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协会β-Amyloid积累与执行功能在成人未受损伤的认知

蓬托斯Tideman,Erik Stomrud,安东尼Leuzy,Niklas Mattsson-Carlgren,塞巴斯蒂安Palmqvist,奥斯卡·汉森,阿尔茨海默病的神经影像学
第一次出版2022年1月12日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000013299
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文摘

背景和目标neuropathologic更改底层阿尔茨海默病(AD)开始在公开的认知症状出现之前,但它不是著名的第一个微妙的认知变化如何关联。本研究的目的是检查独立协会的广告标志β-amyloid (Aβ)τ,和神经退行性变的不同认知域认知没有(铜)的个人。

方法在这个横断面研究,包括铜前瞻性BioFINDER-2研究的参与者。都有脑脊液生物标志物(Aβ42和磷酸化τ(p-tau) 181)、核磁共振(AD-susceptible区域的皮质厚度),Aβ-PET(皮层吸收),tau-PET(嗅皮质吸收)、记忆和认知测试数据,执行功能、语言功能和视觉空间的功能。多变量线性回归模型进行了使用CSF Aβ42 p-tau181,和皮质厚度或Aβ-PET tau-PET,皮质厚度作为认知功能的预测。研究结果验证了在一个独立队列(阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI])。

结果共有316立方的参与者包括BioFINDER-2研究。异常Aβ地位是独立与行政措施,无论形态(CSF Aβ42,β= 0.128,p= 0.024;Aβ-PET,β= 0.124,p= 0.049),τ是独立与内存(CSF p-tau181,β= 0.132,p= 0.018;tau-PET,β= 0.189,p= 0.002)。皮质厚度与行政独立相关测量和语言流畅在这两个模型(p= 0.005 - -0.018)。检查在临床前的最早阶段广告的关系,只有参与者与τ和神经退行性变的正常的生物标志物包括(n = 217 CSF-based;n = 246 PET-based)。再次,Aβ状态与执行功能(CSF Aβ42,β= 0.189,p= 0.005;Aβ-PET,β= 0.146,p= 0.023),但与其他认知域。结果整体复制ADNI组(n = 361)。

讨论这些发现表明,Aβ独立执行测量性能较差但不与记忆性能,而不是与τ病理相关。这可能影响早期筛查和临床前广告在广告试验结果措施针对Aβ病理学。

术语表

Aβ=
β-amyloid;
广告=
阿尔茨海默病;
ADAS=
阿尔茨海默病评定量表;
ADNI=
阿尔茨海默病的神经影像学;
岑=
中央执行系统;
铜=
认知未受损伤的;
罗斯福=
错误发现率;
MCI=
轻度认知障碍;
NIA-AA=
研究所Aging-Alzheimer协会;
p-tau=
磷酸化τ;
ROI=
感兴趣的区域;
镜头分割=
主观认知能力下降;
SUVR=
标准摄入值比;
TMT-A=
Trail-Making测试;
TMT-B=
Trail-Making测试B;
TMT b=
Trail-Making测试差异分数;
VOSP=
视觉物体和空间知觉的电池;
WML=
白质病变

这种转变从症状生物阿尔茨海默病(AD)的定义,研究框架内,1凸显了生物标志物的重要性表明neuropathologic变化潜在的广告。更深入地理解neuropathologic如何改变与认知的可能影响广告的早期识别、临床试验的结果的措施针对这些变化。口供的β-amyloid (Aβ)被认为是一个广告的特点和累积数十年临床症状出现之前开始。2,- - - - - -,4Aβ和认知之间的关系在认知没有(铜)个人一直难以捉摸的横断面研究,5,- - - - - -,8而纵向研究更强劲显示一个Aβ-related认知能力下降。9,- - - - - -,11广告的另一个特点是聚合τ的存在,这显示了一个与记忆丧失。12,- - - - - -,14τ也与萎缩,进而与赤字在神经心理学测试性能。15,16以往的研究往往集中在1或2的病理过程与认知处于临床前阶段。这可能使独立的协会。因此,我们研究了广告的独特的病理和神经退化是如何独立认知有关的铜。CSF和PET-based生物标志物。作为一个次要目标,我们检查了Aβ病理学和认知之间的关系在个体没有异常τ或萎缩的迹象识别第一认知缺陷与病理变化有关的广告。分析首先表现在BioFINDER-2研究,然后在一个独立的验证队列(阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI])。

