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2022年2月8日 ;98 (6) 金博宝手机版官网首页 开放获取

胶质纤维酸性蛋白自身免疫

法国队列研究

爱丽丝Gravier-Dumonceau，罗克珊娜Ameli，薇罗尼卡Rogemond，安妮·鲁伊斯，Bastien Joubert，塞吉奥Muniz-Castrillo，阿尔贝托Vogrig，杰拉尔丁皮卡德，Aditya Ambati，玛丽Benaiteau，佛罗伦萨Rulquin，乔纳森Ciron，库玛Deiva，托马斯·德·布鲁克，洛朗•克雷默，菲利普Kerschen，弗朗索瓦Sellal，Bastien Bouldoires，罗克珊娜香猫，朱利安Biberon，阿德里安·偏执狂，范妮所得钱款，Nahema伊萨，Elena-Camelia Rusu，马蒂尔德Goudot，阿奈Dutray，Jean Louis Devoize，露西希望，Anne-Laure Kaminsky，马里昂Philbert，夜歌曲，天使爱美丽勒布朗，该款Morvan，丹妮拉Andriuta，菲利普Diraison，加布里埃尔Mirebeau，席琳Derollez，薇罗尼卡村镇，昆汀Bodard，克莱门汀堡，Irina Grigorashvili-Coin，Guillaume Rieul，丹妮拉Molinier-Tiganas，以便巴南，蒂埃里Tchoumi，杰罗姆Honnorat，罗曼Marignier
第一次出版2021年11月19日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000013087
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摘要

背景及目标报道法国一组胶质纤维酸性蛋白(GFAP)自身抗体患者的临床、生物学和影像学特征和临床病程。

方法我们回顾性地纳入了自2017年以来来自2个法国转诊中心的所有脑脊液中GFAP抗体检测呈阳性，并使用表达人类GFAPα的细胞进行细胞基础检测确认的患者。

结果我们鉴定出46例GFAP抗体患者。发病年龄中位数为43岁，其中65%为男性。82%的患者出现了感染性前驱症状。22%的患者发现了其他自身免疫性疾病，11%的患者同时存在神经自身抗体。24%的患者有肿瘤，23%的患者有t细胞功能障碍。最常见的表现是亚急性脑膜脑炎(85%)，57%的病例有小脑功能障碍。其他临床表现包括脊髓炎(30%)、视力(35%)和周围神经系统受累(24%)。MRI示血管周围径向强化32%，脑室周围T2高强度41%，脑干受累31%，轻脑膜强化26%，4例脾可逆转病变。40例患者中有33例为单相病程，尽管临床表现严重，但在最后一次随访时预后良好(Rankin评分≤2:89%)。成人和儿童的特征相似。 Thirty-two patients were treated with immunotherapy. A total of 11/22 patients showed negative conversion of GFAP antibodies.

讨论GFAP自身免疫主要与伴有前驱症状的急性/亚急性脑膜脑脊髓炎相关，其中肿瘤和t细胞功能障碍是常见的诱因。大多数患者接受单相治疗，结果良好。

术语表

Ab=
抗体;
AQP4=
aquaporin-4;
CBA=
细胞试验;
c反应蛋白=
c反应蛋白;
天赋=
流体衰减反演采收率;
GFAP=
胶质纤维酸性蛋白;
HEK293=
人胚胎肾293;
HLA=
人白细胞抗原;
我=
颅内高血压;
这里=
免疫检查点抑制剂;
IFA=
免疫荧光分析;
免疫球蛋白=
免疫球蛋白G;
《末日=
免疫相关不良事件;
丙种球蛋白=
静脉注射免疫球蛋白;
即=
轻度脑病/脑炎伴可逆性脾损害;
MOG=
髓鞘少突胶质细胞糖蛋白;
夫人=
修正兰金量表;
美国公共电视台=
磷酸盐;
PFA=
多聚甲醛;
PML=
进行性多灶性白质脑病;
pn=
周围神经系统

胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是成人星形胶质细胞中主要的中间纤维蛋白。靶向GFAP的抗体(Ab)已被确定为最近报道的一种疾病的生物标志物:自身免疫性GFAP星形细胞病。1建议在脑脊液中使用间接免疫荧光法检测大鼠脑组织和使用GFAPα的细胞基础分析(IFA和CBA)检测GFAP-Ab。2自身免疫性GFAP星形细胞病是一种罕见的疾病，在成人和儿童中主要表现为伴有或不伴有视盘水肿的脑膜脑脊髓炎，MRI上常伴有标志性的脑线性血管周围径向增强。2，3.同时存在肿瘤或自身免疫性疾病和相关的神经抗体并不罕见。2，3.类固醇反应是常见的，尽管复发病例和罕见的致命问题已被描述。2，3.尽管自最初的报告以来，已经发表了一些国家层面的重要研究，4，-，7关于GFAP星形细胞病仍有几个悬而未决的问题:发病机制尚不清楚;临床异质性有报道，没有统一的诊断标准;评估复发风险和残疾结局的预后因素缺失;我们缺乏治疗建议。我们研究的目的是报告第一个法国GFAP自身抗体患者队列;描述其临床、生物学和影像学特征;并评估临床过程和结果。

方法

研究参与者

我们纳入了2017年5月至2020年4月期间CSF中GFAPα免疫球蛋白G (IgG)检测呈阳性的所有患者，这些患者来自法国里昂罕见脑和脊髓炎症疾病参考中心(MIRCEM)和法国里昂国家副肿瘤神经综合征参考中心。

使用结构化问卷回顾性收集治疗医师的相关数据。包括人口统计学资料、肿瘤病史、自身免疫共存和t细胞调节异常。我们收集了临床资料:前驱症状被定义为伴随(或之前不足1个月)的体质症状(发热、疲劳、不适、体重减轻、恶心或呕吐);收集急性和亚急性发作并定义为从症状发作到症状高峰之间不超过3个月，而从症状发作到症状高峰之间超过3个月定义为进行性发作;评估神经系统特征和重症监护室入院情况。诊断时采用改良Rankin量表(mRS)评分，并在最后报告日进行最小随访期6个月。

收集的血清学数据包括血清抗gfap - igg检测和共存的神经自身抗体。用IFA和CBA检测血清和脑脊液中IgG自身抗体的存在。CBA法检测血清中水通道蛋白-4 (AQP4) IgG和髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白(MOG) IgG的存在。评估钠血症和c反应蛋白(CRP)值。常规脑脊液分析包括诊断时脑脊液中白细胞总数(中性粒细胞或淋巴细胞)、蛋白质水平、葡萄糖水平和寡克隆条带数。脑和脊髓mri由一名神经学家(A.G.-D.)和一名神经放射学家(R.A.)复查。其他临床旁数据包括执行时的肌电图和眼科检查(视力、眼底、视野、光学相干断层扫描视网膜神经纤维层厚度)。收集一线和长期免疫治疗。为了评估治疗结果，显著缓解定义为mRS下降至少2分或完全恢复。在可用的情况下，报告了CSF和MRI随访中抗gfap状态的纵向评估。 Finally, we compared clinical, paraclinical, and outcome data of our cohort to the main published cohorts of GFAP astrocytopathy.

化验

间接免疫荧光分析

两个中心都使用间接IFAs进行筛选(方法和图1，links.lww.com/WNL/B666)。

基于单元的化验

两中心均采用CBA进行确认，阳性结果一致性100%(图1，links.lww.com/WNL/B666)。一些样本在梅奥诊所神经免疫实验室共享和验证。MIRCEM的CBA方法使用脂质体LTX转染pEGFP-GFAP变体1质粒的人胚胎肾293 (HEK293)细胞。转染48小时后，细胞用1%多聚甲醛(PFA)固定15分钟，用0.2% Triton X-100渗透10分钟。细胞在4°C孵育过夜(血清稀释为1:100，脑脊液稀释为1:2)。用同种phycocyanin-goat IgG-Fcγ片段特异性作为二抗(1:100,45分钟)，并用荧光激活细胞分选进行信号强度评估。法国国家副肿瘤神经综合征参考中心CBA使用在玻璃盖上培养的HEK293细胞，培养液为Dulbecco修饰的Eagle培养基，含10%胎牛血清。24小时后，用脂质体LTX和编码GFAPα的质粒转染细胞(克隆RG204548;奥利金)。为了使转染细胞可视化，将GFAP与绿色荧光蛋白融合。 Cells were fixed for 24 hours posttransfection with 4% PFA for 10 minutes and then incubated in a saturation buffer (phosphate-buffered saline [PBS]), 0.2% gelatin, 0.1% triton for 1 hour. Cells were then incubated with the patient CSF or serum diluted (1:10 and 1:100, respectively) in saturation buffer for 90 minutes. Cells were subsequently washed in PBS and then incubated with cy3-conjugated anti-human IgG containing DAPI. Bound antibodies were visualized using a fluorescence microscope (Axiophot; Zeiss).

