文摘
背景和目标调查潜在的等离子体光神经丝(pNfL)作为生物标志物的疾病进展和治疗反应进展型多发性硬化症(PMS)有无急性疾病活动。
方法事后的分析pNfL水平2安慰剂对照,3期研究在继发型多发性硬化(spm;扩展)和原发性进行性多发性硬化症(项目组合管理系统;分别使用siponimod通知)和fingolimod,活性化合物。pNfL水平量化使用单一分子阵列(家酿Simoa)免疫测定从存储乙二胺四乙酸(EDTA)患者血浆样品的所有同意的探索性生物标志物分析研究;pNfL水平分为高(≥30 pg / mL)和低(< 30 pg / mL)在基线。我们调查了协会pNfL残疾人发展水平,认知能力下降,脑萎缩和他们通过临床措施表明治疗反应的敏感性。
结果我们分析了4185年pNfL样本1452 spm患者和1172 378名患者的样本项目组合管理系统。基线pNfL水平高spm (geomean 32.1 pg / mL)比在项目组合管理系统(22.0 pg / mL;p< 0.0001)。在两个研究中,高基线pNfL水平与年龄有关,扩大残疾状态量表得分更高,更多的Gd+病变,和更高的负载(所有T2病灶p< 0.05)。独立的治疗,高和低基线pNfL水平与更高的风险确认3个月(spm(32%),风险比(95%置信区间)1.32 (1.09 - -1.61);项目组合管理系统(49%),1.49(1.05 - -2.12))和6个月残疾进展(spm (26%), 1.26 (1.01 - -1.57);项目组合管理系统(48%),1.48(1.01 - -2.17)),依赖轮椅早些时候(spm (50%), 1.50 (0.96 - -2.34);项目组合管理系统(197%),2.97(1.44 - -6.10)),认知能力下降(spm(41%), 1.41(1.09 - -1.84)),以及较高的脑萎缩(意味着改变月24:spm−0.92;项目组合管理系统,−1.39)。基线pNfL水平与未来有关残疾进展和脑萎缩的程度无论存在与否的急性疾病活动钆增强病变(或最近发生复发前基线)。pNfL水平低的患者siponimod或fingolimod与安慰剂治疗患者和更高的在那些经历过残疾的进展。
讨论pNfL与未来有关的临床和放射残疾在集团层面发展特性。pNfL降低了治疗和可能是一个有意义的测量在经前综合症的研究结果。
试验注册信息扩大(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01665144),并通知(ClinicalTrials.gov标识符:NCT00731692)。
术语表
- CDP=
- 证实了残疾进展;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- 乙二胺四乙酸=
- 乙二胺四乙酸;
- EOS=
- 研究结束时,;
- 测试结束=
- 治疗结束;
- Gd+ =
- 钆增强;
- 人力资源=
- 风险比;
- MMRM=
- 混合模型重复措施;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 国家橄榄球联盟=
- 神经丝的光;
- PASAT的=
- 节奏的听觉串行测试;
- PBVC=
- 大脑体积变化百分比;
- 经前综合症=
- 进展型多发性硬化症;
- pNfL=
- 等离子体光神经丝;
- 项目组合管理系统=
- 主要进展型多发性硬化症;
- RMS=
- 复发多发性硬化症;
- SDMT=
- 符号位模式测试;
- spm=
- 继发型多发性硬化
多发性硬化(MS)——的慢性自身免疫性疾病CNS-is脱髓鞘和神经元损失,最终导致持续的残疾。1,2neuroaxonal受伤的程度反映在神经丝光的量(NfL)释放到脑脊液和血液。3,4复发MS,血液中NfL已经成为急性疾病的生物标志物活动,长期的临床结果,和治疗反应。3,- - - - - -,11
大多数患者复发缓和女士可能最终过渡到次要进步(spm)女士,残疾的发展很大程度上独立于明显的急性炎症活动(即复发和新病灶的形成)。12原发性进行性恶化(项目组合管理系统)的特点是连续残疾女士没有疾病发病的攻击。2临床结果措施的不敏感和缺乏端点专门测量功能的发展是一个严重的障碍治疗的发展进步的女士(PMS)。13
