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2021年12月7日 ;97 (23) 金博宝手机版官网首页

COVID-19患者神经系统表现的频率

系统回顾和元分析

Shubham Misra，Kavitha Kolappa，马尼亚普拉萨德，迪夫Radhakrishnan，Kiran T. Thakur，汤姆所罗门，本尼迪克特·丹尼尔·迈克尔，安德里亚·西尔维亚·温克勒，埃托雷•Beghi，真主安拉Guekht，卡洛斯·a·帕尔多，格蕾塔·凯伦·伍德，Sherry Hsiang-Yi Chou，埃里卡·l·芬克，Erich Schmutzhard，阿米尔Kheradmand，范基豪，Amit Kumar，Animesh Das，Achal K. Srivastava，Ayush阿加瓦尔，塔伦Dua，Kameshwar普拉萨德
第一次出版2021年10月11日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012930
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摘要

背景及目标在2019冠状病毒病(COVID-19)大流行发病一年后，我们旨在总结COVID-19患者报告的神经系统表现的频率，并探讨这些表现与疾病严重程度和死亡率的关系。

方法我们搜索PubMed, Medline, Cochrane图书馆，ClinicalTrials.gov， EMBASE用于2019年12月31日至2020年12月15日的研究，招募了连续出现神经系统表现的COVID-19患者。采用乔安娜布里格斯研究所量表检查偏倚风险。进行随机效应荟萃分析，计算神经系统表现的汇总患病率和95%置信区间(ci)。通过计算优势比(ORs)和95% ci来确定神经系统表现与疾病严重程度和死亡率的关系。评估异质性的存在我2、元回归和亚组分析。采用R 3.6.2版本进行统计分析。

结果在2455篇引用中，有350篇研究被纳入本综述，提供了145721例COVID-19患者的数据，其中89%的患者住院治疗。41例神经系统表现(24例症状，17例诊断)。最常见的神经症状的汇总患病率包括疲劳(32%)、肌痛(20%)、味觉障碍(21%)、嗅觉障碍(19%)和头痛(13%)。在85%的研究中观察到低偏倚风险;偏倚风险越高的研究得出的患病率估计值越高。中风是最常见的神经系统诊断(合并患病率为2%)。在年龄≥60岁的COVID-19患者中，急性意识错乱/谵妄的合并患病率为34%，该年龄组中任何神经系统表现的存在与死亡率相关(OR 1.80, 95% CI 1.11-2.91)。

讨论在本综述中分析的COVID-19患者中，多达三分之一经历了至少一种神经系统表现。每50名患者中就有一人中风。在60岁的人群中，超过三分之一的人有急性意识混乱/谵妄;在这一组中，神经系统表现的存在与死亡率几乎翻倍相关。在解释结果时，必须考虑到观察性研究的局限性和相关的偏倚。

系统评审注册普洛斯彼罗CRD42020181867。

术语表

CI=
置信区间;
新型冠状病毒肺炎=
2019冠状病毒病;
或=
优势比;
SARS-CoV-2=
严重急性呼吸综合征冠状病毒2;
谁=
世界卫生组织

2019年冠状病毒病(COVID-19)大流行一年后，由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)引起的疾病几乎没有离开地球上的任何地方，截至2021年8月9日，220个国家和地区的确诊病例为1.02亿例，死亡人数为428万人。1该病的范围从无症状的有或无轻度呼吸道症状的病例到有呼吸衰竭和多器官功能障碍的严重病例。2，-，4在过去的一年里，与COVID-19相关的神经系统表现的报告迅速增加，中枢神经系统、周围神经系统和肌肉骨骼系统受到影响。5，-，7世界卫生组织(世卫组织)已经认识到COVID-19神经系统表现的临床相关性。8，9