HLA的分析

基于Affymetrix精准医学研究阵列上现有的基因型数据，采用人类白细胞抗原(HLA)基因型属性装袋(HIBAG)植入法对GFAP病例进行4位HLA等位基因的植入。8

统计分析

摘要统计数据报告为分类变量的频率和百分比，连续变量的中位数(范围，最小值-最大值)。采用R. 2尾Fisher精确检验分析患者与对照组HLA载体频率的差异。根据每个位点等位基因数，采用Bonferroni方法进行多重比较校正;纠正p值< 0.05为显著。

标准方案批准、注册和患者同意

该研究已获得里昂临终关怀民事机构审查委员会(19-308)的批准。所有患者均接受口头和书面信息。样本储存在里昂公民临终医院生物库的一部分Neurobiotec。

数据可用性

匿名数据将根据任何合格调查人员的要求共享，用于复制程序和结果。

结果

脑脊液GFAP-IgG患者的临床特点

2017年5月至2020年4月，52例患者CSF抗gfap抗体检测呈阳性。6例患者因缺乏临床信息被排除在外。因此，纳入46例患者进行分析，其中6例已在既往报道中发表。9，-，13本文总结了46例CSF GFAP-IgG患者的人口统计学和临床特征表1而且表2．成人和儿童的特征相似。

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表1

抗gfap抗体患者的人口学和临床特征

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表2

抗gfap抗体患者的临床体征和症状

人口统计学特征

发病年龄中位数为43岁(范围6-84岁);8例患者为儿童，中位发病年龄为14岁(6-17岁)。30例患者为男性(65%，比例为1.9:1)，42例患者中27例为白人(64%)。28例(61%)患者同时存在自身免疫，包括同时存在神经(5/46[11%])和非神经自身抗体(24/37[65%])或自身免疫性疾病(10/45[22%])。2例患者血清检测到神经节苷苷抗体，其中1例患者血清中同时存在髓磷脂相关糖蛋白-免疫球蛋白M, 2例患者血清中检测到MOG-IgG(2/21[10%])， 1例患者脑脊液中检测到AQP4-IgG(1/23[4%])。没有人同时存在脑脊液中性抗体。用IFA (n = 46)和CBA (n = 30)检测血清NMDA受体(NMDAR) -IgG，均未见阳性。非神经自身抗体包括抗核、抗中性粒细胞细胞质、抗磷脂、抗甲状腺、抗内禀因子和胃壁细胞、抗mda5抗体和类风湿因子。10例患者同时存在一种或多种自身免疫性疾病:牛皮癣(n = 3)、甲状腺炎(n = 2)、溃疡性结肠炎(n = 2)、斑秃(n = 2)、炎症性风湿(n = 2)和巩膜炎(n = 1)。

43例患者中有10例(23%)存在T淋巴细胞功能失调:3例患者存在不明原因的慢性显著淋巴细胞减少(淋巴细胞总数<0.8 G/L或CD4 T细胞<500个/mm)3.）;2例血液病合并淋巴细胞减少;2例为慢性HIV感染，其中1例CD4淋巴细胞减少;2例患者接受抗程序性细胞死亡1(抗pd1)治疗(1例使用nivolumab, 1例使用pembrolizumab，分别在脑膜脑炎发病前14个月和3个月开始);1例患者在抗gfap - igg诊断前接受了8年的抗肿瘤坏死因子治疗。值得注意的是，1例患者CSF JC病毒PCR阳性(检测限:50 copies/mL)，未感染HIV。

