照组之间的多元逻辑回归分析(p= 0.004)。AUC为0.67的等离子体水平的丙酸,丁酸、戊酸(p= 0.003),有显著PD患者和控制之间的多元逻辑回归分析。AUC进一步提高到0.72 (p< 0.001)的完整模型,包括年龄,性别,和目标SCFAs的粪便和等离子体水平(图3一和表2)。

图3
图3 ROC曲线为区分控制和PD患者SCFA水平之间的相关性及临床运动PD患者的症状严重程度

(一)估计的准确性帕金森病(PD)单独使用年龄和性别(曲线下的面积(AUC) = 0.55,p= 0.357)显著提高水平的粪便的乙酸,丙酸,丁酸,显示差异PD患者和控制(AUC = 0.65,p= 0.004)。估计的准确性PD的发生进一步提高在一个完整的模型将粪便和等离子体水平的目标(SCFAs),显示差异PD患者和控制(AUC = 0.72,p< 0.001)。运动障碍之间(罪犯)散点图显示负相关性Society-Unified帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第三部分电机分数和粪便的醋酸(B)水平,丙酸(C)和丁酸(D)。中华民国=接收操作的特点。

把这个表:
表2

接受者操作特征协会统计数据预测帕金森病的发展

粪便和等离子SCFA水平和运动症状严重程度

粪便乙酸、丙酸、丁酸、戊酸都显著降低PD相比晚期患者早期疾病(所有p< 0.01;eFigure 3,links.lww.com/WNL/B718)。相比之下,等离子体的戊酸水平显著增加疾病的患者相比,那些早期PD (vs早期晚期:0.18±0.19 vs 0.06±0.06µM;p= 0.003;eFigure 3 b)。此外,粪便的醋酸(ρ=−0.37,p= 0.005),丙酸(ρ=−0.32,p= 0.015)和丁酸(ρ=−0.40,p= 0.002)负相关与MDS-UPDRS第三部分电机的评分(图3中,罪犯)。然而,等离子体水平的丙酸趋势与MDS-UPDRS第三部分分数(ρ= 0.26,p= 0.086;eFigure 3 c)。

在调整年龄、性别、疾病持续时间、LEDD,和entacapone使用,多元线性回归分析显示负相关性的MDS-UPDRS第三部分分数水平粪便的乙酸,丙酸,丁酸和异丁酸(表3)。我们包括调整LEDD和entacapone使用多元分析,因为最近的一项研究报告,循环丙酸与entacapone使用水平负相关。15血浆丙酸水平呈正相关,MDS-UPDRS第三部分分数为协变量调整后(系数= 24.4,95% CI 1.00 - -47.7,p= 0.042;表3)。这些调查结果表明,大多数SCFAs粪便水平较低和增加等离子体水平的丙酸与糟糕的PD患者的运动性能。

把这个表:
表3

粪便和等离子体水平的个体之间的相关性在PD症状SCFAs类型和严重程度

粪便和等离子SCFAs水平和认知症状的严重性

粪便水平之间的不同类型的SCFAs可比PD患者与正常认知和那些PDD (eFigure 4,links.lww.com/WNL/B718)。然而,等离子体的异丁酸水平(0.37±0.17 vs 0.26±0.08µM;p= 0.023)和戊酸(0.19±0.21 vs 0.07±0.06µM;p= 0.005)PDD患者明显高于PD患者与正常认知(eFigure 4 b)。符合这个模式中,等离子体水平的异丁酸(ρ=−0.41,p与MMSE分数= 0.014)负相关,戊酸水平显示趋势消极与MMSE分数PD患者(ρ=−0.32,p= 0.070;eFigure 4 c)。

调整年龄、性别、疾病持续时间、LEDD,和entacapone使用多元线性回归模型中,等离子体水平的丁酸(系数=−11.7,95% CI 21.9−−1.44;p= 0.027)和戊酸(系数=−6.58,95% CI 12.6−−0.60;p= 0.033)持续发现负面与MMSE评分(表3),而粪便丁酸水平与MMSE评分呈正相关(系数= 2.95,95% CI 0.60 - -5.31;p= 0.015;表3)。这些研究结果表明,降低粪便但更高的等离子丁酸和增加等离子体戊酸在PD患者的认知较差。

肠道微生物物种与等离子体和粪便的SCFAs水平

肠道微生物物种的宏基因组分析表明,细菌丰富在每个样本(α-diversity) PD患者往往高于健康对照组(eFigure 5,links.lww.com/WNL/B718),这与先前的研究一致。19主坐标分析表明,PD患者与健康对照组不同的肠道微生物群组成(β-diversity、分析的相似之处,p= 0.05;eFigure 5 b)。