先前的系统综述强调了在COVID-19中观察到的常见神经系统症状的频率，包括疲劳、肌痛、嗅觉或味觉受损以及头痛。10，-，12报告的其他神经系统表现包括头晕、急性精神错乱/谵妄、躁动、中风、缺氧缺血性损伤、癫痫发作、昏迷和脑炎等。11，12在一些病例中，即使没有呼吸道症状，也有神经系统的表现。13，-，15然而，据报道，在不同的种族人口、年龄、纳入患者的住院状况和疾病严重程度方面，神经系统表现的频率有相当大的差异。12关于COVID-19患者神经系统表现的报告正在迅速积累，这需要更新汇总患病率估计的荟萃分析。此外，是否如最初的报告所表明的那样，神经系统表现的存在与死亡率增加有关，仍然存在疑问。16

我们进行了一项系统综述和荟萃分析，以获得汇总的患病率估计值，并了解不同年龄组COVID-19患者中各种神经系统表现(包括症状和诊断)报告频率的差异。本综述更新了之前发表的关于神经系统症状的系统综述的发现，探讨了已发表研究异质性的原因，并对COVID-19患者神经系统诊断的综合患病率提供了新的见解。我们的综述进一步调查了神经系统表现与COVID-19严重程度和死亡率的关系。

方法

文献检索

我们的目的是覆盖1年的时间，以反思关于COVID-19所见神经系统表现的累积知识。5位作者(s.m.、d.r.、k.t.t.、a.k.和A.D.)从2019年12月31日至2020年12月15日，在PubMed、EMBASE、MEDLINE、谷歌Scholar、Cochrane Library和Cochrane Library中进行了全面的文献检索ClinicalTrials.gov。详细的搜寻策略载于附录1 (links.lww.com/WNL/B607）.

人口

本综述的目标人群包括通过实时反转录PCR检测、高通量测序、咽拭子标本中SARS-CoV-2病毒培养或血液样本中SARS-CoV-2抗体检测证实的临床疑似COVID-19患者。研究必须报告与SARS-CoV-2感染暂时相关且不能用其他病因解释的患者比例中≥1个新发神经系统表现。根据世卫组织病例定义，我们还纳入了报告COVID-19可能病例的研究，17基于临床表现时，诊断测试不可用。

干预

一个也没有。

比较器

本综述的主要目的(描述神经系统表现的频率)不值得比较组;然而，为了确定神经系统症状是否与严重程度或死亡率相关的次要目标，我们比较了严重和非严重COVID-19患者以及有和没有神经系统症状患者之间的事件。

结果

主要观察指标为COVID-19患者神经系统表现的频率。考虑到各研究中神经系统表现的分类、定义和诊断标准缺乏一致性和报道，我们决定接受报道的研究定义。为了计算总患病率，分子(有神经系统症状的人数)和分母(住院的COVID-19患者总数)都是必需的。没有分母的研究不包括在meta分析中，列于表1和表2 (links.lww.com/WNL/B607）.次要结局包括神经系统表现的年龄特异性变化，以及神经系统表现与COVID-19严重程度和死亡率的关联。

纳入和排除标准

我们的系统评价和荟萃分析是根据2015年系统评价和荟萃分析方案指南的首选报告项目进行的18(清单在补充材料中提供)，并纳入了以下人类观察性研究:(1)纳入了上述定义的可能或确诊的COVID-19患者，(2)报告的神经系统表现，(3)可获得全文，以及(4)已在有索引的期刊上发表。语言方面没有限制。

符合上述纳入标准的研究，如果符合以下条件之一，则被排除:未明确纳入连续的COVID-19患者，或者是个案报告、综述、叙述或社论。本系统评价和荟萃分析的方案已在PROSPERO中注册(注册号CRD42020181867)，无重大偏差。19

数据提取

两位作者(S.M.和D.R.)根据资格标准独立筛选文献检索检索到的标题和摘要。排除重复记录。从每个符合条件的研究中提取以下信息:第一作者;出版年份;研究设计;样本大小;参与者的平均或中位数年龄;共病条件;临床参数;COVID-19感染严重程度; neurologic symptoms; and diagnoses. Hospitalization status of patients with COVID-19 was extracted independently by 2 authors. The definitions are given in eAppendix 2 (links.lww.com/WNL/B607)，以及表3和表4所示的解释器协议。审稿人之间的任何分歧都通过协商一致或参考第三作者来解决。

