文摘
单基因病因可以发现高达40%的患有严重的癫痫。解决更早和更合适的治疗策略,临床医生需要知道特定基因造成的影响可能在病理生理学、自然历史、并发症、治疗选择。在这个叙述审查中,我们总结的概念基于潜在的病理生理机制的遗传癫痫治疗方案和现在的当前知识基于对照试验或较低的研究提供的证据分类的证据。总体而言,证据足够健壮指导抗癫痫药物(ASM)选择遗传癫痫仍局限于更频繁的条件对照试验和观察性研究是不可能的。多数单基因疾病是非常罕见的和ASM的选择对他们来说仍然是基于推断来自于观察性研究和早期,经常轶事,经验与精确治疗。精密医学仍然是只适用于狭窄的单基因的癫痫病患者,可能目标的实际功能缺陷。表型异质性是非凡的,通过他们的发展影响,一些基因突变激活epileptogenesis产后可能无法逆转。其他基因似乎兴奋性纯功能性的后果,代理通过功能损失或影响,而这些可能相反的治疗意义。此外,错义突变的功能后果很难预测,使精度比估计确定的治疗方法更为复杂的解释。知识的遗传病因可以影响焦的癫痫病的手术治疗方法。 Identification of germline mutations in specific genes contraindicates surgery while mutations in other genes do not. Identification, quantification, and functional characterization of specific somatic mutations before surgery using CSF liquid biopsy or after surgery in brain specimens will likely be integrated in planning surgical strategies and reintervention after a first unsuccessful surgery as initial evidence suggests that mutational load may correlate with the epileptogenic zone. Promising future directions include gene manipulation by DNA or mRNA targeting; although most are still far from clinical use, some are in early phase clinical development.
术语表
- ASM=
- 抗癫痫药物;
- 麻生太郎=
- 反义寡核苷酸;
- 迪=
- 发展癫痫性脑病;
- DS=
- Dravet综合症;
- EE=
- 癫痫性脑病;
- FCD=
- 局灶性皮质发育不良;
- mTOR=
- 哺乳动物雷帕霉素靶;
- mTORC1=
- 哺乳动物雷帕霉素靶复杂的1;
- NAFE=
- nonacquired局灶性癫痫;
- PCDH19全球教育运动=
- PCDH19girls-clustering癫痫;
- 核=
- 小干扰RNA;
- 探戈=
- 有针对性的增加核基因的输出;
- TSC=
- 结节性硬化症复杂
越来越多的基因突变和基因重组与新兴的频谱有关癫痫的临床条件是一个重要的特性。未来的国家流行病学队列研究在英国进行估计整个年度最低的单基因的癫痫病发病率大约每2000个活产儿,8基因占大多数情况下。1这些流行病学数据反映在潜在的致病性变异的检出率高达40%的患有不同类型的癫痫,现在允许通过下一代测序技术。2,3
抗癫痫药物的选择(ASM)在临床实践中受益于特定基因积累的经验和药物试验条件和增加知识的潜在疾病的机制。精密医学,根据美国国立卫生研究院发布的定义,是指基于个人的理解的治疗和预防方法变异在遗传体系结构中,环境和生活方式。精密医学的基本假设之一是基因异常导致表型,决定通过建立框架包括致病性基因有效性和变体。当应用于癫痫、精密医学可能因此包括治疗解决癫痫(ASM), epileptogenesis(疾病修饰治疗)和并发症。然而,精密医学目前适用于狭窄的癫痫患者,可能目标的实际功能缺陷没有扭转他们对大脑发育的影响。4多数单基因疾病是罕见的和高质量的证据足够健壮通知管理策略仍然有限的更频繁的条件对照试验和观察性研究是可能的。模型系统和新型生物信息学的方法也被用于指导机械和功能的理解疾病机制,并实现了高通量功能化验靶向治疗的化合物筛选和分析。然而,对于大多数的罕见疾病,治疗方法的选择依赖于假设功能缺陷或仍局限于症状救济和癫痫管理的一般原则。
