文摘
背景和目标继发性中枢神经系统参与系统性b细胞淋巴瘤(SCNSL)是难以治疗和显示惨淡的临床结果。嵌合抗原受体(汽车)T细胞成为一个强大的治疗全身性淋巴瘤。我们旨在评估汽车T细胞是否也为SCNSL代表了一种安全有效的疗法。
方法我们回顾我们的机构数据库搜寻SCNSL CD19-directed汽车对待患者T细胞。
结果我们确定了10例,其中包括7 intraparenchymal病变患者和3 leptomeningeal疾病患者。中枢神经系统分期在1个月后车t细胞输血反应疾病(疾病稳定,局部反应,完成响应)7例(70%),其中2例长期完全缓解(20%)。一个病人pseudoprogression开发,解决在类固醇。个月响应响应与系统相关的中枢神经系统疾病。平均随访6个月,整体和系统无进展生存中值为7和3个月,分别。神经毒性症状发生在6例,3例发展严重的神经毒性(美国社会移植和细胞治疗等级≥3)。
讨论汽车SCNSL T细胞产生相当大的抗肿瘤效应,和中枢神经系统反应反映了系统性的回应。神经毒性出现类似于之前的报告没有中枢神经系统淋巴瘤患者参与。汽车因此T细胞可能代表一种有效和安全的治疗SCNSL。
术语表
- 车=
- 嵌合抗原受体;
- SCNSL=
- 继发性中枢神经系统淋巴瘤
二次系统性淋巴瘤的中枢神经系统的参与是一种破坏性的并发症。标准治疗仍未定义,但经常chemoimmunotherapy(其次是自体干细胞移植或全脑放疗)。1不过,中位数生存小于6个月。新的治疗策略是必要的。
嵌合抗原受体(汽车)T细胞是一种创新的细胞免疫治疗通过表示为三线治疗系统性大b细胞淋巴瘤。2通过基因工程、汽车重定向的屠杀活动自体T细胞与b细胞抗原CD19。对于严重的神经毒性和有效性不足的考虑由于有限的汽车t细胞贩运穿过血脑屏障,3系统性淋巴瘤患者和中枢神经系统的参与(二级中枢神经系统淋巴瘤,SCNSL)被排除在关键的临床试验。因此仍不清楚汽车T细胞代表SCNSL安全有效的治疗。4我们现在回顾案例分析来描述机构响应率的实际经验和汽车SCNSL t细胞治疗的毒性。
方法
我们回顾我们的机构数据库搜寻病人满足以下标准:(1)SCNSL,定义为系统与中枢神经系统淋巴瘤参与确认每个神经影像或脑脊液汽车T细胞输血前28天内,和(2)淋巴瘤治疗CD19-directed汽车T细胞(以下条件与氟达拉滨lymphodepletion /环磷酰胺)(补充eFigure 1,links.lww.com/WNL/B907)。临床收集元数据IRB和知情同意批准。毒性分级是根据美国移植和细胞疗法。射线照相反应是评估根据神经肿瘤学学会举办响应评估标准(中枢神经系统疾病)和卢加诺分类(系统性疾病)。leptomeningeal疾病,脑脊液间隙从淋巴瘤细胞评估。不确定性包含和结果通过跨学科专家共识来解决。生存是生存率较使用kaplan meier分析和计算。分类变量之间的关系进行了分析使用Fisher精确检验。显著性水平是p< 0.05。匿名数据可用在合格的请求。
结果
我们确定了10 SCNSL汽车对待患者T细胞(表1)。在磁共振成像,7日患者intra-axial病灶,3例有充当脑膜与并发脑脊液结果符合leptomeningeal传播。
汽车T细胞输血后,6例开发汽车T细胞相关神经毒性症状(表2),其他病因(尤其是疾病进展)被神经影像学和CSF分析排除。症状通常是短暂的(图1一个),并伴随着暂时CRP升高和血清白细胞介素- 6水平持续过高(补充eFigure 2,links.lww.com/WNL/B907)。严重的神经毒性等级≥3 3例观察,包括1通风病人死去因为肺炎10天。值得注意的是,1 leptomeningeal疾病患者的视神经出现视力下降影响眼输血后4天(图1 b)。MRI显示神经肿胀和对比度增强,汽车T细胞(但不是淋巴瘤细胞)脑脊液中被发现。症状,MRI感情解决类固醇后,和事件解释为pseudoprogression。Intraparenchymal病变、leptomeningeal疾病或治疗之前的数量并没有预测神经毒性的发生或严重性(补充eTable 1)。
(A)动力学免疫效应细胞相关的神经毒性综合征(人们)通过输血后30天CD19-directed汽车T细胞(n = 10)。每一行代表一个病人,每一列汽车t细胞输血后的一天,和人们最高年级(根据美国社会分级移植和细胞疗法建议)在每一天都是颜色编码。注意病人数量匹配提供的个别病人数量表。中位数时间为患者发热≥38°C级0 - 2人们(黄色虚线)和3 - 4年级人们(红色虚线)表示。*病人与人们4级已故# 10,因为肺部感染。(B和C)轴向大脑的磁共振成像与超声造影t1序列的淋巴瘤患者参与左视神经(B)和右颞叶(C;箭头)。在患者视神经感情(B),注意pseudoprogression表现为神经肿胀(箭头)特别是在FLAIR-weighted成像在中间面板(左图)前完成响应。患者颞叶的感情(C),注意实质水肿在汽车t细胞输血FLAIR-weighted成像(右图片在每个面板)。(D) kaplan meier估计总体存活率,中枢神经系统无进展生存和系统性,无进展生存对我们整个组(n = 10)。 Numbers in brackets indicate median survival times. In the subgroup of patients with systemic response (n = 3; dashed line), favorable systemic response was reflected by the CNS response.