偏倚风险评估

为了选择一种评估偏倚风险的工具，对5种可用的工具进行了批判性评估，包括选择和测量偏倚的覆盖范围、措辞的清晰度、描述性病例系列的适用性和易用性。选择乔安娜布里格斯研究所的工具，并由5位作者(s.m.， dr, K.T.T, a.k.和A.D.)对本综述中包括的所有研究进行偏倚风险评估。20.

统计分析

年龄用SD表示，性别用百分比表示。如果从≥2个研究中获得特定神经系统表现频率的数据，则进行荟萃分析。采用随机效应模型计算每种神经系统表现的总患病率及其相应的95%置信区间(CI)。对于池化，患病率估计采用Freeman-Tukey双反正弦变换进行转换，以更好地接近正态分布，符合传统元分析模型假设的要求。21神经系统症状与COVID-19严重程度和死亡率之间的关联通过优势比(OR)和95% CI确定。还进行了亚组分析，以估计老年人和年轻人中神经系统症状和诊断的总患病率。采用Benjamini-Hochberg程序控制错误发现率。评估异质性的存在我2。采用漏斗图评估发表偏倚风险。艾格回归检验22用于定量评估漏斗图不对称性，值为p< 0.05表示存在发表偏倚的可能性。杜瓦尔和特威迪的填充试验23然后将缺失的研究输入到漏斗图中，直到达到对称。

荟萃回归分析进一步探讨神经系统症状和诊断的异质性来源，其中≥10项研究合并。如果发现偏倚风险与患病率显著相关，则进行亚组分析，根据低、中、高偏倚风险对结果变量进行分层。的值p< 0.05认为有统计学意义。统计分析在R版本3.6.2 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)中进行。24

数据可用性

完整的数据集和统计代码将在任何合格研究者的合理要求下提供。

结果

我们检索到2455篇文章，其中778篇通过全文筛选;350例符合纳入标准，纳入我们的系统评价和荟萃分析(图1）.在350项研究中，有15项研究来自非英语语言，这些研究的在线英语版本被检索。20项研究仅纳入年轻的COVID-19患者(年龄<18岁)，14项研究仅纳入老年患者(年龄≥60岁)。这些研究包括来自55个国家的数据。本系统评价和荟萃分析中纳入的所有研究的基线特征见表5和表6 (links.lww.com/WNL/B607)(包括按世界银行收入类别和世卫组织区域划分的国家)。在我们的系统综述和荟萃分析中，来自世界不同地区的研究覆盖范围的图示如图1所示。纳入的研究发表于2020年1月至2020年12月之间。

图1
图1 用于系统评价和元分析的PRISMA流程图

COVID-19 = 2019冠状病毒病;PRISMA =系统评价和荟萃分析的首选报告项目。

我们的系统综述共分析了145,721例COVID-19病例(平均416.34例，中位数120例，IQR 62-299，范围8-15,111)，其中51%为男性。188金宝慱官网下载129,786例(89%)报告住院;9188例(6%)未住院，6747例(5%)未报告住院情况。高血压患者报告了既往存在的医学合并症(26%，95% CI 24%-28%);糖尿病(14%，95% CI 13%-15%);心/脑血管疾病(汇总报告)(18%，95% CI 12%-23%);心血管疾病(10%，95% CI 9%-11%);慢性阻塞性肺疾病(5%，95% CI 4%-6%);慢性肾病(5%，95% CI 4%-5%);脑血管疾病(4%，95% CI 3%-4%); malignancy (4%, 95% CI 3%–4%); and chronic liver disease (3%, 95% CI 3%–4%).