在本文中,我们说明了主要癫痫表型与单基因疾病和当前可用的治疗策略中最普遍的儿童遗传癫痫根据流行病学框架。1我们也分析基因的发现癫痫手术的作用和基因治疗的原理和缺陷的基础上,建立了病理生理机制。其他重要相关领域如深表型特征,诊断途径、遗传咨询、自然历史和治疗的并发症是超出了本文的范围。
方法
我们搜索PubMed发表的文章从开始到1月15日,2021年。我们进行搜索和选择条2步骤。首先,我们寻找最常见的癫痫基因提供基于流行病学框架在最近的一项研究中,1和任何相关的治疗方案。其次,我们进行了一项更广泛的搜索不太普遍的遗传癫痫筛查中列出所有的基因表1 - 3和任何相关的治疗方案。使用以下搜索条件:“没收+特定的基因名称+治疗,”“癫痫+特定的基因名称+治疗,”“特定的基因名称+治疗,”“特定的基因名称+精密医学,”“基因名称+抗癫痫,”“基因名称+癫痫+试验。“一个类似的搜索与特定的基因名称于clinicaltrials.gov网站进行积极治疗试验。5原始研究的文章发表金博宝手机版官网首页在过去的5年,即2016年1月1日至2021年1月6日,是优先的,老文章选择只有包括nonredundant信息和治疗方案仍然相关。评论被排除在外。文章还通过搜索确定作者的的文件。搜索限于文章发表在英语。最后参考列表生成基于相关综述的范围。
单基因的癫痫病的主要类别:从基因型到表型
广义和焦癫痫症状
像其他疾病复杂的继承,特发性全身性癫痫的比例表型是由单个基因变异引起,并有很强的效果。例如,突变SLC2A1,GABRA1,GABRAG2基因占罕见的零星或家庭广义癫痫病。
焦癫痫占50% -60%的癫痫,分为结构性病因和nonacquired焦癫痫(氟化钠)。局灶性癫痫与结构性遗传病因的例子包括COL4A1相关porencephalic囊肿和其他非特异性脑异常导致局灶性癫痫,GNAQ马赛克突变引起Sturge-Weber综合征,脑海绵状畸形突变造成的KRIT1,CCM2,或PCDC10。继承或新创在哺乳动物雷帕霉素靶的种系突变(mTOR)通路的基因(例如,AKT3,DEPDC5,MTOR,NPRL2,NPRL3,PIK3CA,PIK3R2,TSC1,TSC2)导致局灶性癫痫,有或没有可见大脑畸形,常与神经发育障碍。体细胞也mTOR通路基因的突变可以引起致癫痫的脑畸形如II型局灶性皮质发育不良(FCD) hemimegalencephaly,复杂结节性硬化症(TSC)。在一些患者已经确定生殖系突变,第二在相同或不同的突变体基因的mTOR通路已被确定在手术切除的脑组织。6、7全国女性主管协会倾向于丝的基因检测诊断产量很低8在许多病因仍然不明。然而,基因诊断仍然应该追求的,因为它可能会促使具体管理和治疗策略。单基因氟化钠的例子包括常染色体显性睡眠hypermotor癫痫,由突变引起的CHRNA4,CHRNA2,CHRNB2,DEPDC5,KCNT1,NPRL2,或NPRL3偶尔,家族性局灶性癫痫与报道DEPDC5突变,常染色体显性侧颞叶癫痫所致LGI1突变,与中央和焦癫痫引起的峰值GRIN2A突变。
发展和癫痫脑病
发展或癫痫脑病(迪/ ee)的特点是癫痫的早期发病,通常pharmacoresistant,常常伴随着严重的癫痫样的脑电图放电,这两个可能影响神经发育。迪/ ee包括症状,如小儿癫痫脑病早期,西方综合症,癫痫发作的初级阶段的迁移焦,Dravet综合症(DS)和Lennox-Gastaut综合症。“单基因”有害突变确定∼40%的迪/ ee。2识别潜在的基因异常的EE /方式是至关重要的一些潜在的治疗和药物治疗可以合理化的条件。大量的单基因的癫痫病包括channelopathies,致病性突变导致收益或损失函数的电压门控离子通道或ligand-gated和表型严重程度通常与通道的功能障碍的程度。