方法

参与者

在这项研究中,我们包含了铜从正在进行的前瞻性瑞典BioFINDER-2研究参与者(NCT03174938),其他地方的详细描述。17研究招收参加瑞典医疗南部地区(地区史、史大学医院和责问的医院),包括认知健康对照组;随后病人无痴呆与认知症状归类为主观认知能力下降(SCD),轻度认知障碍(MCI),与痴呆或广告;与其他神经退行性疾病和病人。目前的研究只包括铜参与者。按照国家Aging-Alzheimer研究所协会(NIA-AA)分类,1参与者与认知健康对照组进行SCD被组合在一起。要考虑SCD (MCI),参与者必须执行在正常范围内(偏差小于1.5−SD)根据年龄和education-stratified规范在所有测量认知领域(补充eMethods 1,links.lww.com/WNL/B743)。包含和排除标准eMethods 2。个人有一个完整的CSF Aβ42基线数据集,CSF磷酸化τ(p-tau) 181,磁共振成像,包括Aβ-PET, tau-PET和神经心理评估。microtubule-associated蛋白质发生前症状τ(MAPT)突变载体被排除在外,导致参与者共有316立方。本研究的数据收集2017年4月至2019年10月。

标准协议的审批、登记和病人同意

所有参与者的书面知情同意和伦理批准是由区域伦理委员会在隆德,瑞典。从瑞典获得批准PET成像是医疗产品。

在(N)系统

NIA-AA提出了一个分类系统,底层neuropathologic过程的广告,而不是症状,定义这种疾病。在(N)系统生物标记分为3大类基于病理过程测量:Aβ(A),τ(T)和神经退行性变的(N),所有人都积极在广告被认为是频谱;那些伴随异常T (A + T + [N]−或A + T + [N] +)被认为是广告。1

CSF分析

CSF Aβ42和CSF p-tau181量化使用Innotest免疫测定(Fujirebio)。Aβ积极性定义使用截止的< 783.7 pg / mL CSF Aβ42和τ积极使用的截止> CSF p-tau181 58.8 pg / mL。短裤都是派生的使用混合建模18基于CSF水平从所有参与者进行腰椎穿刺在基线BioFINDER-2队列由2019年10月(n = 949)。

核磁共振成像过程

结构的MRI进行使用西门子3 t MAGNETOM棱镜扫描仪(西门子医疗解决方案)。T1影像进行体积分割,分割使用FreeSurfer (v . 6.0)。感兴趣的一个AD-signature皮质厚度meta-region (ROI),推荐FreeSurfer厚度提取方法,作为一种生物标志物用于广告退化。19meta-ROI包括颞叶和顶叶区域的已知的容易萎缩的广告(意味着两国内嗅皮层厚度,劣质的时间,midtemporal,顶叶,梭状回,和楔前叶地区)。皮质厚度测量的关键是使用截止(< 2.50毫米)来自混合建模18基于所有可用的数据,从2019年10月参加BioFINDER-2队列进行了MRI在基线(n = 415)。

Aβ——tau-PET

Aβ-PET成像数字通用电气收购发现MI扫描仪(通用电气医疗集团)90 - 110分钟后的注入18F] flutemetamol。标准摄入值比(SUVR)计算与脑桥参考区域。Tau-PET成像进行相同的PET扫描仪后注入(70 - 90分钟18详细F] RO948,如前所述。20.SUVR创建使用小脑皮层作为参考。21为了捕捉大脑区域影响早期Aβ和τ病理学,成交量加权FreeSurfer-based ROI复合材料。早期Aβ-PET组合包括楔前叶、内侧眶额,和后扣带皮质,Aβ发生的早期积累。22,23早期tau-PET ROI,复合包括transentorhinal和内嗅区,对应Braak阶段I和II,使用。24建立达标Aβ和τ积极性,Aβ-PET和tau-PET数据使用达标的关键(Aβ-PET > 0.558 SUVR和tau-PET > 1.368 SUVR)来自混合建模18基于所有的参与者在BioFINDER-2研究队列和Aβ-PET tau-PET数据基线(分别为n = 438和n = 975) 2019年10月提供。