虽然敏感性和特异性疾病的临床和MRI指标评估结果复发女士(RMS)有所改善,14预后标记有一个未满足的需求,预计的残疾程度进展比当前的临床和MRI的措施。NfL的具体办法neuroaxonal受伤在整个神经系统可能是一个候选生物标志物量化级数在女士的所有阶段,甚至可能成为未来替代终点的临床试验。15
在这里,我们分析了等离子体NfL (pNfL)数据从2大3期临床研究项目经理(spm的扩大16并为项目组合管理系统通知17)来评估(1)病人的人口统计的关系和疾病特征与pNfL女士在基线浓度;(2)2口腔疾病修饰治疗方法的治疗效果(儿童)(即siponimod和fingolimod) pNfL;(3)预后的潜在pNfL决定临床(残疾进展,时间依赖轮椅,认知障碍)和MRI结果(脑萎缩);(4)研究措施预测年底pNfL水平研究(EOS)。我们使用这些结果提供一个参考样本大小计算未来的概念验证研究经前综合症。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意
研究协议(扩大和通知)机构审查委员会批准或伦理委员会网站和符合赫尔辛基宣言,与国际会议协调良好的临床实践指南。个人注册之前获得知情同意的研究。
研究设计和患者群体
在这个事后生物标志物分析,我们测量pNfL水平在所有可用的乙二胺四乙酸(EDTA)病人血浆样本参与2年期,双盲,安慰剂对照,第三阶段扩大试验16siponimod spm和病人参与3年,安慰剂对照,第三阶段通知审判17fingolimod的项目组合管理系统。
扩大和通知试验研究设计的细节描述。16,17短暂,扩大试验60岁患者,诊断spm,扩大残疾状态量表(eds)的3 - 6.5,2年内eds进展记录,没有随机化前3个月内复发。通知登记病人25 - 65岁,与项目组合管理系统诊断、eds分数为3.5 6,前1年内记录eds发展研究。pNfL评估进行基线和治疗(测试结束)/年底EOS访问(可能发生在任何时间由于事件驱动设计)的扩大和双盲阶段基线和12个月,24日,在通知和36。在扩大,pNfL数据在3个月、12、24和36来自重新映射的pNfL收集的数据在传输结束/ EOS使用访问windows eTable 1所示(links.lww.com/WNL/B920)。
研究评估
的预后价值pNfL分别评估了以下结果:3个月和6个月的时间确认残疾进展(CDP),轮椅(eds≥7),时间6个月确认4位模式测试进展(CDP象征SDMT),时间6个月确认20%的发展节奏的听觉连续添加测试(CDPPASAT的)(后者2只用于扩大),和脑容量百分比变化(PBVC)。siponimod治疗的影响随着时间的推移和pNfL水平fingolimod与安慰剂(单独比较基线值的患者有12个月,24日,36测量)。子组的分析结果也没有钆增强(Gd患者+)在基线和复发病变包含前两年。
pNfL测量
pNfL水平量化使用单一分子阵列(家酿Simoa)从存储EDTA免疫测定血浆样品的所有病人同意的探索性生物标志物分析研究;试验详细描述了其他地方。3所有实验室人员仍然蒙蔽对治疗分配和没有临床数据的访问。
统计分析
pNfL评估
pNfL≥1的分析所有患者血浆样本可用(从这里称为pNfL子集),被当作geomean值(geomean表示几何平均数)。患者被排除在回归和协变量信息是否重复措施分析失踪。截止30 pg / mL,用来pNfL二分基线值到高(≥30 pg / mL)和低(< 30 pg / mL)类别,对应于geomean复发患者的女士,是建立在之前的研究中使用相同的检测方案的。4
pNfL协会与人口和MS疾病特征
基线疾病之间的关系特点和pNfL评估多元线性回归的对数转换基线pNfL在年龄、性别、疾病持续时间以来第一个症状,eds得分,规范化的脑容量,多发性硬化症的治疗(yes / no)之前,Gd的存在+在基线(yes / no)病变,T2病灶体积在基线,和前2年复发(仅适用于扩大研究)。Geomean比率来自取幂回归系数和提出了独联体和95%p值。在EOS pNfL浓度,一个类似的线性回归分析进行治疗,6个月CDP-EDSS,复发在研究中,新的T2损伤研究,和日志基线(pNfL)作为额外的解释变量。