42例患者中有10例(24%)发生肿瘤。3例患者有肿瘤病史，神经系统症状中位时间为7个月(范围7 - 216个月):筛窦间变性血管周细胞瘤、转移性肺肝样腺癌和转移性透明细胞肾细胞癌。其余43例患者中有39例进行了肿瘤筛查，其中25例(64%)患者进行了氟脱氧葡萄糖PET-CT筛查。7例患者随后发现神经系统症状(中位2个月，范围1 - 12个月):2例患者卵巢畸胎瘤(成熟，n = 1;骨髓淋巴细胞淋巴瘤、脑膜淋巴细胞淋巴瘤、pre-Waldenström state、肺腺癌、主干基底细胞癌、乳头状肾细胞癌各1例。6例患者在随访期间(中位13个月，范围8-36个月)进行了系统的肿瘤筛查，未诊断出任何肿瘤。

临床特征

39例(85%)为急性或亚急性起病，7例(15%)为渐进性起病。45例患者中37例(82%)在神经系统症状出现前一个月出现前驱症状，其中30例(30/43[70%])发烧原因不明。

主要临床综合征为脑膜脑炎(28例[61%])，其中1例患者没有临床和生物性脑膜炎，其次为脑膜脑脊髓炎(11例[24%])、脑膜炎(4例[9%])和脊髓炎(3例[6%])。菱形脑炎30例(30/46[65%])，伴小脑功能障碍(25/44[57%])，眼动障碍(17/46[37%])，吞咽问题(5/46[11%])。其他疾病表现包括精神错乱(29/46[63%])，意识障碍(23/46[50%])，认知能力下降(14/46[30%])，主要包括性功能障碍，但也有记忆障碍，精神症状(13/46[28%])，癫痫(5/46[11%])，运动障碍包括肌痉挛、震颤、运动障碍、肌张力障碍和过度神经麻痹(19/46[41%])，帕金森症包括运动迟缓、僵硬和静止性震颤(5/46[11%])，头痛(27/44 [61%])，除头痛以外的脑膜症状(20/42[48%])，膀胱功能障碍(21/45[47%])，自主神经异常(8/46[17%])，视力异常(4/45[9%])，包括一次严重的双侧视力丧失，以及MRI上没有明显大面积病变的顽固性呃逆(2/46[4%])。

16例(35%)患者累及视神经道，伴有脑膜脑炎(n = 7)、脑膜脑脊髓炎(n = 5)、脑膜炎(n = 3)或脊髓炎(n = 1)。14例患者检出双侧乳头水肿。其中3例经腰椎穿刺或颅内压监测确诊为颅内高压，4例因临床症状(头痛、复视、第六脑神经麻痹、短暂性视力模糊)怀疑为颅内高压，但未测量颅内压;3例发生视神经炎(双侧，n = 2;单侧，n = 1)， 2例为中间葡萄膜炎，2例为孤立性双侧乳头水肿(脑出血症状伴脑脊液开口压力正常，n = 1;无脑出血症状，n = 1)。1例视神经炎，1例视交叉超信号，均无视神经乳头水肿。

周围神经系统(PNS)受累11例(24%)，包括轴突大纤维多神经病变(n = 5)、颅神经病变(n = 3)、神经根病变(n = 1)、1例颅神经根病变(n = 1)和感觉神经病变(n = 1)。未分离出PNS受累。11例患者有神经肌电图，其中7例异常(大纤维多神经病变，n = 5;感觉神经病变，n = 1;神经根性神经病，n = 1)。4例患者临床检查时发现颅或神经根受累，3例MRI检查时发现颅或神经根受累。

严重程度

大多数患者的mRS评分最大值在3 - 5之间(36/45[80%])，而8例患者的mRS评分最大值在0 - 2之间(18%)。1例患者在抗gfap脑膜脑炎发病2个月后死于颅内高压(mRS评分6[2%])。因此，mRS评分中位数为4(范围2-6)。重症监护病房入院频繁(18/43[42%])，10例患者(23%)需要经口气管插管。

CSF-GFAP-IgG患者的生物学表现

这些发现总结在表3．在CSF抗gfap抗体检测中，44例患者中有41例(93%)IFA阳性。3例患者IFA检测阴性，2例患者未进行IFA检查。20例患者血清抗gfap抗体检测中，仅有1例(5%)阳性。43例患者中有10例(23%)出现低钠血症(<130 mmol/L)。在无菌感染研究中，42例患者中只有1例(2%)CRP升高。脑脊液分析显示45例患者有细胞增多症(98%;中位数225 cells/µL，范围1 - 1340)。仅1例为中性粒细胞显性，43例为淋巴细胞性白细胞增多症。45例患者中有42例检测到蛋白升高(93%; median 110 mg/dL, range 24–400) and 15% (6/41) showed hypoglycorrhachia, normalized at 3 months for 3 patients (no control performed for the 3 others). Inflammatory CSF with 2 or more oligoclonal bands was noticed in 30 of 39 patients (77%). Four additional patients had single supernumerary band in CSF isoelectric focusing and one of them had plasma cells.