9此外,收益和损失函数相同的频道都可以,有时导致癫痫,但通常用不同的表型,如GRIN2A- - - - - -,SCN2A- - - - - -,SCN1A- - - - - -,SCN8A有关的癫痫病。单基因迪/ EE还包括代谢条件(例如,GLUT1缺陷综合症所致SLC2A1突变),synaptopathies(例如,VAMP2 -在溶酶体相关的神经发育障碍),改变体内平衡(例如,ATP6V1A -有关迪),细胞粘附分子(例如,PCDH19有关的EE)转运蛋白(如SLC13A5有关的迪),分泌蛋白(如SERPINI1有关的进行性肌阵挛癫痫),改变神经细胞增殖,迁移和分化(例如,HECW2有关的迪)(表1 - 3)。
抗癫痫治疗最常见的单基因癫痫病
识别的遗传病因可导致特定选择的ASM处理少数但越来越多的基因癫痫病。治疗可能包括传统的asm或转化疗法(即。,with specific actions that may have been used in entirely unrelated conditions). Treatment alteration may be guided by empirical clinical observation or targeted to the underlying specific pathophysiologic abnormality determined by the genetic etiology (图)。我们说明了最常见的单基因儿童癫痫病1最合适的治疗方法。
(A) Channelopathies、mTORopathies和代谢情况有针对性的治疗的基础上,建立了潜在的病理生理学和(B)其他遗传机制包括转录改变、DNA修复,染色质重塑,突触通路和非编码扩大重复,没有可用的精确治疗。
PRRT2有关的癫痫
突变PRRT2导致自限性(家族)小儿癫痫和代表最常见的单基因癫痫的发生率1每9970个活产儿。1PRRT2有关的障碍还包括阵发性kinesigenic运动障碍,钠离子通道阻滞剂的首选药物。发作通常是对单个ASM,包括卡马西平、奥卡西平、丙戊酸钠、苯巴比妥。10PRRT2被认为是参与突触神经递质释放的调制,和大多数突变导致haploinsufficiency。缺乏PRRT2导致多动症压敏电阻器的钠离子通道,因此造成神经兴奋性的改变,这也许可以解释成钠通道阻滞剂的功效。11
Dravet综合症由于SCN1A突变
在DS,迪由功能丧失引起的SCN1A基因突变,对照试验显示stiripentol的功效,大麻二酚和氟苯丙胺。12,- - - - - -,14没有证据表明这些药物目标特定的病理生理机制在DS。氟苯丙胺和大麻二酚被测试在各种严重的癫痫,15,16而在其他癫痫病stiripentol也可能有效。17一项随机、安慰剂对照试验的儿童与稳定剂DS clobazam和丙戊酸,71%的人接受附加stiripentol vs只有5%接受安慰剂实现> 50%减少癫痫发作。12在DS 12年前瞻性开放研究表明,stiripentol改善长期癫痫发作在大约50%的患者,可以显著减少癫痫持续状态的频率。18
在DS大麻二酚演示效果,平均百分比减少目标38.9%的癫痫发作,明显高于安慰剂治疗。13
初步观察后,70%的12人DS实现夺取自由与氟苯丙胺192随机、安慰剂对照试验进行。首先,氟苯丙胺和安慰剂了ASM方案不包含stiripentol。14高剂量氟苯丙胺与实现的可能性大大增强> 50%和> 75%减少惊厥的发作频率。在第二次试验中,并发stiripentol添加氟苯丙胺和安慰剂是为了孩子和那些对氟苯丙胺明显更可能实现> 50%和> 75%减少惊厥的发作。20.进一步活跃试验评估的有效性,安全性和耐受性的氟苯丙胺和大麻二酚与DS儿童和成人。5氟苯丙胺作为血清素释放剂也影响了σ受体。还有其他的5 -羟色胺调节器被证明是有效地抑制癫痫发作在DS实验模型,包括咪唑和lorcaserin,对这两个正在进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验DS。5