随着时间的推移pNfL治疗的影响
影响pNfL水平治疗后与siponimod或fingolimod vs安慰剂混合模型分析了重复措施(MMRM)18日志(pNfL)结果和解释变量的访问中,年龄、性别、治疗,疾病持续时间女士,女士使用药物治疗之前,基线eds、基线T2病灶体积,Gd的存在+T1病变在基线,叠加复发前2年研究中(仅在扩大),基线日志(NfL)和交互访问××基线处理和访问日志(NfL)。的交互项访问×治疗包括为了评估治疗的效果是否随着时间的变化,并包含访问×基线交互使用,因为假定基线值减少的影响。病人的随机效应模型和复合对称使用协方差结构。所有时间点的MMRM使用所有可用的信息和纠正missing-at-random假设下丢失信息。如果他们的患者排除在回归和重复测量分析协变量信息不见了。估计geomeans pNfL的治疗和访问是通过取幂提出了最小二乘估计和独联体与geomeans线图和95%。
预后的价值基准pNfL水平研究残疾发展,认知障碍,脑容量损失
患者分组根据基线pNfL水平分为2类(高:≥30 pg / mL;低:< 30 pg / mL)33个月和6个月CDP,轮椅,6个月共深度点SDMT,6个月共深度点PASAT的使用Cox回归模型,分析了调整年龄、治疗、pNfL类别,和各自的底线得分(eds、SDMT或PASAT,如适用)。PBVC使用线性混合模型分析重复测量调整年龄、治疗性,pNfL类别,基线规范化的脑容量,基线Gd+病变T1号码和基线T2病灶体积。模型还包括治疗×pNfL类别交互分析pNfL是否影响不同治疗方法和治疗效果取决于是否pNfL类别。病人的随机效应模型,并使用一个非结构化的协方差结构。
数据可用性
匿名数据,支持本研究的研究结果将提供给合格的外部人员,由一个独立的审查小组的请求进行审核和批准的基础上科学价值。
结果
pNfL和基线特征
我们分析了1452例患者的4185个样本与spm和1172 378名患者的样本项目组合管理系统。他们代表88%和39%的病人登记整体在各自的研究中。pNfL基线人口统计学和疾病特征子集的试验都与各自的总体人口研究(表2)。2试验的病人之间的差异特征包括疾病持续时间更长,更高水平的残疾,更多的焦点急性炎症活动,T2病灶负载在扩大和通知。患者的基线pNfL水平更高的spm (geomean 32.1 pg / mL)与项目组合管理系统比(22.0 pg / mL;p< 0.0001)。
pNfL水平之间的关系和其他疾病在基线特征
在多元线性回归模型,其中包括9个解释变量,高基线pNfL水平强、独立与高基线T2病灶体积(即有关。,每厘米pNfL 0.7%和1.4%的高水平3分别为T2病灶体积在spm和项目组合管理系统),Gd的存在+T1病变、更高的eds和老年spm和项目组合管理系统,并在前面的2年复发患者与spm (表3)。在两个研究中,pNfL水平基线不与性相关,疾病持续时间、规范化的脑容量,或之前治疗。
基线pNfL残疾和未来研究进展在经前综合症
高pNfL水平与患者3个月共深度点的风险增加了32% spm在患者和49%的项目组合管理系统(图1一个)。这些结果适用也没有Gd患者+病变在基线扩大(危险比[HR][95%可信区间]1.29 (1.03 - -1.63);p= 0.0274)和通知(HR(95%置信区间):1.72 (1.17 - -2.53);p= 0.0057)和指向同一方向的病人没有(HR 1.26(95%置信区间)(0.98 - -1.62);p= 0.0723)和前基线复发(HR 1.45(95%置信区间)(1.05 - -2.01);p= 0.0239;eFigure 1,links.lww.com/WNL/B920)。当我们在增加分层治疗组、高基线siponimod pNfL水平组与3个月CDP事件的风险更高(HR 1.32(95%置信区间)(1.03 - -1.69);p= 0.0312)和同样的趋势在安慰剂组(1.34 [0.97—-1.86];p= 0.0737;eTable 2)。评估的时间3个月CDP通过使用其他切断pNfL(32或28个pg / mL)在基线作为敏感性分析取得了类似的结果在这两项研究30 pg / mL截止(eTable 2)。