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表3

抗gfap抗体患者的生物学和影像学表现

HLA打字

有26名患者的DNA可用。I类(A、B、C)和II类(DRB1、DQB1、DQA1和DPB1)基因的携带者频率在患者和对照组之间无统计学差异(表1，links.lww.com/WNL/B666)。

CSF-GFAP-IgG患者的MRI表现

分别有39例和22例患者的脑和脊髓MRI可用于复查(表3)。关于脑MRI，结果不一致:9例(23%)患者成像正常，20例(51%)患者T2异常高强度，38例患者中18例(47%)患者造影增强异常。T2高强度分别在41%和36%的患者中是多灶性和汇合性的，而10%的患者表现为脱髓鞘病变。FLAIR病变主要累及脑室周区(n = 16[41%])和脑干(n = 12[31%])，但丘脑(n = 7[18%])、内外囊(n = 7[18%])、基底节区(n = 6[15%])、辐射日冕和半卵圆椎体(n = 6[15%])、颞极区(n = 5[13%])、边缘结构(n = 2[5%])和下丘脑(n = 2[5%])也受影响。显著的模式为对称型FLAIR高信号，累及基底神经节、丘脑、内囊和外囊(n = 6[15%])，后球泡型FLAIR高信号提示感染性菱形脑炎(n = 3 [8%]) (图1)。4例(10%)患者有弥散受限的脾胼胝体病变，如轻度脑病/脑炎伴可逆性脾病变(MERS)综合征。其中2例(MERS II型)病变扩散至胼胝体前部和/或双侧半卵形椎体，1例表现为脑后区域及视交叉受累。38例患者中有12例(32%)发现血管周径向钆增强，38例患者中有10例(26%)发现轻脑膜增强。其他增强类型包括室管膜周围型(n = 3[8%])、脑神经受累型(n = 3[8%])、卵形型(n = 2[5%])和斑片状型(n = 1 [3%]) (图2)。

图1
图1 抗gfap抗体患者的脑MRI特征

抗胶质纤维酸性蛋白(GFAP)抗体患者的脑MRI在液体衰减反转恢复图像(A.a - B.c)上观察到内囊和外囊(A.a、A.b和A.c，箭头)、基底节区(A.a、A.b和A.c，星星)、丘脑(A.a、A.b和A.c，箭头)、脑干(B.a、B.b和B.c，箭头)和颞极(B.b和B.c，箭头)的异常高强度病变。弥散加权图像(C.a - d.c.)显示胼胝体脾脏病变(C.a和D.a，箭头)，相应弥散减少(C.b和d.c.，箭头)在15天可逆(C.c)，包括胼胝体前部(D.a，星形)和双侧半卵圆椎体(D.b，箭头)，分别见于轻度脑病/脑炎伴可逆的I型和II型脾病变。

图2
图2 抗gfap相关脑膜脑炎患者MRI异常的增强模式和演变

抗胶质纤维酸性蛋白(GFAP)相关脑膜脑炎患者的增强模式(a.a e.b)和MRI异常的演变(f.a g.d)抗gfap抗体患者的脑MRI在液体衰减反转恢复(FLAIR)图像上显示异常高强度病变(A.a, A.c, B.a和C.a)，在钆T1后脑室周区(A.b，箭头)、半卵圆椎体(A.d，箭头)、小脑(B.b，箭头)和基底节区(C.b，箭头)呈线性放射状或点状强化。其他增强模式包括卵形(D.a和D.b，箭头)和室管膜周围(E.a和E.b，箭头)。白质FLAIR高强度在7个月时发展为广泛的白质病变(F.a和F.c)，脑干轻脑膜增强在初次发作治疗后3个月消退(F.b和F.d)。另一位患者，虽然心室周围FLAIR高强度扩大(G.a和G.c)，但心室周围径向增强在2个月时消退(G.b和G.d)。

