摘要
在美国，神经调节装置已被批准用于治疗运动障碍、癫痫、疼痛和抑郁症，并用于其他神经适应症。到2035年，我们对神经解剖网络和刺激作用机制理解的进步，加上材料科学、小型化、能量存储和传递的发展，将扩大神经调节设备的使用。神经调节方法是灵活的和可修改的。刺激可以针对功能障碍的大脑焦点、区域或网络，并可以作为单一治疗，根据工作周期或对生理变化作出反应。程序可以根据临床反应或生理生物标志物进行滴定和修改。除了跟上临床和技术发展的步伐外，2035年的神经学家还需要考虑复杂的伦理和经济因素，以确保为快速增长的患者群体获得神经调节技术。本文概述了目前正在使用的系统和预期的系统，并强调了未来的机遇和挑战，其中一些是技术上的，但大多数将通过学习大脑网络和快速增长的神经调节设备经验来解决。
术语表
- 星展银行＝
- 深部脑刺激；
- 食品及药物管理局＝
- 食品和药物管理局；
- 强迫症＝
- 强迫症；
- 创伤后应激障碍＝
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- 经颅交流电刺激；
- tDCS＝
- 经颅直流电刺激；
- 经颅磁刺激＝
- 经颅磁刺激
许多神经系统疾病的治疗依赖于慢性非治愈性的药物或生物治疗或局灶性病变的产生。神经调节疗法提供了另一种方法:瞄准并破坏功能失调的大脑焦点、区域或网络。为了简洁起见，我们广泛地使用术语神经调节，包括直接刺激神经底物以驱动动作电位和调节分布式神经活动，以及阈下刺激以偏向局部活动。
临床应用
使用“生物电”治疗神经系统疾病的历史至少可以追溯到公元前2750年，从电鱼开始，发展到手提箱大小的心脏起搏器，然后是植入脊髓和大脑刺激装置。“大脑起搏器”出现于20世纪80年代，用于治疗帕金森病的症状1原发性震颤2通过刺激改变病理神经元回路。深度脑刺激(DBS)随后被发现对肌张力障碍有效，3.强迫症(OCD)4以及局灶性癫痫。5直接刺激上升迷走神经在1997年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗难治性局灶性癫痫，后来又用于治疗抑郁症。6，7经颅磁刺激在2008年被批准用于治疗重度抑郁症，并在2013年被批准用于治疗某些偏头痛。821世纪的技术进步带来了第一个用于治疗癫痫的响应性神经刺激器，它使用嵌入式放大器和算法来感知和检测植入电极上的异常生物电波形，然后应用有针对性的大脑刺激作为响应。9
如图1体外和植入式神经调节装置可用于治疗神经系统多个目标和水平的许多症状和障碍。fda批准的或用于治疗神经系统症状和障碍的研究的神经调节设备的部分列表在表格．
设备位置由“目标”的解剖结构决定。请注意，神经系统的同一区域可能是多种疾病的共同目标，例如帕金森病和肌张力障碍的基底神经节。其他疾病可能有多个靶点，如癫痫。
我们有巨大的机会来改进技术，探索新的方法和潜在的应用，包括中风后运动康复，10记忆障碍,11情绪障碍,12脑和脊髓损伤，13长期意识障碍，14以及老年痴呆症。15神经科学对不同方法的作用机制的发现，与计算能力、小型化和材料科学等领域的进步相结合，正在推动新的设备疗法的发展。16，17随着临床医生认识到临床需求，将设备整合到常规患者护理中，发展将加速。
基础:调节和刺激神经系统
调节神经系统的方法通常是在位置特异性、侵入性和患者可接受性之间进行权衡。非侵入性方法的优点是不需要手术，但可能需要笨重的可穿戴附件或反复门诊;植入物通常能够提供更多的空间特异性，并且需要较少的患者互动。与大多数工程系统一样，神经调节设备经常有相互冲突的约束，系统的设计是为了平衡这些权衡，并为患者和临床医生提供各种选择。