我们进一步探讨肠道微生物群的相对丰度之间的相关性和SCFAs粪便或等离子体水平。热图代表斯皮尔曼相关系数的相对丰度微分细菌和粪便或等离子体显示粪便短链脂肪酸浓度水平的乙酸,丙酸,丁酸与丰富的拟杆菌sp AM16-15和拟杆菌sp AM25-34在控制参与者(eFigure 6,links.lww.com/WNL/B718)。然而,我们并没有发现这些PD患者的正相关性(eFigure 6 b)。在PD患者中,大量的促炎的微生物,如梭菌属的细菌NK3B98和瘤胃球菌属sp AM07-15显著相关,减少粪便SCFAs水平和增加等离子体水平,尤其是丙酸(eFigure 6 B和C)。值得注意的是,血浆丙酸水平与运动症状与PD的发生和严重程度(表2和3)。此外,大量的瘤胃球菌属sp AM28-29LB始终与减少粪便所有SCFAs水平和增加等离子体丁酸(eFigure 6 B和C),在PD(与认知能力下降表3)。

在梳理粪便和等离子SCFAs数据作为plasma-to-fecal比率SCFAs个别类型的,丰富的Clostridiaceae细菌AF31-3BH与高架plasma-to-fecal比丙酸(图4),一个物种密切相关梭状芽胞杆菌细菌。丰富的Roseburia sp Am16-25与醋酸的plasma-to-fecal比率,和丰富的双歧杆菌bifidum和Eisenbergiella massiliensis与plasma-to-fecal丁酸的比例增加,这也增加了PDD患者。值得注意的是,大量的普氏菌sp p3 - 122是负相关的所有测量SCFAs plasma-to-fecal比率(图4)。此外,猎枪宏基因组分析预测可以提供广泛的代谢功能,我们观察到等离子体水平的SCFAs,尤其是丙酸,积极与路径相关的肽聚糖成熟,鸟苷核苷酸生物合成,L-aspartate L-asparagine生物合成、糖酵解IV (eFigure 7,links.lww.com/WNL/B718)。总的来说,这些发现表明,改变特定的肠道微生物群的物种的丰度与相关代谢途径PD患者相对于影响控制与等离子体和粪便SCFAs级别的不同,这与电动机或PD的认知程度。

图4
图4 热图代表斯皮尔曼相关的相对丰度不同的细菌和SCFAs Plasma-to-Fecal比率

plasma-to-fecal比率之间的相关性不同类型的短链脂肪酸(SCFAs)在帕金森病的患者。的r值是由渐变颜色,红色和蓝色细胞表明积极的和消极的相关性,分别。

证据的分类

这项研究提供了第三类证据,肠道代谢物SCFAs区分PD患者和控制和PD患者与疾病严重程度相关。

讨论

据我们所知,这是第一个集成研究与此同时研究等离子体和粪便的个人水平SCFA类型和连接肠道微生物群的变化和PD患者的症状严重程度与控制的影响。我们发现PD患者大便较低但SCFAs相比控制的等离子体浓度更高。我们进一步证明,调整了混杂因素后,粪便水平降低,但增加等离子体水平的SCFAs与肠道微生物群的变化和PD的临床严重程度。

在凳子上,我们观察到的低水平的SCFAs PD患者比控制,符合几项研究之前发现PD患者的粪便SCFAs水平降低。8,13,- - - - - -,15与当前的研究结果相似,谭等。14也发现减少粪便SCFAs和糟糕的认知和运动的结果,而霍et al。15没有发现粪便SCFAs之间的相关性和nonmotor PD症状负担。一致,最近的证据表明,SCFAs-producing微生物群也少丰富与PD疾病严重程度,预测快速运动和认知恶化。4,32此外,我们发现,减少粪便SCFAs水平可以区分患者PD控制和扩展当前的知识水平的这些SCFAs对潜在的混杂因素调整后电机严重程度呈负相关。此外,认知能力下降是其中一个最令人不安的nonmotor帕金森病的症状。我们也观察到,减少粪便丁酸水平与PD患者的认知能力下降有关。肠道细胞腔的SCFAs colonocytes吸收,有利于维护肠道屏障和体内平衡。33减少粪便SCFAs,尤其是丁酸,都与肠道紧密连接的丧失导致的肠道,肠道炎症,增加PD与加重的疾病过程。33在健康对照的研究中,我们发现粪便醋酸的正相关,丙酸,丁酸与丰富的水平拟杆菌sp AM16-15和拟杆菌sp AM25-34SCFA-producing微生物群。34,35值得注意的是,这种相关性并不出现在PD患者。符合这些发现,在最近的一项研究在欧洲人口,SCFAs和相对丰富的之间的正相关关系拟杆菌属在控制但不是PD患者。我们的研究结果支持先前的研究发现SCFAs-producing细菌减少PD但不是REM睡眠行为障碍,表明SCFAs可能在PD的发展发挥作用。36