soticlestat最近发布了但未发表的数据,24-hydroxylase胆固醇酶抑制剂,表明它在DS与安慰剂相比显著降低惊厥的发作。目前有一个活跃的第二阶段,前瞻性多中心扩展研究评估的安全性和耐受性soticlestat在罕见的癫痫综合征,包括DS。5
考虑到底层SCN1A失去功能,钠通道阻滞剂应避免在DS。21
KCNQ2-Related癫痫
早发性迪因丧失突变KCNQ2,编码Kv7.2压敏电阻器神经元钾通道亚基,能够很好地响应钠通道阻滞剂,认为早期有效的治疗可以降低认知障碍。电压门控钠通道和KCNQ钾离子通道colocalize和绑定在关键神经位置(如轴突的初始段动作电位在哪里开始和节点Ranvier调节动作电位传播);因此阻断钠通道可以纠正的功能丧失功能的影响KCNQ2。22额外的有针对性的治疗方法包括ezogabine,23这直接增加了开放KCNQ2通道,有一个正在进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究KCNQ2可以(EPIK),5和小分子XEN1101也选择性地调节的KCNQ2/3 (KV7.2/7.3)钾离子通道,有一个正在进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究与局灶性癫痫成人。5
SLC2A1-Related癫痫
在癫痫引起的基因突变改变代谢途径,调整或更换代谢能扭转赤字或减弱的病理生理的障碍。在GLUT1缺陷综合症,杂合的基因突变造成的SLC2A1生酮饮食疗法是有效的,因为他们提供一个替代来源,即酮体、脑能量代谢,从而治疗neuroglycopenia的症状。24早期诊断和起始的生酮饮食对改善脑代谢和扣押控制至关重要,尽管利益神经发育仍是有争议的。25提出了一种新型精密治疗选择通过红细胞输血交换基于假设红细胞可能葡萄糖吸收;一个活跃的单概念验证试验正在进行中(早期阶段1)。5
CDKL5-deficiency障碍
CDKL5细胞周期蛋白依赖性kinase-like 5蛋白质编码,调节神经元形态发生和突触功能。CDKL5突变导致严重的早期发病迪不存在有针对性的治疗。ganaxolone的一项随机、安慰剂对照试验,一个积极的变构GABA的调制器一个受体,进行了;结果尚未公布。5现在有一个扩展访问计划有同情心的使用。第二阶段扩展研究评估的长期安全性和耐受性soticlestat包括细胞周期蛋白依赖性kinase-like 5缺乏症患者。5氟苯丙胺也进行试验。5短期疗效与生酮饮食报道回顾不受控制的研究。26
PCDH19-Related癫痫
PCDH19编码的钙粘着蛋白总科和信息的粘附分子,在神经元迁移产生了不同的角色,神经元细胞规范,或突触的功能,其突变的原因PCDH19girls-clustering癫痫(PCDH19全球教育运动)。有证据表明,PCDH19可以影响GABA受体表达和抑制突触后电流的老鼠的大脑。双盲,安慰剂对照,三期临床研究正在评估辅助ganaxolone的疗效和安全性,一个积极的变构调制器的GABA受体PCDH19有关的癫痫。5一项回顾性研究表明,levetiracetam可以发作控制是有效的PCDH19全球教育运动,包括成就没收自由在一个大比例的患者。27然而,行为的副作用levetiracetam可能限制其使用在这种情况下,认知障碍、孤独症特征,强迫性,注意力缺陷障碍是常见的并发症。28
SLC6A1-Related癫痫
SLC6A1编码GABA转运蛋白1型(GAT1),这是一个主要的GABA人类中枢神经系统的转运蛋白。突变SLC6A1通过haploinsufficiency最有可能导致神经发育障碍。没有治疗方法针对潜在的病理生理机制。以前的观测研究表明,丙戊酸钠是最有效的药物,可能由于其调制的GABA神经元的浓度,和大多数病人drug-responsive癫痫。29日
TSC1 / TSC2 DEPDC5-Related癫痫
的TSC1和TSC2基因导致TSC,DEPDC5基因,其中一个最常见的基因与遗传相关的局灶性癫痫,编码至关重要的抑制mTOR的监管机构复杂1 (mTORC1),和他们的损失导致mTOR活动增加。30.