神经心理评估

所有参与者完成了神经心理学测试电池(eMethods 1,links.lww.com/WNL/B743)。选择四个措施来最大化之间的协议测试电池BioFINDER-2 ADNI人群,每一个代表来自不同领域的认知功能受到影响的广告。25十个字的延迟单词列表召回的阿尔茨海默病评定量表(ADAS)被用作衡量的情景记忆。动物流畅性作为衡量语言流畅和多维数据集分析视觉和知觉对象的电池(VOSP)是用于视觉空间的能力。Trail-Making测试B (TMT-B)减去Trail-Making测试(TMT-A)的差异分数(TMT B)是用来测量执行功能的一个方面。减去从时间来完成时间完成TMT-A TMT-B呈现相对较纯的更复杂的分散注意和改变的测序任务B部分同时减少visuoperceptual和工作记忆的要求,从而提供一个指标的执行控制能力,如前所述。26,27对于所有的测试,原始分数使用,除了TMT b得分,这是倾斜的,因此日志转换。为了避免消极的差异,增加了价值10所有TMT b得分之前日志转换。ADAS延迟回忆分数表明错过的话,动物流利分数显示在1分钟内的动物数量,和VOSP立方体分析分数表明数量正确的任务。更大的TMT b得分意味着糟糕的执行性能。使用的措施之间的相关性是中小,ADAS延迟回忆和动物流畅有最高的相关性(r=−0.363)(eTable 1)。

验证人:ADNI

本文的数据用于制备得到的数据库(ADNI eMethods 3,links.lww.com/WNL/B743)。所有与一个完整的认知正常受试者基线组神经心理评估、脑脊液、和核磁共振数据,通过了质量控制在颞叶和顶叶区域,APOE编码作为ε4等位基因的存在/缺失,白质病变体积(WML),糖尿病和高血压状态中,导致361人口的参与者(eMethods 4)。具体包含/排除标准ADNI队列可以在网上找到ADNI数据库。ADNI机构审查委员会批准的所有参与机构和书面同意从所有参与者在每个站点上获得。

CSF Aβ42和p-tau181测量使用Elecsys化验(罗氏诊断GmbH)。使用先前发表的短裤脑脊液生物标记都是关键(Aβ42 < 1100 pg / mL和p-tau181 > 28.69 pg / mL)。28,29日

MRI的t1影像进行体积分割,分割使用FreeSurfer同样AD-signature皮质厚度meta-ROI使用如上所述。皮质厚度测量的关键是使用截止(< 2.60毫米)来自混合建模18使用所有的参与者和筛选访问MRI (n = 1342;数据文件UCSFFSX51_ADNI1_3T_02_01_16。csv, UCSFFSX51_08_27_19。csv和UCSFFSX6_02_05_20.csv)。

ADNI队列,相同的认知测试在BioFINDER-2除了VOSP立方体分析,这不是ADNI评估电池的一部分,因此被时钟复制所取代。TMT b得分偏态分布和对数转换;原始分数用于其他测试。所有成绩都从NEUROBAT检索。csv文件或ADNIMERGE。csv文件。

