文摘
背景和目标心血管疾病的风险因素有一个最近与认知功能减退和老年痴呆症协会成立,但大多数研究研究这个协会通过横截面数据,从而排除这种风险的纵向动力学的理解。目前的研究旨在探索心血管风险的持续的轨迹如何影响随后的痴呆和记忆衰退的风险。我们假设一个加速,长期积累的心血管风险,由弗雷明汉风险评分(FRS),更不利于认知和痴呆状态的结果比一个稳定的心血管风险。
方法最初我们评估一个健康、社区样本招募的前瞻性群组研究桦木属。心血管疾病风险评估的FRS,情景记忆性能和痴呆状态测量每5年时间点(T)在20至25年。与贝叶斯添加剂回归树分析,半参数机器学习方法,应用在此多态生存分析方法。
结果1244名参与者,适度增加心血管疾病的风险随着时间的推移,60%的样本,与观测的加速增加的18%的个人和22%的个体最小的变化。加速,而不是一个稳定、轨迹预测心血管疾病的风险增加患阿尔茨海默病痴呆的风险(平均风险比率(RR) 3.3 - -5.7, 95%可信区间2.6 - -17.5在T2, 1.9 - -6.7在T5)或血管性痴呆(RR 3.3 - -4.1, 95% CI 1.1 - -16.6在T2, 1.5 - -7.6在T5),并与记忆衰退的风险增加(RR 1.4 - -1.2, 95% CI 1.9 1 - T2, T5 1 - 1.5)。一个稳定的心血管风险轨迹似乎部分缓解阿尔茨海默病痴呆的风险APOEε4运营商。
讨论当前研究的结果表明,纵向,累积轨迹的心血管风险预测老年痴呆症的风险,与记忆衰退的出现。因此,临床实践可能受益于指导干预在个人加速心血管疾病的风险。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 加勒比海盗=
- 绝对风险降低;
- 巴特=
- 贝叶斯添加剂回归树;
- 化学汽相淀积=
- 心血管疾病;
- dsm - iv=
- 精神疾病诊断与统计手册(第四版) ;
- 新兴市场=
- 情景记忆;
- FRS=
- 弗雷明汉风险评分;
- 例数十分=
- 数量需要治疗;
- RR=
- 风险率;
- 通过采用=
- 血管性痴呆
估计有40到5000万人目前生活与痴呆,预计这一数字到2050年将增长三倍至1.52亿。1痴呆的这些病例中,≈60%到80%是阿尔茨海默病(AD)的结果,而≈10%被认为是由于血管的侮辱。2尽管这些疾病的广泛的社会和经济负担(财务成本在美国已经超过了癌症和心脏疾病3),一些治疗方案存在,没有治疗是目前可用的。
而血管性痴呆(VaD)事实上的结果从血管损伤,4最近的证据也涉及心血管因素的作用在广告的发展。值得注意的是,≈80%的患者诊断为广告展览血管病理尸体解剖检查时。5其他研究显示改变血脑屏障的完整性,6脑血流量变化,7血压升高,8和增加脑血管阻力。9也注意,在临床前的广告,可检测血管的变化发生在当前标准广告生物标志物的检测之前,β-amyloid和τ。10符合这些观察,使用降压药的高血压患者与老年痴呆症的风险降低相关。11虽然有可能多个线路发生痴呆症的发作,干预措施针对减少心血管风险代表了迄今为止最可行的和有前途的战略之一,对预防老年痴呆症发作或恶化。12这就是以痴呆的发病率下降在工业化国家在过去的几十年里,建议的结果至少部分成功的长期治疗心血管疾病(CVD)。13尽管心血管疾病风险之间的紧密联系和痴呆,却很少有研究纵向CVD风险与认知功能减退和老年痴呆症。
弗雷明汉风险评分(FRS)是一种有效的多变量函数用来量化风险心血管疾病的风险事件发生在随后的十年。14这一点曾被发现的一个重要预测老年认知能力下降15,- - - - - -,20.和痴呆。21先前的调查通常评估痴呆发病率或认知能力下降横断面FRS的函数值。21,- - - - - -,23这种方法可能低估了CVD风险认知老化的作用:心血管疾病风险随着年龄的增加,可能会有较大的个体差异的累积风险因素。12累积变化后血管风险是特别重要的,因为它更紧密地捕捉的,总结性血管风险发展的性质。理解进化时间CVD风险的影响可以帮助指导临床实践,阐述痴呆风险通过干预措施的减排潜力针对心血管疾病风险。最近的研究表明,纵向CVD风险的恶化与中年认知能力下降有关,24和单一的心血管疾病危险因素的恶化已被证明是与痴呆风险增加有关。