在等离子体中,我们发现矛盾的结果,PD患者血浆浓度的SCFAs高于控制,除了乙酸。等离子体水平的丙酸与运动症状严重程度相关,而丁酸、戊酸酯浓度与认知能力下降有关。最近的一项研究也发现血浆丙酸水平的PD患者高于控制,而乙酸和丙酸的血浆水平下降多系统萎缩患者与PD相比。17韩国人口中的一个病例对照研究还表明,等离子体醋酸PD患者的增加,尽管水平不与运动症状严重程度。16最近的证据也显示,SCFAs浓度升高PD患者的唾液和尿液与普通人群相比。15,37生产的大多数SCFAs colonocytes结肠的吸收和利用,只留下少数进入末梢循环。12目前的研究结果表明,系统性SCFAs水平增加,即使粪便SCFAs水平都降低PD患者。一个可能的解释这种差异可能来自肠道通透性增加,使SCFAs进入体循环,暗示一个肠道屏障故障。支持这一假说,粪便zonulin水平增加,肠道通透性的标记,并增加粪便calprotectin,肠道炎症的一个标志,是最近报道PD患者相比,控制。15体内啮齿动物模型的研究还表明,PD最早的病理变化之一是肠道炎症受损肠道紧密连接,允许增加肠道微生物代谢物的渗透进入体循环。38PD患者的“肠漏”现象可能导致更高的渗透SCFAs从肠道体循环。然而SCFAs亚型中,等离子体水平的醋酸PD患者没有明显增加。除了可能的肠漏现象的影响,几个条件可能导致醋酸的等离子体水平。乙酸可以从内部产生等离子体水平是影响代谢压力,比如长时间的禁食,脂解作用,glucagon-like peptide-1concentrations。39这些因素可能会影响观察到类似的等离子体水平之间的醋酸PD患者和控制在这个研究。体循环的高架SCFAs可能穿过BBB,影响中枢神经系统中的neuron-microglia微环境。尽管越来越多的证据支持SCFAs的有益的影响,包括维护BBB完整性和影响神经发生通过表观遗传机制,SCFAs也可能起到病理作用如果是显示在一个浓度范围,促进神经炎症在转基因α-synuclein啮齿动物模型。7进一步研究不同SCFAs的分子机制在不同浓度范围的中枢神经系统是必要的。此外,当电动机症状严重程度与血浆丙酸水平呈正相关,认知功能障碍与循环丁酸、戊酸浓度。这些联系可能反映了不同的运动和认知能力下降的PD病理生理的过程。37系统性的戊酸水平和大脑病理学之间的联系也在阿尔茨海默病的患者,已报告40较高的等离子体戊酸与更大程度的淀粉样蛋白沉积和循环炎症标记表达式。此外,丙酸的水平体循环与运动症状严重程度在当前工作。在早先的研究中,水平的提高这据报道SCFA触发线粒体功能障碍,激活t细胞免疫,并增加氧化应激,尤其是在纹状体,导致运动功能障碍患者的自闭症谱系障碍。41等离子体之间的正相关性SCFAs和炎症标记物在这个研究可以解释为支持SCFAs之间的相关协会和系统性炎症。进一步实验研究探索个人SCFAs类型的分子机制在促进神经炎症和神经退行性变的是必要的。