在表1和表2中详述的另外322项研究中，出现了包括非连续COVID-19病例或特定COVID-19病例亚组的神经系统症状的病例报告和病例系列(links.lww.com/WNL/B607）.

偏倚风险评估

使用Joanna Briggs研究所工具评估的偏倚风险评分分为低(13-16)、中(7-12)和高(0-6)。总体而言，296项研究(84.6%)为低偏倚风险，49项研究(14%)为中等偏倚风险，5项研究(1.4%)为高风险。表7 (links.lww.com/WNL/B607)表示对纳入系统综述和荟萃分析的研究进行的偏倚风险评估。

COVID-19患者的神经系统表现

我们的系统回顾和荟萃分析纳入了305篇文章中的24种神经系统症状。最常见的神经系统症状的合并患病率(95% CI，研究数)包括:疲劳32% (95% CI 30%-35%， 169项研究);肌痛20% (95% CI 18%-23%， 207项研究);肌痛或疲劳31% (95% CI 25%-37%， 22项研究);头痛13%(95%可信区间12%-15%，202项研究);头晕7% (95% CI 5%-8%， 46项研究);头痛和头晕共12% (95% CI 8%-17%， 9项研究);嗅觉障碍19% (95% CI 13%-25%， 51项研究);味觉障碍21% (95% CI 15%-29%， 38项研究);嗅觉或味觉障碍18% (95% CI 10%-28%， 14项研究); acute confusion/delirium 11% (95% CI 7%–16%, 19 studies); disturbance of consciousness 7% (95% CI 5%–10%, 25 studies); and agitation 45% (95% CI 3%–93%, 3 studies). Pooled prevalences of neurologic symptoms included in the meta-analysis are given in表1包括无法进行meta分析的神经系统症状的个体患病率。

查看该表:
表1

包括在系统评价和荟萃分析中的各种神经系统症状的患病率

在33项研究中观察到COVID-19患者的17种不同的神经系统诊断。最高数量的研究(n = 29)合并为卒中，合并患病率为2% (95% CI为1%-2%)(图2）.急性脑血管事件分为缺血性卒中或TIA占1% (95% CI 1% - 2%， 29项研究)，出血性卒中占0.31% (95% CI 0.15%-0.50%， 21项研究)，脑静脉血栓形成占0.12% (95% CI 0%-2%， 2项研究)。神经精神疾病的总患病率为24% (95% CI 2%-61%， 3项研究)，骨骼肌损伤的总患病率为5% (95% CI 1%-12%， 4项研究)。纳入meta分析的神经系统诊断的汇总患病率见表2包括无法进行meta分析的各种神经系统诊断的个体患病率。

图2
图2 描绘卒中合并患病率的森林图

CI =置信区间。

查看该表:
表2

包括在系统评价和荟萃分析中的各种神经系统诊断的患病率

COVID-19的神经学表现和严重程度

分析了48项研究，包括2829例重症病例(分为重症或危重)和7493例非重症病例(分为轻度或中度)，以确定神经系统表现与COVID-19严重程度之间的关系。2项研究的骨骼肌损伤/损伤(OR 3.29, 95% CI 2.15-5.04)、4项研究的意识障碍(OR 5.68, 95% CI 2.08-15.50)和33项研究的疲劳(OR 1.27, 95% CI 1.06-1.51)与严重的COVID-19显著相关。

在8项研究中，重症COVID-19患者的嗅觉(OR 0.44, 95% CI 0.28-0.68)和5项研究中，味觉(OR 0.62, 95% CI 0.42-0.91)发生改变的可能性低于轻度疾病患者。其他神经系统表现与COVID-19严重程度无显著相关性。表3代表各种神经系统表现与COVID-19严重程度的综合关联，包括各种神经系统诊断与COVID-19严重程度的个体关联，这是无法进行meta分析的。在控制错误发现率后，未观察到显著偏差(表8;links.lww.com/WNL/B607）.