目前的非侵入性系统依赖于神经系统的电激活而不损害皮肤。经颅直流电刺激(tDCS)在至少2个外部电极之间驱动直流电流。所提出的机制是，神经活动被一个电极下的电流促进，而在第二个电极下被抑制18；临床应用正在康复、神经精神病学、癫痫和增强记忆方面进行探索。19，20.这种技术的衍生品是经颅交流电刺激(tACS)。tACS提供了一个可变的激励波形，可以模拟自然的大脑节律，如与记忆相关的θ波段(~ 4 Hz)，产生高频脉冲以阻断疼痛，或探索对动态运动系统的影响。21与tDCS类似，电极位置的选择对于连接所需的神经回路很重要。
tACS和tDCS的一个挑战是让电流渗透到目标神经回路而不引起皮肤刺激。解决这个问题的一种方法是使用经颅磁刺激(TMS)。经颅磁刺激使用高电流脉冲通过放置在皮肤特定区域的线圈。电流脉冲产生巨大的磁场(峰值超过100 μS时约为1t)，从而引起能刺激神经系统的逆流。经颅磁刺激用于手术前的大脑测绘调查，并被批准用于治疗抑郁症和某些形式的偏头痛。8在未来，更先进的经颅技术可能会被应用。一个例子是时间干扰，它叠加不同的刺激模式，在大脑中更深入地提供治疗。22另一种是“配对刺激”，旨在使大脑的不同区域同步，并利用“一起放电的神经元连接在一起”的概念。23
为了获得更大的特异性，侵入性刺激将电极放置在神经基底附近。有创刺激的关键考虑因素是组织电极界面。当电极被放置在生理介质(如神经组织)中时，两种介质之间形成了一个界面，电荷从电极中的电子传递到离子(如Na+K+, Cl−)在组织中，通过电容机制(非法拉第反应)或还原或氧化反应(法拉第反应)。24电荷转移取决于刺激模式、材料特性、组织特征和其他变量。对于植入物，非法拉第反应通常是首选，以避免电极或组织损伤。当选择合适的材料和刺激措施时，电极-组织界面保持稳定，能够长期可靠地刺激电极。25
新兴技术和治疗机会
从材料科学到电池技术，从电子技术到信息安全，必须解决多个技术挑战，才能设计出成功的医疗植入物。这被称为技术堆栈，26并在图2．例如，材料界面不能引起炎症或损害周围组织(生物相容性)，恶劣的生物环境——温暖和腐蚀性——不能损害植入物(生物稳定性);一个典型的植入有望持续10年以上。材料在引线的设计中也是至关重要的，用于接收信号进行处理并将刺激路由到神经电路。此外，植入设备的能量需求约为数百微瓦至毫瓦，激发了新的微电子学、电池技术和小型化，这些都受益于消费技术的进步。
该系统通过物质界面与神经系统相互作用，以感知生理信号和刺激。传感器可以包括电活动的直接测量或替代品，如惯性信号。这些信号可以用来估计病人的状态，然后控制策略决定应该对刺激模式进行哪些调整。闭环系统由数据库、建模和机器学习支持，以优化性能;数据收集需要额外的遥测和数据存储基础设施。电路设计、储能、信息等核心技术是很多堆叠设计的共性。
大多数植入神经调节装置目前以“开环”操作模式运行，连续地或在固定占空比上向特定的解剖目标提供一系列脉冲。刺激设置由临床医生选择。患者可能有一些边际控制来调节刺激或打开或关闭系统。
反应性或闭环神经调节系统根据临床相关的生理信号调节刺激。由于一些癫痫发作与心率加速有关，当心率超过预定阈值时，一些迷走神经刺激装置中包含的心率传感器就会启动刺激。27脊髓刺激系统使用嵌入式3轴加速度计，根据姿势和活动的变化动态调整刺激幅度。28另一个例子是用于治疗癫痫的反应性神经刺激器9它通过放置在癫痫发作区域的电极连续监测颅内脑电图。只有在检测到癫痫样活动时才提供刺激，将刺激量从每天数小时(与闭环设备一样)减少到平均每天约3分钟。设备还可以对诱发电位做出反应，并在每个脉冲的基础上调整刺激。34这种优化方法正在被探索，以改善脊髓刺激。