二值化的生物标志物

在分析,Aβ关键(正常/异常)根据以往的研究结果表明,CSF Aβ42的水平(或Aβ42 / Aβ40比率)大幅下降相对开始积累淀粉样蛋白在大脑但不继续减少积累仍在继续30.(即。,it measures the gradual Aβ accumulation poorly and acts more like a binary marker of Aβ status). To establish cutoffs, gaussian mixture modeling was used, which is a robust way of determining thresholds in an unbiased way (i.e., the diagnosis or status is not used in analysis) and has been extensively applied previously.18,31日,- - - - - -,33检查Aβ对认知的影响在广告连续的最早阶段,建立了生物binarizingτ和皮质厚度使用混合建模统计数据(为了选择一个样本T N−−和二级分析)。密度块不同的生物标志物提供了eFigure 1 (links.lww.com/WNL/B743)。ADNI样本,先前发表的短裤Elecsys CSF Aβ42 p-tau181被使用,而皮质厚度测量使用混合建模,建立了比以往任何被切断。28,29日

在(N)生物标志物

检查Aβ病理学和认知之间的关系在个体没有异常的τ或萎缩的迹象,所有参与者根据分类系统(N)1T (−−−[N], A + T−−[N], A + T + [N]−, A + T + [N] + A + T−[N] +一个T + [N]−−−T−[N] +−T + [N] +)依赖于它们的生物标志物使用CSF Aβ42作为,CSF p-tau181 T,和广告皮质厚度meta-ROI作为辅助分析N,参与者从BioFINDER-2使用Aβ-PET作为分类,而是tau-PET当T, AD-signature皮质厚度meta-ROI N。

统计分析

多变量线性回归模型被用来检查Aβ的独立影响,τ,认知和神经退行性变的。不同的认知措施作为因变量的单独的模型;淀粉样蛋白(CSF Aβ42或Aβ-PET),τ(CSF p-tau181或tau-PET)、皮质厚度(AD-signature meta-ROI)被用作独立变量。CSF Aβ42 Aβ-PET被视为二进制变量;CSF p-tau181 tau-PET,皮质厚度作为连续变量的模型。年龄、性别和教育也作为协变量。

第一步,分析参与者的所有可能的组合(N)生物标记,首先使用CSF Aβ42,CSF p-tau181,皮质厚度(CSF-based模型)。Aβ-PET, tau-PET,皮质厚度(PET-based模型)被用作生物标记(N),为了测试结果是强劲的生物标志物模式。专门检查Aβ对认知的影响在广告连续的最早阶段,参与者也没有积极的生物标志物(−−T [N]−)或只有正面Aβ(A + T−[N]−)都包括在内。控制可能τ和皮质厚度的影响,这些变量也包括在内,以及年龄、性别和教育。多变量线性回归模型首先表现在BioFINDER-2研究,然后在ADNI人群中,使用相同的变量和协变量。的基本原理进行同样的分析ADNI验证结果在一个独立队列具有不同特点,因此减少假阳性结果的风险。一个p值< 0.05被认为是显著的。标准化与95%可信区间β报道。所有在SPSS分析v 25 (IBM)。包“mixtools”18在R版本4.0被用于混合建模分析(R统计计算的基础)。Voxelwise实现多重线性模型利用SPM软件12版本执行。

数据可用性

匿名研究数据主要分析提出了报告可在合理的请求从任何合格的调查员为了复制结果。

结果

共有316立方的参与者包括瑞典BioFINDER-2研究。表1提出了BioFINDER-2人口的人口统计数据和特点。316名参与者,被归类为T−−54.4%和68% (N)−CSF-based模型(即当使用。,CSF p-tau181 CSF Aβ42和皮质厚度)或PET-based模型(即。Aβ-PET tau-PET,分别和皮质厚度)。A + T−(N)−小组由14.2% CSF和9.8%的宠物(表2)。