查看该表:
表3

出现神经系统症状(症状和诊断)的COVID-19患者(重症和非重症)的系统评价和荟萃分析结果

发表偏倚

对纳入≥10项研究的神经系统表现进行偏倚风险评估。漏斗图的不对称性明显，眩晕的Egger检验显著(p= 0.003)，意识障碍(p= 0.006)，卒中(p= 0.002)。共进行了20次Egger检验，其中3次显著(p< 0.05)，并进行修整填充分析。对于这3种表现，我们使用了Duval和Tweedie修剪和填充程序，并观察到在头晕、意识障碍和总卒中中缺失了患病率较低的研究。对于评估是否存在发表偏倚的其余神经系统表现，漏斗图的形状是对称的。

在评估神经系统表现与COVID-19严重程度之间的关系时，我们没有发现使用漏斗图形状和Egger回归检验评估的任何表现存在显著的发表偏倚。漏斗图和它们各自的p值如图2 (links.lww.com/WNL/B607）.

元回归和亚组分析

在评估COVID-19患者神经系统表现的患病率时，偏倚风险与急性精神错乱/谵妄的总患病率显著相关(p= 0.001,R2= 3.49%)和肌痛或疲劳(p= 0.0001,R2= 41.09%)，其中R2是否考虑了异质性的程度。急性精神错乱/谵妄的亚组偏倚风险分析显示，2项中等偏倚风险研究的总患病率为42% (95% CI 7%-83%)，而17项低偏倚风险研究的总患病率降至11% (95% CI 7%-16%)。在对肌痛或疲劳进行亚组分析时，也观察到类似的趋势。在分层中，一项具有高偏倚风险的研究的患病率为68% (95% CI 48%-85%)，其次是6项中等偏倚风险为43% (95% CI 33%-53%)的研究，而最低的合并患病率为15项具有24%低偏倚风险的研究(95% CI 19%-29%)。这个亚组分析见表9和表10 (links.lww.com/WNL/B607）.上个月数据提取的另一个亚组分析显示，与最初3个月(2020年1月至3月为8%-14%)相比，2020年4月至9月的头痛总患病率更高(16%-22%)(表11)。

老年和青年亚群中COVID-19的神经系统症状

对纳入或分类数据的研究进行亚组分析，这些数据包括年龄≥60岁的COVID-19患者和年龄<18岁且出现神经系统症状的患者。对于老年人，我们发现13项研究仅报道老年患者，2项研究有分类数据，代表3176名住院患者，表现为10种神经系统症状，最常见的(95% CI，研究数量)如下:急性精神错乱/谵妄34% (95% CI 23%-46%， 5项研究)，疲劳20% (95% CI 11% - 31%， 9项研究)，肌痛11% (95% CI 7%-15%， 10项研究)，头晕5% (95% CI 2%-9%， 3项研究)，头痛5% (95% CI 2%-8%， 10项研究)。表12 (links.lww.com/WNL/B607)显示了老年COVID-19亚人群中神经系统症状的总患病率，包括无法进行meta分析的神经系统症状的个体患病率。

对于年龄<18岁的COVID-19患者，我们发现20项研究，3051名住院患者出现10种神经系统症状，最常见的(95% CI，研究数量)如下:疲劳或肌痛17% (95% CI 9%-26%， 2项研究);嗅觉或味觉障碍13% (95% CI 6%-22%， 2项研究);头痛10%(95%可信区间为5%-15%，13项研究);疲劳9% (95% CI 3%-18%， 9项研究);肌痛7% (95% CI 2%-15%， 5项研究);癫痫发作4% (95% CI 2%-6%， 2项研究);嗅觉障碍3% (95% CI 1%-5%， 5项研究)。表13 (links.lww.com/WNL/B607)显示了年轻的COVID-19亚人群中神经系统症状的总患病率，包括无法进行meta分析的神经系统症状的个体患病率。

从住院情况分析新冠肺炎患者的神经系统症状

我们纳入了129786例住院病例和9188例非住院病例。COVID-19非住院病例的神经系统症状数据只能从13项研究中提取。嗅觉障碍(50%)、味觉障碍(44%)、头痛(31%)和肌痛(31%)在非住院病例中更为常见，而疲劳(31%)和肌痛或疲劳(30%)在住院病例中更为常见。完整的比较见表14 (links.lww.com/WNL/B607）.