25,26然而,很少有研究调查,还是装备检查,纵向变化的关系在多种心血管疾病的危险因素对认知差异和痴呆。因此,当前的研究旨在提供一个了解纵向的影响,动态痴呆的发病率和心血管疾病风险情景记忆(EM)下降。这是通过使用桦木属的数据研究,纵向,multicohort记忆的研究,衰老和痴呆。心血管疾病风险,痴呆状态和内存性能测量5年时间点在20到25年的健康成人的大样本(n = 1244;在基线35 - 80岁)。我们假设纵向,积累了CVD风险的轨迹,由FRS,可以跨样本可分的,而这种分歧将显示不同的认知功能减退和老年痴呆症的风险。具体来说,我们推测,加速个人CVD风险将有一个更高的老年人痴呆的发生率和更高的中年EM的发生率下降,老年痴呆症发病的。
方法
研究设计和参与者
本研究报告的数据从纵向获得,以人群为基础的桦木属研究,建立期刊上,瑞典北部。27两个样本,随机抽样从人口注册表和招募了两个不同的时间点(T)包括(T1: 1988 - 1990;T2: 1993 - 1995)。数据收集从参与者在两个样本中每隔5年在25 - 20年,分别是(图1)。在招聘,每个样本包括1000人,10组100名参与者均匀分布在年龄范围(35 - 80年的样本1和40 - 85年的样本3)甚至性分布(详细示例所示特征表1并提供全额27)。共有1244名参与者足够的数据和参加了至少2个时间点被包含在当前的工作。
标准协议的审批、登记和病人同意
Umea大学地区伦理审查委员会批准了这项研究,并为所有参与者得到书面知情同意。
健康和认知测试
每5年测试的会议中,与会代表进行认知测试,健康检查(如血压测量和收集血液样本),采访,完成生活方式的问卷调查。所有的测试进行了或由有执照的护士。APOEε4载体地位是决定通过PCR和一分为二成运营商/非ε4等位基因。27
痴呆的诊断测定通过书面评估和计算机化病历覆盖时间跨度从招聘到研究结束的时期。基于dsm - iv诊断是临床和标准28;广告和/或诊断VaD因此决定通过评价被认为是主要的病理学基础的认知障碍。医学、精神病学和药理学住院和门诊医疗数据集成,当可用,痴呆的诊断过程。大脑成像可能是可用的一部分参与者的外部临床评估,但没有实现在研究信息的直接来源,指导诊断过程。参与者发现痴呆在招聘的时候或者第一次诊断跟踪被排除在研究之外。提高诊断精度,后续评估与计算机化的医疗记录系统进行研究医生无需访问之前确定状态对痴呆状态,亚型,疾病发作。除了医疗记录,结果从健康和记忆评估被认为是关于诊断。参与者完成1或以下的几个标准被认为是高风险和接受更广泛的评价:(1)低分数复合认知和记忆测试(≥1.8 SDs低于年龄的规范),(2)疑似痴呆迹象观察到员工进行健康评估和认知测试,细微精神状态检查(3)得分< 24或下降至少3点细微精神状态检查中分数相对于之前测试场合,或(4)报告的主观意义上的记忆障碍的参与者。疾病发作的时间被定义为临床症状变得足够严重干扰社会功能和日常生活活动。患者心血管负担伴随着神经体征和波动的课程被诊断为有监督。 In some instances, a mixed condition was evident; these cases were denoted dementia not otherwise specified and were excluded from the analysis (n = 11 at T6). The diagnosed AD dementia and VaD cases all showed a progressive decline as evident by symptoms attributable to AD dementia or VaD, respectively. Furthermore, patients exhibiting an unspecified condition or exhibiting long-term low cognitive capacity after trauma, stroke, tumor, or subarachnoid hemorrhage were excluded from the analysis.