脊髓MRI中，11例(50%)患者出现T2高强度，其中10例有临床相关症状;其中9例(82%)有纵向广泛的脊髓病变(3个或更多椎节长)。横向病变8例(73%)，全身性病变4例(36%)，中央病变2例(18%)，外侧病变2例(18%)，后部病变1例(9%)。脊髓病变位于胸椎脊髓9例(82%)，颈脊髓8例(73%)，腰椎脊髓仅2例(18%)，3例(27%)多灶分布。5例(45%)患者报告钆增强:4例轻脑膜;不完整的,3;线性，1 (图3)。

图3
图3 抗gfap抗体患者脊髓MRI表现

抗胶质纤维酸性蛋白(GFAP)抗体患者脊柱MRI表现为纵向广泛(A.a)和最显著的中央(A.b)异常T2高信号伴中央管强化(A.c，箭头)和轻脑膜强化(A.d，箭头)，全面的纵向广泛T2高信号(B.a和B.b)，以及纵向广泛T2高信号(C.a)伴斑块强化(C.b，箭头)。

治疗、结果和随访

治疗反应和结果总结于表4．成人和儿童的特征相似。中位随访时间为14个月(范围2-74个月)，6例(13%)患者失访。46例患者中有32例(70%)采用一线免疫治疗作为发作性治疗，包括皮质类固醇(大部分为静脉注射)(n = 27)、静脉注射免疫球蛋白(IVIg) (n = 20)或血浆交换(n = 9)。其中16例(50%)接受2种或2种以上联合治疗。31例患者中有28例(90%)获得了显著缓解，中位期为2个月(范围为1周至9个月)，在持续缓解前，有6例患者报告了临床波动。6例患者在接受二线免疫治疗(单独使用利妥昔单抗，3例;单用环磷酰胺，1;1). 1例患者在接受二线免疫治疗前死亡。

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表4

抗gfap抗体患者的治疗、结局和随访一个

24/40例患者(60%)给予维持治疗，包括口服皮质类固醇(>3个月以上，中位持续时间7个月)19例(48%)，利妥昔单抗6例(15%)，IVIg(>3灌注)3例(8%)，环磷酰胺3例(8%)，霉酚酸酯3例(8%)，硫唑嘌呤2例(5%)。有36例患者在最后已知日期的最短随访时间为6个月的mRS评分，中位数为1(范围0-6)。大多数患者的mRS评分在0 ~ 2之间(32/36[89%])，3例患者的mRS评分在3 ~ 5之间(8%)。1例患者在抗gfap脑膜脑炎诊断后12个月死于癫痫持续状态;已知他在抗gfap疾病之前因肾癌脑转移而患有癫痫。33例患者(82.5%)为单相病程;7例(17.5%)发生2次及以上。新发作发生在中位期3个月(范围2-12)，在类固醇减量期间或停止类固醇5/7。我们确定了3例临床表现不同的患者，3例既往症状恶化或复发的患者，1例两者兼有。只有1例患者发作超过2次(共6次)。 One patient had intractable vomiting as first attack, with concomitant anti-AQP4-Ab positive serostatus.

22例患者中有11例(50%)在中位2个月(0.5-7.5个月)出现CSF抗gfap抗体转化阴性，包括5例IFA和CBA患者，5例CBA无IFA对照组患者，1例IFA无CBA对照组患者。在一名患者中持续随访4年。12例患者中有11例MRI检查显示1至7个月(中位期6个月)造影剂增强消退，而脑室周围病变恶化并不罕见(36%)，有时进展为广泛的白质病变(图2)。提示MERS综合征的脾病变2例部分好转，2例完全好转。4例患者脊柱对比增强消退的中位时间为5个月(范围2-6个月)。

讨论

我们的研究确定了46例CSF GFAPα抗体患者，这是采用包括临床、生物学和放射学数据在内的多模式方法进行的全球第二大队列研究。40例患者的中位随访时间为14个月，这是报告结果和随访数据的最大队列。我们评估了抗体和MRI的动态，这是迄今为止很少报道的。