伴有和不伴有神经系统症状的COVID-19患者的死亡率

系统评价和荟萃分析纳入了21项研究，评估了具有≥1种神经系统表现的COVID-19患者的死亡率。共有770名患者死亡，2982名患者出现神经系统症状。伴有≥1种神经系统症状的COVID-19患者的总死亡率为27% (95% CI 19%-35%)。

在13项研究中，分别对2,706例和10,808例有和无神经系统表现的COVID-19患者进行了死亡率和神经系统表现之间的关联评估。与没有神经系统症状的患者相比，有神经系统症状的患者的死亡率有较高的趋势(OR 1.39, 95% CI 0.92-2.11)。对于年龄≥60岁的患者，神经系统表现的存在与死亡率增加显著相关(OR 1.80, 95% CI 1.11-2.91)。图3）.

图3
图3 描述≥60岁的COVID-19患者神经系统表现与死亡率之间关系的森林图

CI =置信区间;COVID-19 = 2019冠状病毒病;OR =优势比。

讨论

越来越明显的是，SARS-CoV-2可以对中枢神经系统和周围神经系统产生许多影响。在这篇综述中，我们报告了COVID-19报告的所有急性神经系统表现、与COVID-19感染相关的合并症、与急性神经系统表现和严重程度或死亡率的关系，以及按年龄组神经系统表现的亚组分析。我们汇总的患病率估计表明，在我们的综述中分析的COVID-19患者中，多达三分之一的患者至少出现了一种神经系统表现，50人中有1人发生了中风。

我们的综述显示，先前存在的神经系统疾病是与COVID-19相关的常见合并症。继高血压和糖尿病之后，心脑血管疾病的合并合并症是与COVID-19相关的第三大最常报告的合并症。从国家和国际COVID-19登记处发布的分类数据同样表明，先前存在的神经系统疾病患病率很高，并与严重疾病有关。25，-，27

本综述确定了41种神经系统表现(24种症状和17种诊断)。在大量的研究中发现下列神经系统症状是常见的:疲劳、肌痛、嗅觉和味觉障碍、头痛和躁动。神经精神疾病影响了1 / 4的住院患者，尽管数据仅来自3项研究。关键的是，在我们的综述中，卒中诊断的总患病率为2%，数据来自29项研究;大多数研究报告的患病率在1%到3%之间。我们的综述中报道的COVID-19患者卒中的总患病率表明，与大流行相关的神经系统发病率令人担忧。此外，我们注意到，这一合并流行率远高于以前报道的流感患者。最近的一项研究28比较了COVID-19和流感患者的中风风险，发现流感患者的中风患病率为0.2%，而COVID-19患者的中风患病率为1.2%。

急性精神错乱/谵妄在患有COVID-19的老年人中更为常见，五项研究的数据表明，三分之一的住院老年COVID-19患者受到影响(总患病率为34%)，而年轻人的这一比例为5%，所有年龄段的这一比例为12%。这对认知结果和死亡率都有影响。老年住院患者的谵妄先前已被证明是住院1年后死亡的独立危险因素，使死亡风险增加1.5倍。29此外，老年人谵妄是发生痴呆的危险因素，对≥85岁的成年人进行10年随访，其风险增加近9倍。30.