一个EM总分是5日由性能任务:(1)立即自由回忆的视觉和口头提出短句子,(2)延迟线索回忆以前提出的名词的句子,(3)颁布了句子的自由回忆,(4)延迟线索回忆颁布的名词的句子,和(5)立即自由回忆一个口头提出名词列表。每个测试之前已经详细描述。29日综合得分由求和的性能在每个任务。得到的分数从0到76不等(意思是35,SD 12),更高的分数表明更好的电磁性能。
心血管风险轨迹组
通过FRS CVD风险评估,14这是一个工具广泛应用于临床预测不良心血管疾病的可能性。我们使用在办公室版本的分数,计算的年龄、性别、血压,血压药物使用、身体质量指数、吸烟状态和糖尿病的诊断。这些因素被聚合为一个多变量CVD风险评分每个体根据早些时候描述14代表有任何形式的心血管疾病的概率事件在10年时间内。风险分数计算在每一个时间点。心血管疾病的平均速度随时间的变化进行了分析与线性模型基于FRS 5重复的值在20到25年的时间点,而占nonignorable辍学模式混合建模的方法。30.参与者2≥FRS值被划分平均水平,加速,或稳定的心血管疾病的危险轨迹与他们的年龄和个人的基线风险。加速和稳定的心血管疾病风险被定义为利率变化> 1或< 1 SD离均值,分别。平均在FRS稳步上升,价值观,反映了典型的CVD风险的过程。个人被诊断出患有老年痴呆症,只有FRS评分之前被认为是诊断。在集团层面,每个FRS组有类似的平均起值(图2)。
统计分析
贝叶斯添加剂回归树(巴特31日)是一个贝叶斯机器学习方法,该方法结合了整体学习和半参数回归。巴特可以实现对各种结果,包括连续、二进制和时间与正确的审查活动。在这个工作中,巴特是用来估计多态模型,推导出FRS协变量缺失,并评估他们下降。
巴特首次使用嫁祸于失踪的FRS评分,反是假定为随机缺失,32与前面描述的方法。33过程的细节可以找到eMethods (links.lww.com/WNL/B894)。
描述之间的关系痴呆、死亡率和心血管疾病的风险,我们认为2多态模型。34第一个模型是illness-death模型中每个开始健康状态,根据事件,转换到一个痴呆(AD痴呆或VaD)或最终状态,死亡。个人第一诊断为痴呆也可以过渡到死亡的最终状态。在第二个模型中,AD痴呆和监督被视为2个独立的国家。多态模型可以解耦成一套生存模型,拟合不同强度对所有允许转换使用巴特虽然对风险进行适当调整。35巴特被选中,是因为它的性能作为一个灵活的框架能够建模复杂,非线性和交互协变量的关系当预测或解释生存时间(关于这种方法的一个更完整的底漆,见参考36)。这延伸到一个能力在处理非比例危险(要求其他模型,包括Cox回归分析)。此外,巴特被发现比倾向得分匹配更精确,调整权重,或者回归在非线性情况下(如在当前分析37)。
巴特主要用于预测和不提供系数估计。要克服这一点,我们实现一个贝叶斯版本的回归标准化38研究CVD风险和痴呆风险之间的联系。这包括评估巴特生存模型,协变量调整(年龄、性别、教育和APOEε4状态)和FRS组。当模型已经被安装,我们使用蒙特卡罗抽样和回归标准化协会估计边际措施,即。,sample pseudodata (of size 10,000) for the baseline confounders for each posterior sample of the parameters (using the approach described in reference39)。然后,我们使用巴特模型预测的生存函数pseudodata分别为每个FRS组(治疗FRS分组固定)。在这之后,我们这些预测生产标准化平均生存函数为每个样品后。最后,标准化的生存函数FRS组对比生产标准化协会(或边缘)措施,好像组的协变量分布是相同的。然后使用这些标准化的措施提供发病率(即所发生的事件。、死亡、AD痴呆,VaD)。发病率的关系在不同的心血管疾病风险轨迹组用于提供风险比率(RRs)。一个类似的过程实现获得标准化措施APOEε4、性别和年龄组,我们不是标准化的观察到分布样本协变量的调节。因为痴呆症影响主要是老年人,分析老年痴呆症的发病率进行个体进入研究≥70岁(n = 243)。类似的,因为我们的目的是捕获认知变化发生痴呆的发病之前,参与者在研究包含< 70岁为新兴市场的变化进行了分析。样本1000个标准化的生存函数被用来获取目标后验分布,确保蒙特卡罗误差可以忽略不计。收敛性和混合的连锁店是仔细监控通过跟踪情节。
