摘要
背景及目标严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)疫苗中关于中风的信息仍然很少。我们报告了2020年12月24日至2021年8月31日期间在墨西哥接种了79,399,446剂6种不同的SARS-CoV-2疫苗(BNT162b2、ChAdOx1 nCov-19、Gam-COVID-Vac、CoronaVac、Ad5-nCoV和Ad26.COV2-S)的接受者中，卒中发生率作为免疫后不良事件(AEFI)。
方法这项回顾性描述性研究分析了住院成人患者(≥18岁)在8个月时间间隔内的每百万剂量中风发生率。根据世界卫生组织，AEFIs被定义为免疫接种后30天内发生的临床事件，并根据严重程度、治疗和住院要求分为非严重和严重两类。通过被动流行病学监测系统收集急性缺血性中风(AIS)、脑出血(ICH)、蛛网膜下腔出血(SAH)和脑静脉血栓(CVT)病例，当地卫生保健提供者向墨西哥流行病学总委员会报告潜在的AEFI。数据是由墨西哥卫生部任命的一个特设委员会以标准化病例报告格式捕获的，该委员会负责评估针对SARS-COV-2的潜在神经AEFI。
结果我们纳入了56例患者(31例女性患者[55.5%])，总发病率为0.71例/ 1,000,000给药剂量(95% CI 0.54-0.92)。中位年龄为65岁(四分位范围[IQR] 55-76岁);从接种疫苗到中风(任何亚型)的中位时间为2天(IQR 1-5天)。在27例(48.2%)患者中，该事件在免疫接种后的头24小时内被诊断出来。43例患者中最常见的亚型为AIS (75%;9例为ICH (16.1%;0.11 / 100万剂量，95% CI 0.06-0.22)以及SAH和CVT，各2例(3.6%;0.03 / 1000000剂量，95%可信区间0.01-0.09)。总体而言，最常见的危险因素是高血压(33例，58.9%)和糖尿病(22例，39.3%)。中位住院时间为6天(IQR 4-13天)。 At discharge, functional outcome was good (modified Rankin Scale score 0–2) in 41.1% of patients; in-hospital mortality rate was 21.4%.
讨论中风是对抗SARS-CoV-2的一种极其罕见的AEFI。在大多数患者中发现了既往存在的中风危险因素。需要进一步研究评估SARS-COV-2疫苗与中风之间的因果关系。
术语表
- 免疫接种后不良事件＝
- 免疫后不良事件；
- AIS＝
- 急性缺血性中风；
- 化学汽相淀积＝
- 心血管病；
- CVT＝
- 脑静脉血栓形成；
- 我＝
- 脑内出血；
- 位差＝
- 四分位范围；
- 夫人＝
- 修正兰金量表；
- 长官＝
- 蛛网膜下腔出血；
- SARS-CoV-2＝
- 严重急性呼吸综合征冠状病毒2；
- 烤面包＝
- ORG 10172在急性脑卒中治疗中的临床应用；
- VITT＝
- 疫苗诱发的免疫性血小板减少症；
- 谁＝
- 世界卫生组织
严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)感染的全球负担促使全球多个研究小组做出前所未有的努力，开发有效的疫苗。由于SARS-COV-2的毁灭性影响，这些疫苗在三期随机临床试验中显示出疗效后获得了紧急批准，有关其潜在副作用的信息有限。1，2因此，世界各地的卫生组织面临着识别、评估和报告这些新开发疫苗免疫后潜在不良事件(AEFI)的挑战。在2020年12月24日至2021年8月31日期间，墨西哥卫生部紧急批准使用来自不同制造商的6种SARS-COV-2疫苗:BNT162b2(辉瑞- biontech)、ChAdOx1 nCov-19(阿斯利康-牛津)、Gam-COVID-Vac (Sputnik V)、CoronaVac(科诺)、Ad5-nCoV(坎西诺)和Ad26。COV2-S(詹森-强生)。3.