对于60岁以下的成人COVID-19患者，任何神经系统表现的存在都与死亡率增加相关(OR 1.80, 95% CI 1.11 - 2.91)。我们还注意到，COVID-19严重程度与神经系统表现之间的关系可能是双向的;危重病人更容易出现多器官系统功能障碍。

因此，我们的分析表明，年龄和严重程度是神经系统疾病的预测因素。然而，从已发表的数据和本综述的范围来看，其他潜在和独立的预测因素的分析既不可行。

有研究认为，嗅觉和味觉障碍与轻度COVID-19之间可能存在病理生理基础;粘膜炎症可能在阻止病毒向身体其他部位迁移方面发挥作用。31此外，患有严重COVID-19的患者可能无法提供关于嗅觉或味觉障碍的明确病史，我们注意到，我们分析的大部分数据来自住院患者。32

已经提出了多种可能相互作用的神经系统表现机制，包括缺氧，感染期间严重的细胞因子风暴和感染后自身免疫反应，高凝性，内皮病变，多器官功能衰竭(例如，肝功能衰竭导致代谢紊乱)，以及可能的直接神经侵犯。SARS-CoV-2的神经侵袭性和嗜神经性潜能存在争议，但可能通过大脑中血管紧张素转换酶-2受体的表达来解释。33

这篇综述有几个重要的局限性。首先，前瞻性研究的数据很少;大多数数据来自回顾性队列或病例系列。其次，神经系统表现的标准化分类、定义和诊断标准没有统一使用或报道。此外，涉及许多表现的研究不适合纳入。第三，由于分析的绝大多数(89%)数据来自住院病例，我们对神经系统症状，特别是中风等严重症状的综合患病率估计可能不能代表社区患病率。因此，我们无法得出社区COVID-19患者中神经系统表现的患病率的结论。此外，由于住院病例的研究比例有限，对先前存在的神经系统疾病和COVID-19诊断数据的解释有限。第四，本综述中有14项研究将血清学阳性作为诊断标准之一。然而，这些研究包括住院患者，没有一项研究单独依赖阳性血清学，并使用PCR检测或临床怀疑作为标准。 It is possible, however, that some of the patients included in these studies may have been experiencing neurologic symptoms from parainfectious/postinfectious syndromes or secondary autoimmune diseases due to COVID-19.

本综述中大多数结果的荟萃分析具有较高的异质性，这只能部分地通过荟萃回归和亚组分析来解释。预计纳入研究的患者群体在临床上是不同的，他们曾向转诊途径不同的中心就诊，这可能导致了观察到的异质性。对于几乎所有症状，偏倚风险较高的研究产生了较高的总患病率，这表明在选择或测量中偏倚过高估计。众所周知，偏见会夸大研究中的效果估计。34研究在选择、测量和报告方面的偏差各不相同。混杂偏倚限制了本综述中的严重程度和死亡率分析，因为给出的估计没有针对潜在混杂因素(如合并症)进行调整。

大多数研究没有报道症状发作的时间，这对理解因果关系有影响，而且我们无法将COVID-19引起的急性神经系统表现与一般人群中类似症状和诊断的发生率区分开来。此外，本综述主要关注新发神经系统症状。我们没有分析潜在或先前存在的神经系统疾病的恶化情况，这些数据与COVID-19和痴呆症、帕金森病、癫痫、35重症肌无力,36多发性硬化症。37我们也没有分析神经系统症状流行的时间趋势，因为这样做超出了本综述的范围。

此外，我们还包括疲劳，这是一种非特异性神经系统症状，可能与涉及多器官系统的疾病共病。在许多情况下，包括严重的病毒感染，中枢性疲劳(特别是精神/认知疲劳，而不是纯粹的身体虚弱)被认为至少部分是由于神经炎症过程或外周细胞因子引起的级联反应。38我们认识到，纯粹的身体虚弱并不一定是中枢神经系统介导的。不幸的是，我们分析的研究中没有一项包括区分精神/认知疲劳和身体疲劳的数据粒度。

值得注意的是，本综述分析的大部分数据来自高收入和中等收入国家。迄今为止，在已发表的研究中很少有来自低收入国家的关于神经系统表现的数据。

我们希望本综述提供的数据可以帮助临床实践和未来的研究。本文报告的合并患病率估计可用于设计或验证临床检查表，以检测可能被遗漏的神经系统表现。此外，神经系统表现可能是风险分层的因素，特别是对于患有COVID-19的老年人，因为该亚群中任何神经系统表现都与较高的死亡率相关。