实现巴特横断面FRS值的分析和预测新兴市场下滑eMethods描述(links.lww.com/WNL/B894)。与R 3.6.3版本进行了分析(R统计计算的基础,维也纳,奥地利)。
数据可用性
访问这些原始数据可以在请求从相应的作者和指导小组批准后的桦木属项目(umu.se / en /桦木属)。
结果
广告,通过采用不同心血管疾病高危人群
七十八人(6.3%的样本)发达AD痴呆,39(3.1%)开发和监督在20到25年的研究时间跨度。在年长组(≥70岁的包容,n = 243), 32%发达发达VaD AD痴呆和16%。只有参与者> 65岁发达痴呆在这个队列。AD痴呆的绝对风险降低2.7% (ARR)在整个样本的平均组相对于那些在加速组,与一些需要治疗的例数十分37。此外,加勒比海盗是2.5%稳定组相对于那些加速组的例数十分40。VaD,也在整个样本,3.4%的平均和稳定的组织有一个ARR相比加速组的例数十分30也都比较。在T3(在这点上,所有参与者招募T1或T2被要求返回),1.5%的样本辍学了。这是紧随其后的是有6%的剩余样品在T4, T5 30%, 39%在T6。
多态模型的结果显示,老年人随后稳定心血管疾病风险从研究包含患AD痴呆的可能性减少或VaD相对于参与者在研究期间加速心血管疾病风险轨迹(图3)。详细的RRs介绍表2。RR的加速组相对于稳定组不等,平均而言,从5.7到3.3在AD痴呆研究时间跨度(95% CI 2.6 - -17.5在T2,在T5 1.9 - -6.7;eFigure 1,links.lww.com/WNL/B894从4.1到3.3),在研究时间跨度VaD (95% CI 1.1 - -16.6在T2,在T5 1.5 - -7.6;eFigure 2)。此外,这些平均轨迹相比,那些有一个稳定的轨迹更可能罹患AD痴呆的RR跨研究时间跨度从3.1到2.2 (95% CI 1.3 - -8.9在T2, 1.2 - -4.4在T5)。VaD, RR参与者平均轨迹相对于一个稳定的轨迹范围从2.1到2.0在研究时间跨度(95% CI 0.7 - -5.8在T2, 1.0 - -4.2在T5)。
阿尔茨海默病(AD)的发生率更高(A)和血管性痴呆(VaD) (B)在25年老年人(≥70岁研究夹杂物)与加速(n = 57)相比,稳定(n = 92)和平均轨迹(n = 94)心血管疾病风险。阴影区域代表的95%置信区间。
分组的参与者也比较根据FRS切断< 6%,6%到20%,> 20%。没有发现关联与AD痴呆使用这种方法。的预测和监督结果使用基线被切断被发现是重要的,与高危人群(> 20%)显示增加发病率相对于风险组T3之后(6% - -20%),平均RR 2.4在T5 T3和2.2(95%可信区间1.0 - -7.2在T3,在T5 1.0 - -5.8;eFigure 3,links.lww.com/WNL/B894)。相同的使用最后一个可用的FRS值(即分裂。,5years before a diagnosis) was not found to be a significant predictor of AD dementia or VaD. No other significant differences were found in comparisons of FRS groups split by cutoffs at either baseline or with data from the last available time point. Similarly, comparisons of groups split by tertile or quartile risk level did not reveal any significant differences.