个别类型的plasma-to-fecal比个人SCFAs SCFAs可以提供一个更好的景观在PD的肠漏条件的过程。我们观察到分离的plasma-to-fecal比率SCFAs类型与各自的丰富的特定的肠道微生物群。例如,双歧杆菌和拟杆菌spp生产醋酸,而壁厚菌门的微生物门(Roseburia,真细菌,毛螺菌属)积极产生丁酸。42的拟杆菌spp是革兰氏阴性拟杆菌门和人类肠道中占主导地位。醋酸是最丰富的短链脂肪酸和行为在维护正常的结构,完整性和肠道的功能。34缺乏积极的之间的相关性拟杆菌spp丰富和粪便的所有类型的SCFAs PD患者可能会建议失调状态,导致肠道屏障功能受损在PD的疾病过程。34此外,PD患者当中,我们发现大量的促炎梭菌属的细菌与丙酸的plasma-to-fecal比率,而大量的促炎的微生物,瘤胃球菌属sp AM28-29B,与增加等离子体的丁酸水平。梭菌属的细菌和Clostridiaceae类群,如spp梭状芽胞杆菌,也与炎症性肠病有关。43丰富的的成员梭菌属的订单积极与相关监管t细胞转录因子Foxp3一样丰富的门的成员Verrucomicrobia。44因此,我们推测,梭菌属的细菌和瘤胃球菌属sp AM28-29B可以诱导肠道监管导致肠道炎症和免疫反应可能解释plasma-to-fecal比率的增加丙酸和丁酸。值得注意的是,大量的普氏菌spp p3 - 122与减少plasma-to-fecal SCFAs比率。一些研究,包括我们之前的工作,显示大量的减少Prevotellaceae和普氏菌属在PD患者。6,19作为同桌的,Prevotellaceae细菌在肠道粘膜层粘蛋白合成和生产的刺激神经组织的SCFAs通过纤维发酵。45的普氏菌sp p3 - 122可能部分解释的减少plasma-to-fecal SCFAs PD患者的比率。最后,尽管大量的研究表明,丙酸和丁酸具有抗炎作用,冲突的结果。7,13SCFAs赞成和抗炎活动记录,和膳食补充剂SCFAs产生变量对炎症的影响,似乎强烈受SCFA浓度的影响。SCFAs的进一步分析显示,等离子体水平,尤其是丙酸,积极与肽聚糖成熟途径,糖酵解IV。肽聚糖的分子模式和已被证明其为提高活化的小胶质细胞的促炎细胞因子的分泌。46糖酵解是葡萄糖转化为丙酮酸或乳酸,导致ATP的生成和已被证明是在PD患者神经元异常监管。47斑马鱼的体内模型缺乏家族PTEN-induced PD-associated蛋白激酶1观察upregulation TigarB,人类TP53的直接同源诱导糖酵解监管磷酸酶(TIGAR)。48需要进一步研究在不同浓度的个体SCFA类型如何影响免疫反应在PD病理。

我们的研究也有一些局限性。首先,我们没有直接测量结肠SCFA浓度但粪便短链脂肪酸水平作为一个代理用于结肠SCFA生产和吸收。第二,我们没有检查肠道屏障功能使用肠道渗透性试验参与者,虽然最近的一项研究表明肠道研究PD患者相比,控制。15第三,使用患者的认知功能进行评估。需要进一步详细的神经心理学测试评估SCFA水平之间的相关性和PD患者个体认知领域下降。第四,膳食摄入模式评估由FFQ PD患者和控制之间的可比性,而一些其他研究报告差异。49,50像一些控制参加本研究PD患者的配偶,我们推测配偶之间的共同环境控制和PD患者可能导致类似的饮食摄入量模式之间的PD患者和控制在这个研究。此外,便秘和使用泻药和抗胆碱能药物或胆碱酯酶抑制剂可能会影响肠道微生物群和肠道代谢的结果。研究招收从一般人群健康对照组,考虑这些潜在混杂因素应该考虑在未来。此外,PD的诊断是根据临床诊断标准在这项研究中,缺乏神经病理学证实。最后,横断面研究设计防止SCFAs之间的任何推论因果关系和PD的疾病进程。后续研究进一步纵向连续测量的粪便和等离子SCFAs都是必要的。

我们的研究表明,肠道代谢物SCFAs可以作为代理gut-oriented标记区分控制和PD患者反映疾病的严重程度。进一步研究不同的确切机制SCFAs在神经元和胶质细胞实验模型应有助于阐明复杂的肠脑在PD的交互。

研究资金

这项工作是支持由国立台湾大学(南大- 110 a - cc - 5400 - 64841),国立台湾大学医院(台大医院109 - t18和un109 - 011),国立台湾大学医院Bei-Hu分支(11005),和国家卫生研究院(nhri - ex110 - 10716 - nc)。

信息披露

作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者感谢参与本研究的患者;第二个和第八个核心实验室的工作人员,医学研究,国立台湾大学医院,技术支持在研究;基因组学中心和Ramaciotti新南威尔士大学,鸟枪测序在这项研究中。

附录的作者

表

脚注

  • 去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • 这篇文章加工费是由国家卫生研究所(台湾)。

  • 类的证据:NPub.org/coe

  • 收到了2021年6月28日。
  • 接受的最终形式2021年11月30日。

这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。

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