kaplan meier情节由基线等离子体光神经丝(pNfL)类别(A) 3个月确认残疾进展(CDP)和(B)时间依赖轮椅扩大(继发型多发性硬化(spm))和通知(原发性进行性多发性硬化症(项目组合管理系统))。HR =风险比。
pNfL水平高26%和48%的风险增加6个月CDP spm (p= 0.0417)和项目组合管理系统(p分别为= 0.0431)(eFigure 2, A和B,links.lww.com/WNL/B920)。
患者的项目组合管理系统、高基线pNfL轮椅依赖的风险增加(eds分数≥7)197% (p= 0.0031;图1 b)。在spm,患者高基线pNfL水平有一个轮椅依赖的风险数值50%高于低pNfL (p= 0.0737)(图1 b)。总的来说,治疗和观察pNfL之间没有显著的交互作用,表明pNfL残疾发展独立的治疗预后。
spm患者高与低pNfL浓度达到6个月共深度点的风险更高SDMT(p= 0.0103;eFigure 3,links.lww.com/WNL/B920)。Gd患者+病变,6个月共深度点的风险SDMT增加了135%的高与低pNfL类别(p= 0.0289),而在没有Gd病人+病变,只是数字上增加了34.2%的风险高的pNfL水平(p= 0.0613;eFigure 3 b)。高pNfL患者在基线数值增加6个月共深度点的风险SDMT有无复发前基线,但是差异与低橄榄球水平错过了重要性水平(eFigure 3 c)。此外,pNfL不是预后的认知能力下降,由PASAT的分数(eFigure 4)。
基线pNfL和未来研究脑容量损失
高和低pNfL基线水平与较高的脑容量损失spm和项目组合管理系统数量在12个月和24 (图2一个);这个协会是持续的病人没有Gd+病变在spm的基线和项目组合管理系统(图2 b)。同样,在患者spm有或没有prebaseline复发,高基线pNfL水平与脑萎缩更加明显在12个月和24 (图2 c)。
纵向pNfL水平在治疗和基线之间的联系和EOS NfL和临床基线水平和研究/ EOS pNfL措施
Siponimod和fingolimod pNfL水平降低显著和安慰剂在12个月,24和36 spm和项目组合管理系统(图3中,A和B)。在扩大群涉及没有Gd病人+在基线前病变或复发,影响pNfL小于siponimod与安慰剂治疗的患者的疾病活动(图3中,C和D)。
治疗siponimod和fingolimod对等离子体的影响神经丝灯(pNfL)水平随着时间的推移,(A)扩展(继发型多发性硬化(spm)), (B)通知(原发性进行性多发性硬化症(项目组合管理系统)),(C)的子群spm患者有或没有钆增强(Gd+)病变和(D)的子群spm患者有或没有复发。在扩大,pNfL数据在12个月,24日和36来自重新映射的pNfL年底结束治疗/研究收集的数据使用访问windows (eTable 1,links.lww.com/WNL/B920)。调整几何表示和95年独联体是基于正态分布数据的重复测量模型。模型包括解释变量访问、治疗、性别、年龄、多发性硬化症(MS)疾病持续时间、使用药物女士之前,基线扩大残疾状态量表得分,基线T2病灶体积,Gd的存在+T1病变在基线,叠加复发前2年学习(只适用于spm人口),基线日志(NfL)和交互访问××基线处理和访问日志(NfL)。百分比表示的相对差异siponimod效果较安慰剂效应。
高pNfL基线和老年是最强的预后因素高pNfL EOS的数量(表4)。这也是高T2病灶体积的基线,以及发生在研究新的或扩大的T2病灶。患者6个CDP事件扩大研究期间在EOS pNfL水平高出9%,独立的临床试验期间或MRI活动。相似的pNfL估计增加(8.3%)被发现在通知,并没有统计学意义(表4)。
样本量估计未来概念验证研究pNfL作为终点
使用减少10.5%的观察效果pNfL水平在扩大积极治疗与安慰剂(图3一),788名患者的样本容量spm每臂(394)将被要求证明的优越性测试药物有80%在12个月的审判(表1);20%或30%和安慰剂的效果在pNfL水平,样本容量将降至190患者spm每臂(95)和76例spm每臂(38)否则相同的假设。