由于AD痴呆的风险增加APOEε4运营商,我们评估的潜在交互载体状态对CVD风险轨迹(图4)。这两个APOEε4 +和APOEε4−参与者一个稳定的心血管疾病风险轨迹表现出降低患AD痴呆的风险相对于团体,加速轨迹,然而是膨胀的所有风险APOEε4 +参与者。为APOEε4 +运营商,RR的加速组相对于稳定组一直居高不下,且在研究范围从4.2到2.3时间1.1 - -4.7 (95% CI 1.7 - -14.2在T2, T5)。同样,RR范围从2.6到1.8的平均组相对于稳定组(95% CI 1.2 - -7.6在T2,在T5 1.0 - -3.5;eFigure 4,links.lww.com/WNL/B894)。平均的RRs和加速APOE相对于所有ε4 +参与者明显升高APOEε4−参与者,可能由于基因和血管危险升高。平均APOEε4 +参与者而加速APOEε4−参与者的RR 2.3到2.5 (95% CI 1.1 - -5.5在T2, 1.4 - -5.2在T5),而加速APOEε4 +而加速APOEε4−参与者显示的RR 5.0到4.7 (95% CI 2.7 - -10.1在T2, 2.8 - -8.8在T5)。然而,稳定APOEε4 +参与者并没有显示相对于加速风险显著增加APOEε4−参与者(RR 0.9 - -1.3, 95%可信区间0.3 - -2.5在T2, 0.6 - -3.0在T5),这表明那些发生一定程度的缓解APOEε4 +参与者。为APOEε4−参与者,RR加速组相对于稳定组的平均范围从7.0到4.1在研究时间跨度(95% CI 2.4 - -25.7在T2, 1.5 - -9.8在T5),而平均的RR组范围从3.0到2.3相对于稳定的组在研究时间跨度(95% CI 1.1 - -11.2在T2,在T5 0.9 - -5.3;eFigure 5)。
生存在不同的心血管疾病风险的轨迹
因为死亡是一个竞争的风险结果的老人,我们也着手调查FRS轨迹是否与生存相关后或在没有痴呆(eFigure 6,links.lww.com/WNL/B894)。总共有142(11.2%)参与者死亡在研究时间跨度(40%的成年人> 70岁学习包容)。CVD风险轨迹组没有发现预测的生存没有痴呆或之后AD痴呆。VaD,然而,一个加速心血管疾病风险的轨迹,相对于那些平均轨迹,发现预测诊断后存活,降低的RR 5.1到2.7在研究时间跨度(95% CI 1.6 - -22.3年0,1.3 - -8.7在12年)。
心血管疾病风险的轨迹与新兴市场衰退的早期表现
总共有379个人(样本总数的29.9%)表现出相对EM观察期间下降。进行分析那些≤65岁(即。在军团< 70岁)在研究夹杂物。新兴市场的风险下降与加速心血管疾病风险增加个人轨迹相对于那些拥有一个稳定的风险轨迹(图5),RR跨研究时间跨度从1.4到1.2 (95% CI 1.0 - -1.9在T2, 1.0 - -1.5在T5)。RR范围从1.2到1.1的平均组相对于稳定组(95% CI 0.9 - -1.4在T2,在T5 1.0 - -1.3;eFigure 7,links.lww.com/WNL/B894)。
讨论
当前研究的结果表明,心血管疾病的风险是一个重要的组件的相对轨迹确定患痴呆症的风险在后期的生活和与中年EM下降在包含健康的样本。我们的发现是互补的,先前的研究显示纵向心血管疾病风险之间的关联和病理认知衰退还提供一个更动态视图通过对比方法学这个过程的方法。21,- - - - - -,23研究分类时间CVD风险使用纵向的分析数据,并链接到认知功能减退和老年痴呆症发病率在同一队列。这些结果指向的意义积累血管危险与健康的大脑衰老和促进的重要性不断CVD风险观察允许缓解通过药物治疗或干预措施集中在增加心血管健康。40
删除FRS很容易验证和访问14也因为这个原因被广泛用于研究和临床实践来预测未来的心血管疾病风险。几个风险参数升高组与加速心血管疾病风险,表明这种加速度可能出现损伤的积累从风险因素的结合。41而单一风险因素对老年痴呆症风险的影响程度可能不同个体,解决目前建议修改的因素的结合是最好的方法来减轻或预防老年痴呆症的发生。42因此,评估心血管疾病概要文件,而不是单个风险因素,鼓励CVD-related痴呆风险的捕获一个全面的状态。17,23,24