在第一次(30天)举办汽车t细胞输血后,我们观察到中枢神经系统反应7例(稳定的疾病:3例;局部反应:2例;完整的反应:2例)(图1 c)。平均随访6个月,整体和系统无进展生存中值为7和3个月,分别为(图1 d)。中枢神经系统无进展生存中值没有达到。持续缓解持续6和15个月发现在这两种情况下完整的中枢神经系统反应。所有3进行性中枢神经系统疾病患者系统性发展,中枢神经系统和全身性的反应有关p= 0.018)。前治疗的数量和具体的淋巴瘤亚型与中枢神经系统相关的反应。
讨论
我们发现了一个惊人的响应率为70%,观察20%持续完全缓解后车t细胞疗法。我们的分析进一步表明,中枢神经系统和全身反应汽车T细胞似乎密切相关。虽然我们的研究是有限的小样本大小和回顾自然,我们的观察指向的颅内汽车大量使用患者的T细胞的活动之前提出。5,6确认这些有前途的发现,前瞻性试验需要描述如何比较汽车T细胞和其他疗法(包括chemoimmunotherapy或放射治疗)。值得注意的是,怀疑是表示在评估治疗的反应,因为pseudoprogression可能发生。
汽车t细胞输血后,我们观察到(瞬态)神经毒性症状,类似的频率和表示之前的报告没有中枢神经系统淋巴瘤患者的参与。3中枢神经系统疾病因此似乎没有与更严重的神经毒性和不应该阻止病人获得汽车的T细胞。前预处理的负担和CNS-directed放疗尤其倾向于更严重的神经毒性,尽管先前存在的脑损伤和血脑屏障破坏以前与神经毒性有关。7集体、汽车T细胞可能代表一种有效和安全的治疗SCNSL,因此需要进一步评估。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
p .卡施尼亚报告没有披露。k . Rejeski获得研究经费来自风筝/基列。m·温克尔曼报告没有披露。f . Schoberl收到基一旦谢礼了一个顾问委员会会议。v . l . Bucklein报告没有披露。诉Blumenberg受到行业研究支持风筝/基诺华,BMS,詹森和谢礼风筝/基列和诺华。c·施密特和j . Blobner报告没有披露。m·冯·Bergwelt-Baildon收到了研究经费,演讲者谢礼,和是安进的演讲人,MSD & Dohme,诺华,罗氏,风筝/基,百时美施贵宝,Mologen, Miltenyi阿斯特拉。J.-C。吨位已经收到顾问/议长谢礼BrainLab施普林格出版社Intl Carthera和版税。 W. G. Kunz and L. von Baumgarten report no disclosures. M. Subklewe has received industry research support from Amgen, Gilead, Miltenyi, MorphoSys, Roche, and Seattle Genetics and has served as a consultant/advisor to Amgen, BMS, Celgene, Gilead, Pfizer, Novartis, and Roche. She sits on the advisory boards of Amgen, Celgene, Gilead, Janssen, Novartis, Pfizer, and Seattle Genetics and serves on the speakers' bureau at Amgen, Celgene, Gilead, Janssen, and Pfizer. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人和他们的家属。从Friedrich-Baur-Foundation P.K.承认研究资助,从“支持研究和教学项目”路德维希-马克西米利安-慕尼黑。投资者,V.L.B., V. B., and J.B. acknowledge support by the Else Kröner Fresenius Kolleg “Cancer Immunotherapy”. F.S. acknowledges research grants from the Friedrich-Baur-Foundation. V.B. acknowledges research support by the German Cancer Consortium (DKTK) at the German Cancer Research Center (DKFZ). L.v.B. acknowledges research grants by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation) provided within the Sonderforschungsbereich SFB-TRR 338/1 and support by the Munich Clinical Scientist Program of the Ludwig-Maximilians-University Munich. M.S. acknowledges research grants from Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation) provided within the Sonderforschungsbereich SFB-TRR 388/1 2021 – 452881907, and DFG research grant 451580403. M.S. further acknowledges support from the Bavarian Elite Graduate Training Network, the Wilhelm-Sander Stiftung (project no. 2018.087.1), the Else-Kröner-Fresenius Stiftung, and the Bavarian Center for Cancer Research (BZKF).
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作。
提交和外部同行评议。处理编辑丽贝卡·伯奇,MD。
- 收到了2022年1月10日。
- 接受的最终形式2022年3月11日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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