最近报道了ChAdOx1 nCov-19和Ad26在不寻常部位伴随血小板减少的动脉和静脉血栓形成事件。COV2-S疫苗,4，-，8包括急性缺血性中风(AIS)和脑静脉血栓形成(CVT)病例。9，-，12根据世界卫生组织(世卫组织)全球个人病例安全报告数据库(VigiBase)， 2020年12月13日至2021年3月16日期间，全球共接种了361,734,967剂现有疫苗;在此期间，共报告795例静脉血栓形成事件和1374例动脉血栓形成事件。13在美国，疫苗不良事件报告系统报告称，截至2021年3月2日，共接种了51,755,447剂疫苗，9,442份AEFI报告，其中包括17例中风。14
在这里，我们的目标是报告在研究期间批准和使用的6种不同的SARS-COV-2疫苗的79,399,446剂接受者的急性中风发生率;我们还评估了已知心血管疾病(CVD)危险因素的存在和出院时的临床结果。
方法
研究设计与人群
我们进行了一项全国性的回顾性描述性研究，评估BNT162b2、ChAdOx1 nCov-19、gan - covid - vac、CoronaVac、Ad5-nCoV和Ad26受体的卒中发生率。2020年12月24日至2021年8月31日期间墨西哥的新冠病毒疫苗，3.使用墨西哥卫生部提供的官方数据。我们只纳入了疫苗接种后30天内出现的确诊中风病例，排除了那些有替代诊断解释急性神经功能缺损或神经影像学研究提示替代诊断的患者。所有中风患者均随访至出院。
墨西哥卫生部通过被动流行病学监测系统监测和收集关于所有AEFI的信息，包括分布在全国各地的不少于23,300个公立和私立医疗单位。由于这一系统的被动性质，事件由卫生机构、主治医生或直接由接受者向地方或州卫生当局报告;最后向流行病学总委员会报告所有病例，该委员会是政府机构，负责每24小时处理和获取关于每个严重AEFI的后续信息。15，16
墨西哥于2020年12月24日启动了针对SARS-CoV2的疫苗接种计划。几天内，监测系统检测到一组可疑的、可能严重的神经系统AEFIs;因此，墨西哥卫生部任命了一个由5名经验丰富的神经学家和1名神经放射学家(他们都是本文的作者和所收集数据的审稿人)组成的特设委员会，对每一种潜在的严重神经AEFI进行彻底分析，旨在确定事件的因果关系。15该委员会通过每周3次与每位患者的主治医生直接互动的虚拟会议，持续评估每个严重神经AEFI病例的临床数据、影像学研究和演变。
标准方案批准、注册和患者同意
该研究由国家科学研究所伦理和研究委员会Médicas y Nutrición萨尔瓦多Zubirán (NER-3903-21-23-1)审查和批准;由于研究的观察性质，知情同意被放弃。本研究遵循《加强流行病学观察性研究报告》指南。17
AEFIs的定义
AEFIs是根据世卫组织的业务定义定义的，18其中包括在接种疫苗后头30天内发生的所有可能归因于免疫的事件;这些事件分为不严重和严重。非严重AEFIs是指符合以下标准的患者:(1)不构成迫在眉睫的死亡风险，(2)不需要住院治疗，(3)经或不经对症治疗消失，以及(4)不引起长期残疾，如局部(如门诊治疗的注射部位疼痛、肿胀、皮疹或局部感染)或全身性(如头痛、发烧、不适、腹泻、肌肉或关节疼痛)事件。严重AEFIs是指临床表现符合下列1项或1项以上标准的患者:(1)危及生命，(2)需要或延长住院治疗，(3)导致持续或严重残疾，(4)导致死亡，或(5)对孕妇而言，导致宫内畸形。如果在世卫组织建议的时间框架内出现，严重的神经系统AEFIs可能包括中风、Guillain-Barré综合征、急性横断性脊髓炎和急性弥散性脑脊髓炎等病例。然而，总而言之，因果关系必须在排除其他潜在病因后确定。
中风病例和预后定义
中风亚型根据美国心脏协会/美国中风协会更新的中风定义进行分类。19AIS的定义是存在持续>24小时的急性神经功能缺损，并通过头部CT扫描、MRI扫描或两者同时进行确认。如果诊断为AIS，则根据ORG 10172在急性脑卒中治疗(TOAST)分级试验对假定的病因进行分层。20.脑出血(ICH)定义为脑实质出血，分为高血压或创伤性。蛛网膜下腔出血(SAH)定义为血液外渗至脑膜和蛛网膜之间的蛛网膜下腔，分为动脉瘤或非动脉瘤。CVT的定义是在大脑静脉、鼻窦或两者中存在血栓。使用改良的Rankin量表(mRS)测量出院时的功能结局，并进一步分为良好(mRS评分0-2)、不良(mRS评分3-5)或致命(mRS评分6)。21
数据收集
在虚拟会议期间，上述特设委员会的至少2名成员(研究人员)填写并审查了使用标准化中风病例报告格式收集的未识别数据，并将其输入安全的在线数据库，其中一名成员是经验丰富的中风神经学家(A.A)，第三名成员判定主要评审员之间的任何差异。数据收集包括人口统计(年龄和性别)信息;心血管疾病危险因素史(高血压、糖尿病、肥胖、吸烟和终末期慢性肾病);任何心脏疾病史(如心房颤动或卵圆孔未闭);有SARS-CoV-2感染史或合并史;接种疫苗的类型，在采用2剂疫苗方案的情况下，接种的剂量;接种疫苗与出现中风症状之间的间隔天数;血小板计数;中风治疗，如溶栓、取栓、颅骨切除术;和功能结果。 The total number of administered doses nationwide of each vaccine for this analysis was obtained from the Mexican Ministry of Health throughout the General Board of Epidemiology.