把这个表:
表1

人口结构和人口的特性

把这个表:
表2

在不同的生物标志物(N)患病率概要文件

独立Aβ协会、τ和皮质厚度与认知BioFINDER-2队列

Aβ独立的影响,τ,皮质厚度在认知测试首先在CSF-based模型,然后在PET-based模型。所示的结果表3。BioFINDER-2总样本中,有一个协会之间的糟糕表现行政措施(TMT b的区别)和使用CSF Aβ42 Aβ异常状态(β= 0.128,p= 0.024),调整的CSF p-tau181和皮质厚度以及年龄、性别和教育(人口)。Aβ异常之间的关系状态和性能下降的执行措施还发现使用Aβ-PET(β= 0.124,p= 0.049),调整tau-PET SUVR,皮质厚度和人口统计数据。内存(ADAS延迟回忆)与Aβ无关地位在这两种模型(CSFp= 0.219;宠物p= 0.775)。记忆而不是与τ测量使用CSF p-tau181水平(β= 0.132,p= 0.018)或tau-PET SUVR(β= 0.189;p= 0.002),调整Aβ状态、皮质厚度和人口统计数据。与tau-PET Voxelwise分析证实了ROI-based发现,显示出积极的记忆之间的联系,18F] RO948 SUVR在内侧颞叶(p< 0.005 k > 50) (图1一个)。CSF p-tau181水平,但不是tau-PET SUVR,也与语言流畅(动物流利)(β=−0.123,p= 0.037)。皮质厚度是独立与行政措施(β=−0.161,p= 0.013;β=−0.186,p= 0.005)和语言流利程度(β= 0.163,p= 0.011;β= 0.156,p= 0.018),无论是CSF-based和PET-based模型,调整Aβ地位,τ,和人口统计数据。所有的生物标志物显示任何独立的协会与视觉空间的性能(VOSP立方体分析)在这些铜参与者。

把这个表:
表3

淀粉样蛋白之间的关联,τ、皮质厚度和认知

图1
图1 Voxelwise多重线性模型

结果voxelwise多重线性模型展示(一)之间的关联内存(阿尔茨海默病评定量表(ADAS)延迟回忆)和tau-PET标准摄入值比率(SUVR),调整β-amyloid状态,大脑皮层厚度、年龄、性别、和教育;和(B)执行功能之间的关系(Trail-Making测试B差异[TMT B])和淀粉pet SUVR,调整为τ,皮层厚度、年龄、性别、和教育。统计地图在阈值p< 0.005 k > 50。

在第二步的分析,旨在识别第一认知缺陷与病理改变广告,我们具体分析了Aβ病理学和认知之间的关系在个体没有异常的τ或神经退化的迹象(即在座。使用T−−−[N]和A + T−−[N]子组;n = 217 CSF-based模型,PET-based模型n = 246)。再次,唯一重要Aβ异常状态和认知之间的联系被认为执行功能的测量(TMT b的区别),要么使用CSF Aβ42(β= 0.189,95% CI 0.057 - -0.321;p= 0.005)或Aβ-PET(β= 0.146,95% CI 0.021 - -0.273;p= 0.023),调整为τ,皮质厚度和人口统计数据。Voxelwise PET-based模型的实现显示类似的结果的形式积极TMT b成绩之间的联系,18F] flutemetamol SUVR后扣带/楔前叶和眶额皮层(p< 0.005 k > 50) (图1 b)。没有其他的认知措施显示任何联系的生物标志物(eTable 2,links.lww.com/WNL/B743)。

验证的结果ADNI队列

从ADNI铜参与者(n = 361) (表1)被用来验证结果CSF-based模型。多变量线性回归与相同类型的变量BioFINDER-2队列(即。,C年代F Aβ42 status, p-tau181 levels, cortical thickness, and demographics) also showed an independent association between abnormal Aβ status and worse performance on the executive measure (TMT B-A difference; β = 0.148, 95% CI 0.048–0.247;p= 0.004)。此外,与记忆相关的τ略(β= 0.099,95% CI 0.003−0.200;p= 0.056)。最后,独立皮质厚度与执行功能(β=−0.165,95% CI 0.273−−0.057;p= 0.003)。没有一个生物标记显示任何联系的其他认知措施(eTable 3,links.lww.com/WNL/B743)。