关于COVID-19神经系统表现的特征、时间和严重程度，仍存在几个问题。需要设计良好的队列、病例对照和基于人群的研究来了解危险因素并提出潜在的机制，这些研究应通过神经病理学研究来证实。急性、亚急性和长期神经系统表现的风险时间尚不清楚，这与中风和认知障碍尤其相关。从地理和资源不同的环境中获得神经系统表现的数据是至关重要的。此外，随着未来研究的开展，只要有可能进行必要的检测，就可以考虑每种关注变体的COVID-19神经学表现。确实有可能，某些变异可能更具毒性，对神经系统有更严重或以前未见过的影响。在大流行一年后，至关重要的是要有强有力的、统一的方法和报告标准，以尽量减少偏见的风险，并增强我们对这种疾病的真正神经学影响的理解的信心。

免责声明

作者本人对本文中表达的观点负责，他们并不一定代表其所属机构的观点、决定或政策。

研究资金

K. Prasad获得了世卫组织的资助，以支持这项系统评价和荟萃分析。S. Misra是由印度政府科技部支持的DST-INSPIRE研究员。S.H.-Y。Chou通过UL1 TR001857(匹兹堡大学/Chou)，国家神经疾病和中风研究所(R21-NS113037)和匹兹堡大学医学院院长教师进进奖获得美国国立卫生研究院国家促进转化科学中心的研究资金。E.L. Fink获得了神经危重症护理学会的研究资助，NIH(国家神经疾病和中风研究所)R01 NS096714。C.A. Pardo由NIH R01 NS110122和Bart McLean神经免疫学研究基金资助。B.D. Michael获英国研究与创新(UKRI)/医学研究委员会(MRC) (MR/V03605X/1)支持开展临床COVID-19神经科学研究;对于SARS-CoV2和相关病毒感染引起的额外神经炎症研究，B.D.M.也得到了MRC/UKRI (MR/V007181//1)， MRC (MR/T028750/1)和Wellcome (ISSF201902/3)的资助。T. Solomon得到了国家卫生研究所(NIHR)新发传染病和人畜共患传染病健康保护研究股(赠款is - hsu -1112-10117和NIHR200907)、国家卫生研究院应用研究方案赠款(编号:188金宝慱官网下载RP-PG-0108-10,048)，美国国立卫生研究院全球脑感染卫生研究小组(No. 17/63/110)，以及欧盟地平线2020研究和创新计划ZikaPLAN(准备拉丁美洲网络)，资助协议734584。

信息披露

S.H.-Y。Chou是神经危重症护理协会的董事会成员。K.T. Thakur由疾病控制和预防中心资助，从事与COVID-19相关的研究。T. Solomon是UKRI/NIHR COVID-19快速反应和滚动资助计划的主席/联合主席，是英国COVID-19治疗咨询小组的顾问，也是MHRA COVID-19疫苗受益风险专家工作组的成员。E. Beghi报告了意大利卫生部的资助、SOBI的资助、Arvelle Therapeutics的个人费用以及美国ALS协会的资助。S. Misra, K. Kolappa, M. Prasad, D. Radhakrishnan, B.D. Michael, A.S. Winkler, A. Guekht, C.A. Pardo, G.K. Wood, E.L. Fink, E. Schmutzhard, A. Kheradmand, F.K. Hoo, A. Kumar, A. Das, A.K. Srivastava, A. Agarwal, T. Dua和K. Prasad没有报告与手稿相关的披露。去首页Neurology.org/N全面披露。

出版的历史

该手稿先前发表在medRxiv;doi.org/10.1101/2021.04.20.21255780。收到的首页2021年5月5日。2021年9月30日接受最终形式。

附录的作者

表格

脚注

  • 收到了2021年5月5日。
  • 最终接受2021年9月30日。

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