适应性脑起搏器治疗帕金森病的临床试验正在进行中。该模型是根据基底神经节的异常振荡来滴定刺激。当振荡幅度超过阈值时，向上滴定增产。当振荡减少时——例如，当服用药物时——刺激就会减弱。类似的概念也被用于抑郁症、强迫症和特发性震颤。29
刺激也可以根据基于时间的生物节律进行调整。目前正在对癫痫患者进行研究，以了解如何根据个人的昼夜/日和多日癫痫发作节律调整反应性刺激，并预测更大的癫痫易感性时间。30.，31类似的努力试图根据患者的睡眠-觉醒周期来调整运动障碍的日刺激。在未来，如在地图上图3该设备中的算法将结合对刺激模式的昼夜前馈调整和短时间响应模式，就像调节生理机能的自然控制机制一样。32
预测发展:第一，更好地理解神经网络
神经调节的治疗力量来自于靶向和调节特定网络的能力。然而，即使对于给定的症状，该网络在患者与患者之间也可能不相同，特定网络中的功能障碍可能导致不同的症状，并且在单一综合征中可能有多个网络表达多种症状。一个例子是帕金森病，刺激丘脑下核治疗震颤，而刺激桥梗核可能治疗步态冻结和轴向不稳定。刺激脊髓或运动皮层可以缓解疼痛现象，但刺激前额皮质可能是缓解疼痛的必要条件。杏仁核功能障碍可能表现为癫痫发作、创伤后应激障碍(PTSD)或其他行为障碍。包括腹侧纹状体/伏隔核在内的网络中断可能表现为冲动控制障碍，如成瘾或暴食;强迫症;或者是情绪障碍，比如抑郁症。通过了解导致每个患者症状的网络中断，可以设计出个性化、有针对性、高效和有效的干预措施。前提是，即使患者表型相似，他们的网络也可能不同。 There will be no one-size-fits-all approach.
有效治疗的关键挑战是确定刺激目标和“剂量”，认识到有多种可配置的刺激措施，包括刺激途径、频率、脉冲宽度、持续时间、电流，以及刺激是作为单一治疗、连续、占空比提供还是响应式提供。另一个需要考虑的问题是治疗时间。对于许多神经调节疗法，随着时间的推移，临床改善越来越明显，如中风后的恢复，或数年，如癫痫。这表明良好的临床效果不仅由对刺激的急性反应介导，而且由神经可塑性的长期变化介导。在时间生物学中，更好地理解神经调节的时间特征对其优化至关重要。
神经科医生的职责之一是运用临床敏锐的嗅觉，为每个病人定位疾病背后的功能障碍网络。电生理学、结构和功能成像(如功能磁共振成像和弥散张量成像)方面的进步，以及更精确、侵入性更小的脑定位技术(如颅磁刺激(TMS)或新的立体定向电极植入技术)的发展，将有助于神经系统和精神疾病更精细的神经网络模型的发展。
数据的价值不断增加
神经科医生接受训练，以获得详细的病史，并进行彻底的检查，以形成鉴别诊断，确定适当的额外诊断测试，并建立治疗计划。此后，治疗的成功与否通常取决于患者的症状报告。然而，症状可能是疾病进展或缓解的滞后指标，在许多情况下，患者无法可靠地报告他们的症状。例如，癫痫患者在睡眠时癫痫发作，或患有痴呆且洞察力差的患者。这使得神经科医生在不完整和可能不准确的数据基础上做出重要的治疗决定。与此相反，内分泌学家根据持续的血糖监测设计治疗方案，或心脏病学家根据持续的心率监测为阵发性心房颤动的治疗提供信息。
目标是为神经学家提供生物标记物，表明疾病临床后果之前的生理变化。从今天的传感设备中获得的神经生理学信息正在促进神经学和精神病学生物标志物的发现。许多疾病的生物标志物已经被识别出来，比如帕金森病和特发性震颤的β频率，33或癫痫患者的峰值。34初步数据表明，在抽动症患者抽搐之前，在饮食失控患者暴食的冲动之前，以及在创伤后应激障碍患者恐慌发作之前，都存在生物标志物。