尽管TSC是常见的癫痫原因比DEPDC5突变以人群为基础的研究中,我们使用作为本文的流行病学框架,其发病率可能低估了入选标准设想癫痫临床表现。1辅助治疗everolimus mTOR抑制剂,成功地减少癫痫发作在一项随机安慰剂对照研究中包括TSC和难治性癫痫患者31日和非盲扩展阶段的研究显示随着时间的推移持续发作减少。32假设mTORC1抑制的抗癫痫作用机制包括结节的形成和增长的抑制被认为是由癫痫引起的或减少炎症。氨己烯酸是TSC的一线治疗儿童表现为婴儿痉挛症。假定的机制来解释它的功效包括一个增强GABA抑制性神经传递,抑制mTOR激活。33最近的一项多中心的临床试验表明,氨己烯酸也可以用作在TSC epilepsy-preventing治疗临床发作的风险,减少耐药性癫痫、婴儿痉挛症,相比之下,传统的ASM启动后第一个电记录的或临床发作。34
慢性mTORC1与雷帕霉素抑制救援神经表型包括癫痫和过早死亡DEPDC5基因敲除小鼠35在小鼠突变mTOR的焦皮质表达。36也有实验和临床疗效的证据mTORopathies生酮饮食。37,38尽管这些抗癫痫作用机制尚不清楚,抑制mTOR途径似乎贡献。37没有专门的医疗或引起癫痫患者的饮食治疗试验DEPDC5突变。
癫痫手术治疗遗传性癫痫病
癫痫的外科治疗可以承担如果临床、脑电图,成像结果表明焦本地化的病灶如果产生神经功能缺陷并不比癫痫本身更严重。病灶的经典原则,发作的发病区,并根据手术规划由癫痫引起的病变是最近面临的富有挑战性的证据表明,医学上棘手的焦癫痫可能与生殖系或体细胞基因突变可能带来epileptogenicity大脑区域外的目标病灶。这种风险尤其高患者的多个皮质病变。尽管这些困难,及时建议癫痫手术被认为是在医学上耐火TSC 2 asm的失败,即使在多个皮质病变患者,多病灶的发作焦点,和不同类型的癫痫发作。39累积的证据表明,TSC患者有50% - -60%的机会长期自由手术后癫痫发作,包括那些婴儿痉挛症。40
生殖系或low-allele mTOR通路的频率的体细胞突变基因可以在多达63%的患者FCD II型,41这熊密切与块茎的TSC病理相似之处。体细胞mTOR突变和双突变达到结合生殖系的体细胞突变DEPDC5基因是最频繁FCD II中找到36,41,- - - - - -,43但整体描述的患者数量太有限,得出任何结论预后价值在这些特定的突变基因。尽管有这些限制,看来的种系突变DEPDC5,PTEN,PIK3CA,AKT3,RHEB,NPRL2本身不能禁忌resective手术如果焦发育异常的病变。41,44,45证据开始出现突变负荷和畸形神经元密度与病灶42和mTOR突变强hyperactivating属性可能携带癫痫手术后复发的风险更高。46尽管识别、量化和功能描述特定的马赛克突变可能直到最近只能手术后,聚集颗粒DNA来自CSF的访问47现在可以证明马赛克突变手术前。这种类型的信息可能会成为更好的规划工具的手术策略和reintervention后第一次不成功的手术。
经历resective癫痫手术的病人携带其他癫痫基因的种系突变,包括钠离子通道基因,48,- - - - - -,50或罕见的拷贝数变异45已经相当有限但大多令人失望,甚至当一个MRI-visible病变可能是有针对性的。48
其他的目标管理
避免癫痫沉淀剂
环境因素可能会加剧许多癫痫发作类型。在DS和PCDH19有关癫痫、发烧或高热是重要的触发器和DS,光刺激,音乐,或更换尿布以及疲劳或兴奋,可能引发癫痫发作。系统筛查中特定触发导致反射癫痫遗传癫痫应该考虑通知管理策略。
某些asm可能导致癫痫恶化。在DS,钠离子通道药物如拉莫三嗪、奥卡西平,卡马西平,以及氨己烯酸和tiagabine应该避免(表1)。
治疗急性癫痫发作和癫痫持续状态