当ADNI参与者没有异常τ或萎缩的迹象(即包含在分析。[N], T−−−和A + T−−[N]子组;n = 275),一个协会再次被发现,只有Aβ异常状态和性能下降之间执行测量(β= 0.143,95% CI 0.023 - -0.262;p= 0.019);增加脑脊液p-tau181水平与糟糕记忆相关的性能(β= 0.180,95% CI 0.066 - -0.293;p= 0.002)。没有其他的认知措施显示任何联系的生物标志物(eTable 4,links.lww.com/WNL/B743)。

敏感性分析

当更正申请多个比较(错误发现率(罗斯福)在0.05级),协会的CSF Aβ42状态和TMT b,皮质厚度和TMT b(模型),和tau-PET ADAS延迟回忆仍明显在总BioFINDER-2示例中,Aβ42状态之间的关系和TMT b也显著罗斯福校正后亚组分析(N T−−−和N + T−−样本)。因为心血管危险因素(高血压和糖尿病)和WML (eFigure 2,links.lww.com/WNL/B743与认知相关的),34这些也在另一个灵敏度分析和调整APOE基因型,检查这个是否会影响关联。结果整体类似以前发现(eTables 5 - 8)。即Aβ仍明显与BioFINDER-2和ADNI行政措施。检查是否关联Aβ观察和行政措施Aβ作为连续变量时,我们也使用连续CSF Aβ42代替二进制CSF Aβ42变量。结果相似,表现出显著的关联连续CSF Aβ42和行政措施(总BioFINDER-2示例:β=−0.115,95% CI 0.224−−0.006,部分r=−0.118,p= 0.038;−−−T (N)和A + T−−(N)示例:β=−0.202,95% CI 0.472−−0.067,部分r=−0.20,p= 0.003;见eTable 9)。

讨论

本研究分析了不同特征的广告如何独立(Aβτ,和神经退化)与认知有关铜成人2独立和表型组。在瑞典BioFINDER-2研究中,我们发现Aβ病理学,测量使用脑脊液或宠物,是独立与性能相关的行政措施,而不是记忆,语言流畅,视觉空间的功能。这Aβ病理学影响行政措施时还发现只有检查参与者没有生物标志物τ病理学的证据或神经退化。此外,CSF和PET-basedτ病理学指标分别与记忆有关的性能。最后,神经退化,使用核磁共振测量,与性能有关行政措施和口头表达。的结果BioFINDER-2研究整体复制独立ADNI队列。总的来说,这些结果表明,广告连续,早期Aβ积累与降低性能执行功能的一个方面而τ与内存性能。

Aβ积累和执行功能之间的关系发现,在这项研究中被视为独立于τ和皮质厚度无论Aβ使用生物标志物。先前的研究在铜的数量报告小但重要的协会Aβ和特定的认知领域,最重要的是强调Aβ和内存之间的关联也是Aβ增加负担和执行功能之间的关系。6,35,36当前的结果因此部分与先前的研究一致。

执行功能被认为是一个涵盖性术语,它包含了一组不同的能力。在这项研究中,我们利用一个三角洲得分(TMT b),减少了visuoperceptual和工作记忆任务的要求。在这项研究中,使用基于测量结果表明,神经心理测试开发更复杂的分散注意和认知灵活性Aβ积累可能更敏感。TMT,尤其是TMT-B,被广泛认为是额叶功能的测试。但在行政领域,与其他测试任务是多方面的,和执行性能也依赖于其他的大脑区域。37,38