FRS值升高仅靠老化;因此,有效抑制FRS的修改的变量(即。,reduction of blood pressure or body mass index or smoking cessation) would have to take place to maintain a stable CVD risk trajectory. Furthermore, because the cross-sectional FRS values offered less predictive utility for survival or dementia outcomes, it is suggested that the relative accrual of multiple risk factors plays a larger part in determining outcome than standalone measurements. An interesting finding is that, despite the strong role ofAPOEε4在广告风险和相对比例的增加APOEε4 +稳定CVD风险组的参与者相比,加速风险组,参与者的比例稳定发展中广告仍显著降低心血管疾病的风险。这指向维护一个稳定的心血管疾病风险的重要性甚至在增加遗传风险的存在。
痴呆的病理过程最终发生在几年前症状表现(如EM下降)。43可能的多种因素调节这一过程中,血管变化是最早的10和一直整个寿命与认知能力下降。新兴市场下滑,而显示标志着个人间的变异率和模式的变化,与后来AD发病率密切相关。44特别是早期和快速下降电磁性能与过渡到一个广告状态相关联。30.相似的EM赤字在个人和监督;然而,障碍的程度通常是低于广告。45删除FRS轨迹显示在当前研究预测从健康到痴呆状态的转变,在早期对EM下降事件相关联。这表明一连串的事件,增加心血管疾病的风险会导致他们最终衰落和痴呆。
当前研究的局限性包括潜在的错误分类广告和监督情况。而使用的诊断过程中的所有可用资源研究框架(详细),这个不包括神经影像和生物标志物评估标准诊断程序的一部分。结果,诊断的广告和VaD反映每个定义的主要病理学诊断标准,不一定是由绝对确定性。根据这一点,RRs的调查形式的痴呆,而显著增加以类似的方式,应该谨慎对待。然而,鉴于广告和VaD的结果相似,我们的发现有可能提出一个广义全因老年痴呆症的风险增加。限制也包括不能坚定地决定EM下降导致痴呆的序列是由一个加速FRS轨迹。此外,尽管目前的研究侧重于心血管风险参与认知衰退和老年痴呆症的出现,我们也不能排除其他因素会影响结果。例如,τ沉积在大脑中最近强调作为一个潜在的脑萎缩的中介认知能力下降与血管相关的风险。46因为目前的研究没有能够将数据关于蛋白质沉积(例如β-amyloid或τ),我们不能完全排除这种中介因素的可能性。然而,先前的研究到目前为止未能建立一个因果方向的中介因素。此外,大量数据驱动的分析表明,血管因素影响广告风险出现之前出现的异常蛋白质积累,提高的可能性明显中介出现早期血管危险的结果。10虽然确切的机制之间的潜在联系早期血管危险和τ或β-amyloid沉积仍有待阐明,脑灌注不足和血脑屏障退化已发现与血管危险因素(如高血压、糖尿病和肥胖)和τ生物标志物的独立出现异常患者的广告。47,48
先前的研究牵涉到维护血管健康的重要性在生活作为一种保护措施紧急痴呆和认知功能减退,特别是关于机械的损坏(如损伤、梗塞、microbleeds和降低血脑屏障完整性),可以不可逆,可以引起进一步的损失。6,- - - - - -,9,49海马的完整性在广告(退化)已被证明是特别敏感的血管压力和EM的关键功能。49因此,这种机制可能作为一种潜在的心血管疾病风险和认知能力下降,中介与大脑血管压力的负面影响,导致下游的变量的认知结果。低心血管疾病风险之间的联系和保存他们可能反映了大脑内维护子群增加,表现为降低血管神经病理学等更少的损伤和低灌注。50
我们的研究结果表明,cardiovascular-associated痴呆风险的可能结果的动态发展组合效应而不是静态的风险因素。未来的研究可能会受益于进一步探索纵向CVD风险如何影响神经病理学的积累。
研究资金
这项工作是由瑞典的大脑基础,克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会,和瑞典P17-0196:1人文社会科学的基础。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者表达诚挚的感谢为他的贡献在诊断Rolf Adolfsson参与者在整个研究。他们也感谢参与者和网站工作人员促成了这项研究。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2021年7月2日。
- 接受的最终形式2022年2月4日。
- 版权©2022年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
这是一个开放的分布式根据文章知识共享归属许可4.0 (CC),它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。