在某些基因的癫痫病,长期癫痫发作的风险增加或癫痫持续状态,,它代表的是复发,甚至最初的临床表现的综合征(表1 - 3)。1,51在这些条件下,癫痫的早期和适当的治疗可能减少癫痫持续状态的发生率。51此外,家庭救助治疗应考虑和采用癫痫发作救援协议是推荐的,因为这可以提高结果降低死亡率和发病率。每个病人抢救治疗应该是个性化的。例如,儿童与DS复发的历史地位往往提供救援的抽搐发作。尽管送往医院之前的苯二氮卓类管理可以有效控制癫痫集群或癫痫持续状态,避免住院,剂量应避免由于过度呼吸抑郁和再住院的风险更高。52行动的频谱的药物用于癫痫癫痫持续状态可能不同。例如,尽管苯妥英禁忌在DS,它已经成功地应用在一些患者对癫痫持续状态。53
基因疗法
有相当大的发展的最新进展治疗目标基因疾病。引入新的遗传物质,DNA转录的基因组的修改,修改所有属于“基因疗法的范畴。“基因疗法在医学上的增长,部分是通过安全的发展和实现使用病毒载体基因传递的有效手段。病毒载体是有病毒的遗传指令复制删除,取而代之的是所需的货物,包括启动子(决定细胞类型的基因表达)和目标基因。这种方法有一定的缺点。现在我们的许多病毒载体只能携带数量有限的DNA,限制的大小可以表达的基因,和大多数向量必须注入大脑的禁区。然而,改善矢量设计允许广泛表达于整个大脑与脑室注射以及外围注入向量可以穿过血脑屏障,使使用遗传癫痫。54
基因疗法治疗方法会有专门针对突变基因的优势或随之而来的蛋白表达。然而,简单地介绍未表达的或underexpressed基因可以是有问题的。一些基因,如SCN1ADS太大,我们目前的向量。也没有办法控制“剂量”,因此用药的风险基因,这可能对细胞生存能力或兴奋性有不利影响。
另一种方法引入基因是基因编辑。一个最简单、最广泛使用的基因编辑工具是CRISPR-Cas9系统。这使得使用指导RNA指导酶Cas9特定部分削减的基因组DNA。这个复杂的方法可以修理或敲除基因密切,但其临床翻译一直受到不同的效率,脱靶效应,矢量大小不足,有时,必要的遗传物质。从翻译的角度来看,dCas9系统可能有更大的吸引力。这里Cas9是“死亡”Cas9突变,不再削减DNA,而是融合基因转录监管机构激活或抑制基因相邻导RNA结合位点。这种系统的优点是,遗传物质可以很容易地包含在一个腺相关病毒载体。这种方法被用于DS上调Scn1a表达的小鼠模型使用Scn1a-dCas9中间神经元激活系统的腺相关病毒载体。55,56这个拯救interneuronal兴奋性、行为和减毒超热状况发作。CRISPR-Cas9系统的缺点是Cas9外源蛋白,所以潜在的免疫原性。
虽然针对异常基因或基因产物看起来最明显的战略,它可能并不总是最好的。这可以因为基因突变经常因此扭转发展影响的基因原因产后可能不会逆转突变的影响。此外,它可能会成功地治疗癫痫,但没有对并发症的影响。这可能不仅适用于发育的基因,而且受体和通道,其中一些可以修改大脑发育。此外,有一个基因突变可能影响多个其他基因的表达,从而导致癫痫的发展。一个例子是Kv1.1 mTOR-dependent表达式。57Kv1.1通道的mTORopathies下降水平表达;因为Kv1.1是一个强有力的监管机构神经元兴奋性并且具有强大的抗癫痫作用。58移植Kv1.1提供了一种替代方法可能更有吸引力和更容易把mTORopathies可翻译策略。