我们证实CSF CBA是一种准确的检测GFAP-IgG的方法。在我们的研究中，IFA在一些患者中呈阴性。由于IFA分析在一定程度上是主观的，如果临床、生物学和MRI表现强烈提示GFAP自身免疫，当CSF IFA呈阴性时，临床医生应坚持进行CBA检测。尽管其敏感性和特异性似乎不如CBA，但IFA仍有兴趣用于同时共存抗体的检测。我们没有研究除GFAPα以外的异构体，因为先前的研究显示该变体的主要反应性(灵敏度为100%，而ε和κ异构体的灵敏度分别为81%和54%)。2，3.，6与以往的报道相比，在我们的队列中，血清中抗gfap - igg阳性是罕见的。但在以往的报道中，血清和脑脊液同时检测，仅血清检测到Ab的患者均无脑膜脑脊髓炎表型。2，3.，6血清检测的敏感性较差可能是由于抗体鞘内合成所致，而特异性较差可能解释了既往报道的GFAP自身免疫的临床异质性。2，3.，6本例患者CSF JC病毒PCR阳性，怀疑为进行性多灶性白质脑病(PML)。因此，JC病毒可能触发了GFAP自身免疫，或者JC病毒对星形胶质细胞的毒性只是揭开了GFAP的表达，诱导了抗GFAP抗体的分泌，而没有自身的临床后果。由于GFAP抗体在脑肿瘤(星形细胞瘤)中已经有报道，GFAP自身免疫在直接中枢神经系统损伤中的确切机制是一个有争议的问题。2因此，建议在非典型表型或对免疫治疗反应不良的病例中寻找替代的神经系统疾病。

我们的研究证实亚急性脑膜脑炎伴或不伴脊髓炎为主要临床综合征。有趣的是，脑干症状(包括小脑性共济失调、眼动障碍和吞咽困难)在我们的队列中最常见。MRI上脑干受累，我们认为菱形脑炎可能是GFAP自身免疫的典型表现。这与小脑Bergmann胶质细胞表达GFAP一致。14除了脑膜脑炎，我们还发现了其他临床表现，包括帕金森病，这在以前的研究中没有描述。这一临床特征得到了MRI的支持，如Kimura等人所指出的，基底神经节T2高强度的比例相似。7双侧视盘水肿在我们的队列中并不罕见，但其潜在机制是不同的。包括颅内高压和神经乳头炎。如前所述，15我们发现2例合并中间葡萄膜炎。由于GFAP在视网膜中由星形胶质细胞和Müller细胞表达，16特别是在视神经头周围，我们认为GFAP自身免疫中的视盘水肿可能是由于孤立的乳头炎，包括视网膜-血液屏障的破坏和连续的炎症直到玻璃体。最后，我们发现频繁的PNS累及，如最近所述。17这包括约一半病例的轴突大纤维多发性神经病和与脑膜脑脊髓炎相关的颅或神经根神经病。我们还确定了一个真正的副肿瘤敏感神经病变与脑膜炎和脑神经多重累及的症状病例。在这2例病例中，抗GFAP抗体可能是由PNS损伤的非特异性免疫系统反应引起的，因为GFAP由背根和颅神经节(尤其是三叉神经节)的施万细胞和卫星胶质细胞表达。18

t淋巴细胞功能失调，包括HIV感染和免疫检查点抑制剂(ICI)治疗在我们的队列中并不罕见。据报道，艾滋病毒感染期间的自身免疫性疾病比一般人群更常见，据报道，艾滋病毒原感染可在中枢神经系统中引发t细胞介导的免疫反应。19，-，23一些边缘脑炎病例同时存在与受控HIV或原始感染相关的抗神经元抗体，提示这些共存综合征存在感染后免疫过程。24，-，28通过抑制抑制T细胞对肿瘤的细胞毒性的调节相互作用，ICIs已经成为对抗癌症的基本治疗武器。29自使用以来，已报道了各种免疫相关不良事件(irAEs)，包括各种神经系统并发症:Guillain-Barré综合征、重症肌无力、垂体炎、无菌性脑膜炎、脑膜根炎、横断性脊髓炎和免疫性脑炎。30.，-，36导致irae的机制可能与促进抗肿瘤反应的机制相似，并涉及t细胞库的扩展。37因此，通过破坏免疫系统机制，HIV感染和ICI治疗可能引起细胞毒性t细胞反应并触发GFAP自身免疫。另一个假设可能是对感染的易感性增加。事实上，我们注意到频繁的感染性前驱症状和淋巴细胞减少，这支持了GFAP自身免疫可能由感染引发的假设。最后，与MERS病变相关的GFAP自身免疫的发现也有利于感染的触发。中东呼吸综合征是一种罕见的临床-放射学疾病，多见于亚洲儿童，与轻度脑病(包括行为改变、意识改变和癫痫发作)和胼胝体脾可逆MRI病变有关。预后良好，临床和影像学在数天或数周内自然改善。虽然发病机制尚不清楚，但中东呼吸综合征与多种感染因子有关，包括细菌或病毒。38，39