同样,使用的观测效应大小减少9.1% pNfL水平下积极治疗和安慰剂在通知(图3 b),912名患者的样本大小项目组合管理系统每臂(456)将被要求证明的优越性测试药物有80%在12个月的审判(表1);20%或30%和安慰剂的效果在pNfL水平,样本容量会下降到206名患者每臂(103)和82名患者每臂(41)否则相同的假设。
讨论
目前经前综合症2大型临床试验的结果表明,基线pNfL水平与未来有关残疾发展,认知能力下降,脑容量损失与很少或没有设置组级别的急性疾病活动的迹象。我们提供的证据表明,残疾独立发展,证明了EOS pNfL多变量模型(表4),是反映在增加pNfL水平。我们的结果证实了早期的发现在实际的群名RRMS和PMS基线pNfL独立预测大脑和脊髓萎缩超过5年,基线pNfL水平较高的患者随后几年eds增加的可能性更大。5血清NfL水平与长期(10年)脑萎缩,进一步支持它的值作为一个潜在的疾病严重程度分层生物标志物,并帮助指导治疗决策。19,20.另外两个研究报告协会血清或pNfL水平与当前和未来的致残率和spm从名RRMS过渡。21,22这是进一步支持的纵向随访发现一个大人口基数据MS患者不同的临床特征,协会pNfL水平升高与过渡的风险更高的进步阶段女士relapsing-onset病人。23最近的一项研究调查一个相对较小的群名RRMS患者natalizumab引起血清NfL的假设可能不是与残疾相关进展的患者在抗炎治疗。24,25然而,在扩大,我们适当的子群分析表明pNfL与未来有关残疾发展无论抗炎治疗。
在这项研究中使用的自制程序分析收益率值约2倍比现在更常用的商业分析,但高度相关(R2= 0.99,未发表的数据)NfL测定值。
这些结果是在PMS的小说方面显然没有疾病活动26(没有Gd+病变,没有复发),基线pNfL水平与研究相关的残疾进展和脑容量损失。这支持这一概念,在经前综合症,pNfL足够敏感的反映出亚临床神经损伤急性疾病以外的开发活动。标准的大脑成像检查病理女士不抓住这部分。此外,它忽略了在脊髓病理变化,被视为一个残疾疾病进展在进步的主要动力之一。16,27,- - - - - -,29日此外,pNfL水平反映整个神经系统的神经病理学,因此关闭可能是最合适的一个关键差距在临床监测。
认知障碍是经前综合症的症状为生活质量高度相关,与spm影响多达60%的病人,它比在项目组合管理系统更为普遍。30.,- - - - - -,32我们的结果表明,高spm患者基线pNfL水平与认知疾病进展的风险增加相关,以SDMT。我们没有看到PASAT的影响,可能是由于高可变性和低数量的事件进展PASAT与SDMT导致高方差和低权力。
关于pNfL作为治疗反应的价值标记在经前综合症,在2研究结果提供的证据表明,pNfL似乎是一个更敏感的标记比传统临床措施。pNfL降低的程度在治疗的过程中符合的主要和最次要扩张的结果。16pNfL是减少反射的患者治疗效果一般vs活跃spm可以解释为siponimod在spm患者更有效的比一般的疾病。相比之下,通知17不满足其主要终点(CDP)减少或大部分的二次结果,尽管赞成fingolimod pNfL测量显示显著的影响约9% -18%安慰剂。这些发现一个可能的解释是,橄榄球是一个实时的标志进行neuroaxonal损失,而这可能需要数年时间之前neuroaxonal伤害转化为可测量的临床结果,因此在治疗效果变得明显的残疾进展。同样,在第三阶段提升的研究(spm natalizumab vs安慰剂),治疗效果的natalizumab pNfL上看到,33但这项研究的主要终点(比例的患者达到复合残疾的终点eds或定时25英尺走测试或9洞桩测试)。34这些结果表明,为了成功在展示一个有意义的临床终点效应在进步,在一个典型的24个月的研究期间,一种新的药物可能需要显示更强的影响(例如,20% - -30%)pNfL比看到的通知和提升试验,提出了在样本容量的计算。在这个背景下,NfL的另一个附加价值可以确定一个小组的患者显示有关减少NfL水平在一个给定的治疗和进一步探索这是否小组进行更长时间随访临床反应。