统计分析
分类变量以比例频率表示，连续变量以四分位范围(IQR)的中位数或最小-最大范围(视情况而定)报告。我们计算了每100万剂量中每种中风亚型的发病率比例;使用Wilson区间法计算这些比例的95% ci。22没有进行统计功率计算;相反，所有中风病例都包括在内。对数据缺失的案例进行分析，并单独报告。由于四舍五入，有些百分比加起来可能不等于100%。使用IBM SPSS统计版本26 (IBM Corp, Armonk, NY)进行统计分析。统计数字使用GraphPad Prism，版本9 (GraphPad Software, La Jolla, CA)创建。
数据可用性
这篇文章提供了所有收集到的数据。合格的研究人员可以通过书面请求向相应作者提供重复我们结果的去识别数据。
结果
在研究期间，墨西哥接种了79,399,446剂6种不同的SARS-CoV-2疫苗，墨西哥流行病学监测系统收到并处理了28,646份AEFI报告。其中，非重度27968例(98%)，重度681例(2%)。68例患者最初报告为中风病例。经特设委员会评估，5例患者因其他诊断被排除(脑膜瘤、周围神经病变、感染性休克、敏感神经病变、肺炎各1例);7例患者影像学不支持脑卒中诊断，因此排除，其中1例患者诊断为TIA。
56例确诊卒中患者纳入最终分析(占所有严重AEFIs的8.2%);女性31例(55.5%);年龄中位数为65岁(IQR 55-76岁)。根据疫苗类型，基线特征、CVD危险因素、卒中亚型和临床结果显示在表1．5例患者有SARS-CoV-2感染史，但卒中发病时无活动性感染检测阳性;41例(73.2%)发生在第一次接种疫苗后。Ad26无中风报告。COV2-S疫苗。总体观察到的急性卒中发生率为每100万剂量0.71例(95% CI 0.54-0.92)。Ad5-nCoV是观察到发病率最高的疫苗(表2)．
中风亚型
43例(76.8%)患者中最常见的脑卒中亚型为AIS(每100万剂量0.54例;95% CI 0.40-0.73)， 9例为ICH (16.1%;每100万剂0.11;95%可信区间0.06-0.22)和SAH和CVT各2例(3.6%)(每100万剂量0.03例;95% ci 0.01-0.09)。根据本文分析的不同疫苗，每种中风亚型的未经调整的发病率报告在表1至表3中(links.lww.com/WNL/B867)．从接种疫苗到中风(任何亚型)的中位时间为2天(IQR 1-5天;最小-最大范围0-30天)，27例(48.2%)患者在接种疫苗后的头24小时内发生该事件。图1以周为单位显示每种中风亚型的时间。所有亚型最常见的危险因素是高血压(33例，58.9%)和糖尿病(22例，39.3%)。总体而言，中位住院时间为6天(IQR 4-13天);出院时功能预后良好的23例(41.1%)，较差的21例(37.5%)。住院死亡12例，全因死亡率为21.4%。
Ad26。COV2-S is not included because there were no stroke reports with this vaccine. *Intracranial hemorrhage includes all patients with intracerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage.