这些设备提供的数据量和复杂性要求解释方法不依赖于临床医生，无论该临床医生的技术如何熟练。解释大脑数据，特别是长期或实时获得的数据，需要高级分析，通常依赖于机器和深度学习，需要强大的计算能力。35神经疗法，如神经调节，将越来越依赖于数据科学来获得最佳效果。
优化增产方法
生物电子设计的一个重大挑战是我们对神经系统如何运作的相对较差的理解。为此，生物电子平台正在结合仪器来长期获取神经信息，并识别病理和正常功能的客观生物标志物。一些项目，如NIH BRAIN和SPARC计划，正在积极支持利用这些神经生理学数据来更好地了解疾病机制和开发新疗法所需的研究和技术。
基本接口的创新将会继续。未来的调制方法将致力于更大的特异性和更小的侵入性。聚焦超声正在被探索作为一种通过非侵入式换能器将能量聚焦在大脑深处来机械地驱动神经系统的方法。36聚焦超声的一个缺点是需要一个大的外部换能器，在受控环境之外使用会很尴尬。
从长远来看，光遗传学可能是一种在神经驱动方面更具特异性的方法。37神经元被修饰以表达对光敏感的视蛋白，然后被光控制。37光遗传学的潜在治疗优势是对细胞类型的特异性，用不同波长调节不同细胞类型的能力，以及直接抑制或激发活性的能力。翻译到人类面临着几个障碍，包括使用病毒载体传递视蛋白，达到光激发阈值所需的极端功率要求，需要光路由到目标，以及对光毒性的担忧。目前，光遗传学正被用作一种工具，用于了解帕金森病和神经精神障碍等疾病的网络，并指导更传统的方法，如DBS和TMS。
未来国家的考虑
资料保安及私隐
一些神经调节设备检测、数字化、解释和作用于神经活动系统中包含的信息。必须开发系统来防止这些数据被滥用或被黑客攻击。需要解决的问题包括这些数据应该存储多长时间、存储在哪里以及由谁负责。如果数据可以被“写入”大脑，我们就需要一些系统来防止不受欢迎的入侵，比如广告或政治影响的形式。
卫生保健经济学
为了向患者提供，设备疗法必须证明它满足临床需求，在常规临床实践中安全、有效、可靠和易于使用，并在卫生保健经济学的背景下提供价值。医院、神经科医生和外科医生以及设备的开发商和供应商必须得到充分补偿。报销政策必须跟上技术和数据科学的快速发展，不仅要考虑设备和程序的成本，还要考虑神经学家解释复杂数据集和管理多功能设备的时间和专业知识。经济也可以推动技术堆栈中的决策，特别是寻找机会利用其他行业的核心构建模块，并重新利用经过验证的设备来开发新的治疗机会。
监管方面的挑战
设备由设备和监管健康中心管理。与药理学研究相比，器械研究的参与者较少，随访时间较长(通常为数年)。对于新设备，通常进行初步的可行性研究，以显示安全性并提供一些有效性的证据。大多数设备需要盲法、随机对照研究来证明安全性和有效性。一些设备研究的一个挑战是保持盲，因为它并不总是能够掩盖刺激的感知。其他监管要求是提供关于医生用户的技能如何影响患者结果的数据，并表明用户界面为医生和患者所接受。尽管器械试验的成本往往低于药物试验，但将一种新器械从概念、技术开发、临床试验和FDA批准转移到患者身上仍然需要数百万美元。与其他疗法一样，有关基因、性别、儿童和代表性不足社区的数据往往缺乏。
技术的发展速度可能会超过监管机构使用传统监管科学模型评估安全性和有效性的速度。移动电话经常更换操作系统，但医疗设备，尤其是植入式医疗设备，必须确保硬件、固件或软件的任何更改不会影响设备的安全性和有效性。FDA正在积极研究监管决策如何跟上设备和数据科学的快速发展。
患者的接受和参与