为了比较pNfL spm和项目组合管理系统的数据和现在他们肩并肩,扩大研究的EOS /传输结束评估重新映射到12个月,24个,36次。因此,患者停止治疗相关的原因,一些偏见不能排除测试结束NfL贴图的值可能是高而假想的预定12月,24日和36访问测量收集。这种限制并不适用于通知数据。
在两项研究中,患者研究spm的典型特征和项目组合管理系统,分别。虽然样本只有大约39%的参与者从扩大,通知和88%的比较的基线特征包括人口在这个分析和各自的意图治疗不建议任何相关的选择性偏差。
治疗经前综合症的早期临床发展可能会受益于敏感和动态第二阶段终点措施与感兴趣的临床结果优于目前临床和MRI的工具。基于pNfL观察预后影响的大脑体积变化和残疾的结果在我们的研究中,考虑到治疗影响pNfL可以显示相对较小的样本大小,如果预期治疗效果更大,pNfL可能是合理的和可行的生物标志物在进步,此外,pNfL测量是微创和相对便宜。
这项研究的结果支持pNfL水平的潜在价值作为一个有意义的生物标志物在经前综合症(1)与残疾水平和亚临床疾病负担横向比较,(2)显示pharmacosensitivity女士的慢性疾病特征和独立的急性疾病活动启动后积极治疗,和(3)是未来预后的疾病进展(脑容量损失,残疾,积累和认知能力下降)。pNfL可能是一个潜在的疗效终点在经前综合症的早期治疗试验。
研究资金
瑞士诺华制药公司巴塞尔,资助这项研究。
信息披露
d . Leppert是诺华制药公司的一名雇员,直到2019年1月;他现在是CMO GeNeuro。h . Kropshofer D.A.哈林和诺华制药公司的雇员巴塞尔。f . Dahlke当时诺华公司的员工写的手稿。d . Tomic是诺华公司的员工在本研究的时间。a·帕蒂尔诺华医疗分公司的员工,印度。r . Meinert DATAMAP GmbH是一家现代化的员工,弗莱堡,德国为诺华制药公司提供服务。l·卡波斯的机构(巴塞尔大学医院)在过去的3年,专门用于研究支持部门:指导委员会、顾问委员会,咨询费用,和支持教育活动从Actelion股价,爱力根,Almirall, Baxalta,拜耳,生原体,Celgene公司/ Receptos CSL-Behring, Desitin, Excemed,卫材、日本烟草,默克公司Genzyme Minoryx,诺华、辉瑞、罗氏公司有限公司,赛诺菲-安万特Santhera,和梯瓦;和许可证费用Neurostatus-UHB产品。女士的研究中心在巴塞尔协议支持由拜耳,生原体,诺华,瑞士女士社会,瑞士国家研究基金会,Inno-Suisse,欧盟和罗氏的研究基础。 J. Kuhle received speaker fees, research support, or travel support from or served on advisory boards for Swiss MS Society, Swiss National Research Foundation (320030_189140/1), University of Basel, Progressive MS Alliance, Bayer, Biogen, Celgene, Merck, Novartis, Roche, and Sanofi. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢乌玛茶室审查支持。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
- 收到了2021年4月14日。
- 接受的最终形式2022年2月4日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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引用
信:快速的网络通信
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作者回复:血液神经丝灯进展型多发性硬化症:随机对照试验的事后分析。2
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读者反应:血液神经丝灯进展型多发性硬化症:随机对照试验的事后分析。2