43例AIS患者的人口学特征、危险因素、急性治疗和临床结果见表4 (links.lww.com/WNL/B867)．所有ais2例(51.1%)发生在男性患者中。中位年龄为67岁(54-74岁)。根据TOAST分类，14例(32.6%)AIS继发于大动脉粥样硬化;心源性栓塞15例(34.9%);5例(11.6%)为腔隙性，2例(4.7%)为其他病因(颈动脉夹层和骨髓增生综合征)。7例(16.3%)病因不明(图2)．AIS患者治疗中，3例(6.9%)行静脉溶栓治疗，2例(4.7%)行机械取栓，2例(4.7%)行减压颅骨切除术。根据脑卒中亚型，所有患者的功能结局显示在图3．
Ad26。COV2-S is not included because there were no stroke reports with this vaccine. TOAST = Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment.
Ad26。COV2-S is not included in this figure because there were no stroke reports with this vaccine. *Intracranial hemorrhage includes all patients with intracerebral hemorrhage and subarachnoid hemorrhage.
11例(19.6%)患者发生颅内出血(ICH或SAH): 9例(81.8%)女性，2例(18.2%)男性，中位年龄为60岁(IQR 57-77岁)。脑出血8例(88.9%)为高血压，1例(11.1%)为外伤性脑损伤。在所有被认为是高血压的患者中，在第一次评估时发现血压不受控制。脑出血患者中，1例行颅骨切除术，3例死亡，1例出院，mRS评分为5分。在SAH患者中，有1例患者记录了动脉瘤，而在另一例患者中，最初确定病因的方法尚不确定。在这两名患者中，接种的疫苗是BNT162b2。
一例疫苗诱导的免疫血栓性血小板减少症(VITT)被记录在25岁孕妇;首次接种ChAdOx1 nCov-19疫苗24小时后确诊。该患者出现突发性头痛和新发癫痫;血小板减少症和抗血小板因子-4抗体被记录。脑MRI显示广泛的上矢状窦血栓形成;她在确诊21天后死亡。
另一例CVT病例为一名34岁男性，也接种了第一剂ChAdOx1 nCov-19疫苗。未检测到血小板减少，抗血小板因子-4抗体未进行测定。该患者在接种疫苗24小时后出现新发癫痫发作。MRI诊断为浅表性脑静脉血栓形成。严重脱水被发现是该事件的唯一诱发因素，并使用华法林治疗。患者病情发展良好，在入院后16天mRS评分为0时出院。
讨论
真实的药物警戒报告对于确定疫苗临床试验期间可能无法发现的安全问题至关重要，特别是在当前大流行的时间限制下。1在这项对墨西哥6种不同疫苗7930万剂的被动监测分析中，我们发现只有56例急性中风患者(43例为AIS, 9例为ICH, 2例为SAH, 2例为CVT)，这表明中风本身可能是SARS-CoV-2疫苗极其罕见的不良事件。然而，在大多数患者中，中风病因被确定，与疫苗只有短暂的关系。事实上，在仅有7例AIS患者中，我们无法确定预先存在或并发的病因，尽管其中3例的因果关系研究方案不完整。
在最近的一项研究中，描述了3例接种ChAdOx1 nCoV-19免疫后的AIS患者，AIS均与大血管闭塞有关，其中2例伴有门静脉血栓形成或CVT，这表明免疫介导的凝血病变可能与此有机制关联。9在我们的系列研究中，除了致命的VITT病例外，我们没有发现广泛的证据表明凝血功能障碍、同时性全体性血栓形成或血小板减少症，表明其他潜在的触发机制。虽然这似乎是推测性的，但这些患者可能被研究为来源不明的栓塞性梗死，这超出了我们研究的范围和可行性，需要在未来的研究中解决。
对这些新型疫苗的怀疑和犹豫，加上围绕2019年冠状病毒疾病大流行的心理压力源，可能会引发被称为免疫应激相关反应的AEFIs，其特征是焦虑、恐慌发作、非特异性短暂感觉症状、心动过速和接种后血压短暂升高。23，-，26因此，由于大多数脑出血事件发生在高血压患者中，我们假设由这些反应引起的短暂性血压升高可能在慢性损伤小血管破裂中起机制作用。然而，将这种中风亚型发展为AEFI的机制仍有待阐明。
以往的报道表明，许多潜在的外部触发因素可能导致血压升高，同时发生这些因素可能有利于颅内出血，特别是在高血压患者中。27在本研究中，90%的脑出血病例与高血压有关;只有1例患者继发于创伤。同样，在SAH的情况下，唯一可能的触发因素似乎是血压升高。在我们的系列研究中，SAH病例与接种疫苗在时间上是一致的，没有其他病理生理学、免疫介导的解释导致动脉瘤破裂。一项调查接受腺载体疫苗或mRNA疫苗后皮肤、鼻子和牙龈出血流行率的研究报告，腺载体疫苗接种者轻度出血发作的流行率较高。28考虑到这些发现，我们假设腺载体疫苗接种者轻度出血发作的几率增加，加上短暂的血压升高，可能在AEFI颅内出血的发展中发挥作用。这种潜在的联系可以在未来的研究中得到解决。