一个合理的假设是，患者及其家属将越来越适应技术。然而，这并没有降低使技术不突兀和简单易用的重要性。患者可能会发现，访问设备提供的数据是授权的;可以向患者提供他们自己的数据报告，并且可以为有关事件(如癫痫发作)提供警报。这使患者成为治疗的合作伙伴，并为患者和医生之间提供了一种新的沟通方式。
伦理问题
神经技术接口有潜力超越疾病治疗，通过改善思想、身体、机器、连接的计算机和物理世界之间的信息流动来增强人类的自然能力。这引起了社会、法律和伦理方面的担忧。
必须考虑基本的伦理原则，包括身份、自主和代理。如果行为是由“智能”神经技术调节的，它们还能被称为自主意图吗?如果行为被神经技术人为地影响，那么这个人是否应该为行为所产生的后果负责?如果神经技术干预仅仅基于对“正常”的一种理解，它是否会危及人们做出不同选择的自由，从而侵犯他们的人权?如果神经技术有改变思想、情绪和行为的潜力，谁应该管理它的发展和使用?当一个有能力的人获得一种神经技术来人为地增强能力时，获得的平等是否受到了损害?这是否会带来不公平和扩大社会不平等的风险?
对神经学家的启示和未来规划
到2035年，神经学家将有机会获得大量安全有效的神经调节设备，为大多数神经和精神疾病提供特定的、有针对性的、可修改的治疗。非侵入性检测，如脑电图、功能磁共振成像、弥散张量成像和经颅磁刺激，以及直接脑记录的低侵入性方法，如sEEG，将有助于识别电路病理，从而确定神经调节干预的最佳位置。治疗计划将考虑患者是否最有可能从药物治疗、切除或消融手术、非侵入性或侵入性神经调节或两者的某种组合中受益。其他疗法将协同结合，如中风后的物理治疗和小脑刺激，对创伤后应激障碍的杏仁核刺激与脱敏，以及对阿尔茨海默病的穹窿或内嗅刺激与单克隆抗体。
许多神经调节装置将被用作疾病管理平台。通过设备提供的客观神经生物标志物数据，患者和医生将能够个性化设备编程并跟踪临床反应，不仅是神经调节，还包括行为或药物治疗的变化。数据将来自监测心率、呼吸频率、睡眠和活动的外围设备，并包括患者数据输入功能。仪表板将向医生展示电生理生物标志物的趋势，这些生物标志物是疾病活动的早期指标，在患者出现症状之前。这些生物标志物趋势数据将用于预测治疗中的药理学、外科或设备特异性变化是否有益，以及如何基于先前患者和临床经验的大型数据库以患者特异性方式优化治疗措施。当大脑或外围设备数据发生变化时，将向医生和患者提供警报，并指示患者采取特定行动，例如服用药物。
目前的神经调节治疗已经被证明是有益的，一些治疗很快就会证明是有益的，其他治疗也会跟进。今天的神经学家有幸处于个性化和灵活的技术快速发展的时代，这些技术为神经疾病患者提供数据并提供强大的治疗选择。
研究资金
作者报告说没有针对性的资金。
信息披露
M.J. Morrell是NeuroPace, Inc.的神经病学临床教授和首席首页医疗官，她因此获得薪水和股票期权。她也是nds大脑计划资助的首席研究员。T. Denison为Cortec Neuro、Inspire和Synchron提供咨询服务，并获得Medtronic和Bioinduction许可的设备相关知识产权。他也是Amber Therapeutics, Ltd.的联合创始人和股东。去首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
＊两位作者都对这项工作做出了同样的贡献。
文章处理费由MRC资助。
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- 收到了2021年3月21日。
- 最终接受2021年11月8日。
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