根据Fang等人。1超过三分之一的GFAP自身免疫性脑膜脑脊髓炎病例与瘤变有关，有时还表现出副肿瘤机制。与以往的报道相似，我们的研究对多种肿瘤进行了前瞻性诊断。2，3.，7然而，肿瘤类型的异质性并不意味着系统的副肿瘤相关性。与之前的队列相比，我们没有发现共存的神经元抗体，包括CSF NMDA-R-IgG，这是报道最多的。2，3.，73例患者合并MOG-IgG或AQP4-IgG。与抗mog抗体的相关性仅在一例中国患者中报道，患者同时存在AQP4-IgG。40在我们的两例患者中，mog相关疾病同时累及PNS显得不寻常。AQP4-IgG仅在CSF中检测到，2年后检测阴性。我们可以假设，我们的患者可能没有真正的MOG和aqp4 - ab相关疾病，因此质疑GFAP自身免疫中的重叠综合征。

与初始严重程度相比，我们发现了免疫治疗的显著反应和良好的中期结果，并证实了类固醇反应。在本研究中，单相病程比最初报道的要频繁得多。2这7例患者中有5例在类固醇减量或停用期间发生新发作。我们发现2例患者在最后一次发作后2个月出现相同症状恶化。因此，复发的定义在不同的队列、混合反弹、真正的复发和类固醇的作用之间可能不一致。此外，我们一半的复发患者表现出不同的临床综合征，并没有系统地进行包括MRI、腰椎穿刺和GFAP-IgG在内的全面重新评估，因此我们不能排除另一种因果性神经系统疾病。我们对三分之二的患者进行了长期治疗，可能已经成功地预防了复发。尽管如此，在梅奥诊所第二队列中，复发率相似，而三分之一的患者接受了维持治疗。3.最后，我们不排除部分患者在中位随访>1年后仍会复发。

本研究的主要局限性是在2个法国转诊中心注册的患者中进行了抗gfap - ab测试，可能存在选择偏倚。然而，临床症状与梅奥诊所的队列相似，在该队列中测试了数千个样本。它也受到回顾性设计的限制，但我们没有纳入数据缺失过多的患者。

我们在大范围内证实，GFAP自身免疫是一种相对均匀的疾病，主要与具有前驱症状的单相急性/亚急性脑膜脑脊髓炎相关，肿瘤和t细胞功能障碍似乎是这种疾病的常见诱因。我们的研究将临床谱系扩展到不常见的表现，包括PNS受累和急性帕金森病。中位随访时间为>1年，我们发现大多数患者都接受了单相治疗，结果良好。但部分病例复发较严重。因此，未来需要确定与复发或残疾风险相关的因素来监测免疫治疗。6，7我们对GFAP- igg阴性转换率高的研究结果提出了一个问题，即GFAP抗体在一定时期内持续存在是否可以预测后遗症或复发的风险。

研究资金

作者报告说没有针对性的资金。本研究由FRM (Fondation pour la Recherche Médicale) DQ20170336751资助。这项工作是在BETPSY项目中开发的，该项目由法国国家研究局(ANR)监督的公共拨款支持，作为第二个“avenir投资”计划(参考ANR-18- rhus -0012)的一部分。S.M.-C。由Fundación Alfonso Martín Escudero(西班牙)的研究拨款支持。

信息披露

作者没有利益冲突需要披露。去首页Neurology.org/N全面披露。

鸣谢

作者感谢NeuroBioTec Hospices de Lyon BRC (France, AC-2013-1867, NFS96-900)提供的血清和CSF样本。

附录的作者

表格

脚注

  • 收到了2021年3月25日。
  • 最终接受2021年11月12日。

这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名-非商业性-非衍生品许可4.0 (CC BY-NC-ND)，该网站允许下载和分享论文，前提是论文被正确引用。未经本刊许可，不得以任何方式更改作品或将其用于商业用途。

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