另一种针对DNA是目标转录。信使rna转录监管可以使用反义寡核苷酸(麻生太郎)单链脱氧核苷酸,补充mRNA的目标,或双链rna介导的干扰。后者是一个内生系统所使用的细胞调节基因的表达通过非编码小RNA序列(小干扰RNA (siRNA))绑定到mRNA,导致信使RNA降解。siRNA可直接注入大脑/ CSF或可以加上细胞穿透肽,使外围政府和渗透穿过血脑屏障。ASOs通常鞘内注射。麻生太郎绑定信使rna可以有几个不同的可能的影响:它可以抑制mRNA转录,改变信使rna剪接,或增加信使rna降解。脑室的麻生太郎政府针对Scn8a成绩单的小鼠模型SCN8A功能mutation-associated脑病延迟癫痫发作和增加生存。59生产前体mRNA转录DNA后,前体mRNA拼接去除内含子和外显子一起加入。这拼接可以发生多种方式,所以,大多数哺乳动物基因生成多个mRNA版本(拼接变异)。许多这些剪接变体不是翻译和降解。因为ASOs可以调节拼接,可以使用翻译mRNA的ASOs增加生产。这被称为目标增强的核基因(探戈)输出。探戈最近被用于DS的动物模型,增加Scn1a成绩单和钠离子通道的生产,减少癫痫发作和癫痫猝死的主要原因之一。60这种方法正在经历一场在DS 1和2期临床试验。5
最后,一个不太精确但更简单的方法来纠正过早终止信使rna的点突变,从而防止全长蛋白表达,已经出现的小分子,从而诱导转化通读,抑制停止密码子,因此导致全身蛋白质的合成。Ataluren就是这样一种药物,在一小部分人正在经历一场审判与无义突变DS或CDKL5缺乏症。5
临床医师管理遗传癫痫患者应该意识到特定的遗传病因的影响可能在病理生理学、自然历史和相关的并发症。asm的选择对这些病人被越来越多的知识来源于完成和正在进行的试验患者特定的障碍和推断来自于观察性研究和初步经验与精确治疗。尽管缺乏坚实的证据对于大多数基因的癫痫病,成功的例子精密医学应用程序增加和新方法治疗试验正在崛起,如N-of-1试验。正在进行和已完成临床试验遗传癫痫在线clinicaltrials.gov网站上可以找到。5
虽然高度渗透突变更容易掌握和之间的相关性可能被视为选择性目标精密治疗方法,谨慎是必需的在推断这引起病理生理机制能够逆转或后确定一个给定的基因的突变。表型异质性是非凡的,通过他们的发展影响,一些基因突变激活epileptogenesis产后可能不会逆转,而其他基因在兴奋性可能通过看似纯功能性的后果损失——或功能的影响,而这些可能相反的治疗意义。此外,错义突变的功能后果很难预测,使精度比估计确定的治疗方法更为复杂的解释。
研究资金
R.G.支持部分由托斯卡纳地区呼吁卫生2018(格兰特DECODE-EE)。S.B.缪尔麦克斯韦信任和支持的是癫痫的社会。
信息披露
r . Guerrini作为研究与动物传染的调查员,Biocodex, UCB, Angelini,卫材公司;和扬声器和动物传染的顾问团,Biocodex,诺华,Biomarin,瓦制药公司。美国Balestrini报告个人费用Biocodex、卫材和UCB制药,外提交的工作。大肠Wirrell担任顾问Biocodex Biomarin和属于想象的独立审判委员会研究,由编码支持疗法。m·沃克报道从Vitaflo拨款,个人从UCB医药费用,个人费用从卫材、葛兰素史克的个人费用,个人费用从瓦制药、从绿制药和个人费用,在提交工作;和专利”组合使用治疗癫痫”WO2018189113A1 Vitaflo许可,”组合组成的癸酸治疗癫痫”WO2019002435A1悬而未决,EP2642990B1发布了“治疗用途的化合物”,“结合使用一个向量编码修改受体及其外生受体激动剂治疗癫痫”US10525103B2,和“表达向量组成工程基因WO2018229254A1”悬而未决。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2021年5月25日。
- 接受的最终形式2021年8月18日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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引用
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