的根本原因Aβ对具体执行功能的影响尚不清楚,但一种解释可能是地区直接影响Aβ积累。的早期积累Aβ已被证明影响连接在不同的功能网络,主要是默认模式网络也是中央执行系统(岑),包括背外侧前额叶皮层和后顶叶皮层。23,39岑从事注意力和思维灵活性40,41并可能改变连接在岑由于Aβ导致执行赤字展出的TMT b的区别。相反的区域效应,它也可以引起胆碱能神经传递的中断,已建议发生Aβ积累的结果。42胆碱能系统参与注意力和注意力需要努力增加时尤为重要。43,44正如上面提到的,TMT-B是一个注意力具有挑战性的任务和之间的关联TMT b差异分数和Aβ积极发现在这项研究可能反映了缺乏胆碱能由于Aβ在胆碱能神经传递的影响。另一种可能性是,当Aβ负担已达到一个阈值,它与一个微妙的影响在不同的认知功能。这种离散效应可能被TMT b的区别,因为它可能是最敏感的措施,如果利用其他领域更有挑战性的任务,他们也可能已经抓住了这个效果。部分连续Aβ42和性能之间的相关性被发现行政措施,在总样本和T−−−(N)和A + T−(N)−子群(r=−0.118,p= 0.038;r=−0.20;p= 0.003),类似于曾被报道。35Aβ协会的执行功能在本研究发现似乎很小,但意义重大,级,这意味着其他因素影响TMT b测量的可变性,也许用知识来解释的差异(例如,流体的认知能力),内心的因素(例如,警觉性,日常性能的差异),或由其他疾病(如TDP-43),不占模型。

至于τ早期积累的影响(CSF p-tau181增加;增加在transentorhinal tau-PET信号和内嗅皮层)认知,我们发现这是与记忆有关,这是符合先前的结果。12,13τ病理,尤其是在transentorhinal和内嗅皮层,似乎与情景记忆受损有关45神经原纤维缠结和这些地区最初出现在广告中。46之间有一个强大的协会相关τ和神经退化和认知障碍。47然而,在这项研究中,我们发现一个独立τ和记忆之间的联系。这可能表明,微妙的记忆障碍比萎缩相关τ在铜的个体,这是符合生物标志物异常在广告的发展轨迹,在τ先于萎缩。48

这项研究并没有证实之前所示Aβ和记忆之间的关系研究。6,8,35这种差异可能有不同的解释。首先,之前的研究没有研究独立Aβ对记忆功能的影响,通过调整为τ病理学。考虑到Aβ和τ相关广告,很可能Aβ充当代孕τ的标志在许多研究参与者与早期的广告,当τ不占的模型。另一个可能性是Aβ有关减少注意力控制,随后可能会影响编码阶段的记忆过程,并使用延迟回忆的测量在这项研究可能没有捕捉到这效果。

神经退化,与皮质厚度测量复合ROI包括颞叶和顶叶区域,在执行功能与性能相关的独立测量的总总ADNI BioFINDER-2样本和样本。颞复合使用包含地区特别是广告容易萎缩和这些地区部分重叠的脑区激活执行TMT任务时表现出变化。49Aβ和萎缩的独立影响执行功能全等与早期的假说Aβ病理学、影响突触的功能,50早期的负面影响在执行功能的某些方面,随后夸张的神经元的损失(如反映在MRI脑萎缩)。这是与记忆功能,只有相关的内侧颞叶在这个铜人口τ。

本研究的力量是我们检查的贡献Aβ,τ,广告皮质萎缩同时在多变量模型。结果发现类似的2组尽管脑脊液化验差异,年龄,教育,以及如何招募参与者。然而,本研究也有一些局限性。PET-based结果没有验证ADNI队列,因为几个参与者与所有变量。在ADNI,只有60铜参与者(2020年2月)的完整基线数据集CSF,磁共振成像,Aβ-PET, tau-PET,和神经心理学评估;尤其是tau-PET限制生物标志物。另一个限制是,因果的研究设计不允许干涉Aβ积累和糟糕的执行功能因为只有横截面数据。此外,观察到Aβ协会和执行功能相当温和,这可能会限制其临床效用。这个说,未来的研究应该进一步探索小说如果现有测试或测试,衡量一个类似的认知功能的TMT b得分Aβ早期病理可能更敏感。这种测试可能被用于筛查的临床前阿尔茨海默症病理改变铜个体,特别是如果使用纵向的个体内的水平。 Because it seems that the TMT B-A score detects an effect on cognition that is independently related to Aβ accumulation, a more sensitive executive measure could perhaps also be useful to include in clinical trials targeting Aβ, as performance of memory tests appears to primarily reflect the effect of tau on cognition.