与全世界使用ChAdOx1 nCov-19剂量的总数相比，只有少数CVT病例作为使用该疫苗的AEFI已被报道。29，-，31在这里，我们报告了另一例ChAdOx1 ncov -19相关VITT患者。Ad26后CVT和严重血小板减少的风险可能增加。COV2-S and ChAdOX1 nCov-19, several European countries restricted the use of these vaccines, especially in younger patients.32，33然而，在低收入和中等收入国家，VITT的发病率可能较低(或诊断不足)，尽管这些国家更依赖于腺病毒载体疫苗，这需要在更大规模的研究中进行验证或反驳。34，-，36
尽管这些新开发的疫苗与发病率和死亡率有关，但在我们的系列中，中风是罕见的AEFI。此外，在我们评估的几乎所有患者中，都发现了中风的原因。尽管有几份与目前的SARS-CoV-2疫苗相关的神经事件的报告，包括所有中风亚型，但目前与SARS-CoV-2相关的中风风险(0.8%-1.4%)似乎远远大于与接种疫苗相关的风险。37，-，39在我们检测到的AIS病例中(表4，links.lww.com/WNL/B867)， 80%发生在基于mrna的疫苗和腺载体疫苗的首次接种者中。一些作者认为VITT的神经谱可能包括动脉血栓事件。9然而，这些事件主要发生在ChAdOx1 nCoV-19疫苗的接受者中，9，40BNT162b2受体中关于这种中风亚型的信息很少。41，-，43然而，根据目前的分析，我们无法确定因果关系。
关于接种SARS-CoV-2疫苗后中风的绝对风险的信息仍然有限。我们观察到的总体中风发病率为每100万剂量0.71例，似乎远低于2011年墨西哥唯一的中风流行病学研究报告的每10万居民270.7例或每100万居民27.1例。44然而，我们的结果应该谨慎对待，因为目前我国未接种疫苗的人群或完全接种2剂方案的人群中的中风发病率目前尚不清楚。
这份报告有一些局限性。首先，该研究的解释受到其描述性的限制，由于我们观察到的中风发生率较低，缺乏建立因果关系的统计能力。其次，由于墨西哥流行病学监测系统的被动性质，以及仅包括由特设委员会评估的患者，我们的分析容易产生选择偏差。第三，由于AEFI报告依赖于当地的卫生保健提供者，一些中风亚型可能未得到充分诊断，特别是表现为轻度或非致残症状或后遗症的轻微AIS和CVT病例，以及发生在农村地区的病例、获得医疗服务的机会有限的患者、在家治疗的患者或未寻求医疗照顾的患者。44，-，46上面提到的所有限制都是被动监测系统的一些弱点，与主动监测系统相比，被动监测系统不太可能发现病例。47，48最后，我们无法根据需要2剂方案的疫苗剂量来分析中风。
我们的观察表明，在六种不同的SARS-CoV-2疫苗的接受者中，中风仍然是极其罕见的事件。虽然真实世界的数据分析对于识别需要进一步调查的潜在安全信号是有用的，但我们的结果不能用于确定因果关系。因此，仍需要进一步研究来分析中风与目前全球可用的不同SARS-COV-2疫苗之间的潜在因果关系。
研究资金
作者报告说没有针对性的资金。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去首页Neurology.org/N全面披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
↵＊这些作者作为第一作者对这项工作做出了同样的贡献。
- 收到了2021年11月8日。
- 最终接受2022年2月1日。
- ©2022美国神经病学学会首页
参考文献
信件:快速在线通信
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作者回应:墨西哥SARS-CoV-2疫苗接种者中的中风:一项全国性描述性研究
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读者回应:墨西哥SARS-CoV-2疫苗接种者中的中风:一项全国性描述性研究
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作者回应:墨西哥SARS-CoV-2疫苗接种者中的中风:一项全国性描述性研究
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