Aβ-PET tau-PET复合材料和先天的定义,以及皮质厚度的复合。复合材料的选择是基于之前的研究结果表明区域早,通常在广告影响连续。19,23然而,这种方法可以减少数量的比较,它也可能限制可能发现不同空间口供或萎缩模式如何与不同的认知功能。尤其是AD-signature组合包括几个地区可能被遮挡的区域,特定的神经退化对认知功能的影响。

我们发现一个独立的证据之间的关系早期Aβ积累和糟糕的性能在铜个人执行测量。τ是与内存性能相关的独立而AD-signature皮质厚度测量与行政措施。虽然报道Aβ和TMT b差异分数之间的关联,这一发现可能有助于理解认知障碍是如何表现在无症状的患者早期Aβ积累和更敏感的措施的认知能力可能用于筛查Aβ病理学或作为一个结果测量在临床试验中针对Aβ。

研究资金

这项研究是由瑞典研究理事会(2016 - 00906和2018 - 02052年),克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会(2017 - 0383),玛丽安和马库斯•瓦伦堡基金会(2015.0125),战略研究领域MultiPark(多学科研究帕金森病)隆德大学,瑞典老年基金会(af - 939932, af - 745911, af - 930929和af - 940046),瑞典的大脑基础(fo2019 fo2019 - 0326 - 0300,和fo2020 - 0271),瑞典的帕金森基金会(1280/20),史大学医院基金会(2020 - o000028), Regionalt Forskningsstod(2020 - 0314和项目- 2020 - 0383),和瑞典联邦政府根据阿尔夫协议(2018 - projekt0279和2018 - projekt0226)。的前体18F-flutemetamol是由通用电气医疗集团。的前体18F-RO948是由罗氏公司提供。的资金来源没有参与这项研究的设计和实施;在收集、分析、解释数据;或准备,审查或批准的手稿。

信息披露

p . Tideman e . Stomrud a . Leuzy和美国Palmqvist报告没有披露相关的手稿。n Mattsson-Carlgren一直是阿尔茨海默病的神经影像学的顾问。o·汉森已经获得了研究支持(机构)从AVID Radiopharmaceuticals生原体,礼来,卫材,通用电气医疗集团,辉瑞、罗氏。在过去的两年,他已经收到了咨询/扬声器费用从AC免疫,Alzpath,生原体,Cerveau,罗氏。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者感谢所有瑞典BioFINDER-2研究的参与者。数据收集和分享这个项目是由ADNI (NIH资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过从以下贡献:AbbVie,阿尔茨海默氏症协会、老年痴呆症药物发现基金会Araclon生物技术,BioClinica, Inc .)生原体,百时美施贵宝,CereSpir, Inc . Cogstate,卫材公司,Elan制药、Inc .)、礼来公司,EuroImmun, f .罗氏公司有限公司及其附属公司基因泰克公司,Fujirebio,通用电气医疗集团,IXICO有限公司,詹森免疫治疗老年痴呆症研究与开发、LLC强生制药研发LLC Lumosity是Lundbeck公司,它是一家默克公司,公司规模内消旋诊断,LLC NeuroRx研究Neurotrack技术,诺华制药、辉瑞公司,Piramal成像,Servier,武田制药,过渡治疗。加拿大卫生研究院的研究提供资金支持ADNI临床基地在加拿大。私营部门贡献了美国国立卫生研究院的基础(fnih.org)。授权者组织是北加州研究所协调的研究、教育和研究阿尔茨海默氏症的治疗在南加州大学的研究所。ADNI数据传播的神经影像实验室在南加州大学。

附录的作者

表

附录2 Coinvestigators

表

脚注

  • 去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • ↵*这些作者的贡献同样这项工作。

  • 本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。的完整清单ADNI调查员coinvestigators列表中可以找到links.lww.com/WNL/B744。

  • 这篇文章加工费由作者。

  • 收到了2021年4月7日。
  • 接受的最终形式2021年12月27日。

这是一个开放的分布式根据文章知识共享归属许可4.0 (CC),它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。

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