文摘
客观的建立的意义葡糖脑苷脂酶基因(GBA)载体状态运动障碍群体的事件帕金森病(PD)患者。
方法三个欧洲人群为基础的研究跟踪调查了528名患者PD的诊断。共有440个基因组DNA从基线评估GBA变体。我们评估运动和功能损伤每年使用统一帕金森病评定量表(UPDRS)电机和日常生活活动(ADL)部分。微分的影响类的GBA使用混合随机变异在疾病进展进行评估和固定效应模型。
结果共有387名患者自发病(基线70.3±9.5岁;60.2%的男性)和53GBA运营商(基线66.8±10.1岁;64.2%的男性)都包括在内。运动的团体在诊断临床难以区分。GBA运营商显示速度每年增加UPDRS分数测量ADL(每年1.5点,95%可信区间[CI] 1.1 - -2.0)和运动症状(每年2.2分,95%可信区间1.3 - -3.1)比非携带者(ADL,每年1.0点,95%可信区间0.9 - -1.1,p= 0.003;电机,每年1.3点,95%可信区间1.1 - -1.6,p= 0.007)。模拟临床试验的设计表明,招聘GBA运营商可以审判的大小减少65%相比,审判招聘所有PD患者。
结论GBA变异都与一个更激进的电动机疾病课程7年来PD患者的诊断。更好的理解PD进展基因亚种群可以改善疾病管理和提高有直接影响临床试验的设计。
术语表
- 诽谤联盟=
- 日常生活活动;
- CI=
- 置信区间;
- GBA =
- 葡糖脑苷脂酶基因;
- 浩英=
- Hoehn & Yahr;
- 领导=
- levodopa-equivalent剂量;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- PD=
- 帕金森病;
- PPMI=
- 帕金森病进展标记倡议;
- UPDRS=
- 统一帕金森病评定量表
帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病的定义的运动症状和体征,尽管nonmotor症状是常见的在所有阶段的疾病。这种疾病通常是进步的,在高级阶段,运动损伤导致严重残疾。
葡糖脑苷脂酶基因(GBA溶酶体酶β-glucocerebrosidase)编码。突变和多态性GBA估计在12%的欧洲血统的PD患者和突变在德系犹太人的15% - -20%的情况下,在做什么GBAPD的最重要的遗传风险因素。1,- - - - - -,5GBA相关PD可以体现在年轻的时候和一个较低的平均生存时间与特发性帕金森病的诊断。6,- - - - - -,8此外,GBA突变状态是一个独立的危险因素认知障碍。3,5,9,- - - - - -,11
帕金森病主要是运动障碍还很少有研究分析的影响GBA载体运动早期PD下降状态。在这项研究中,我们解决这个使用纵向数据从3深深表型以人群为基础的研究,全面调查事件PD在北欧的发展在早期帕金森病运动障碍。通过确定的角色GBA变异进化的运动和功能下降,我们提供了重要的新见解独特的临床资料GBA相关PD,重要性更个性化的病人护理和更有效的临床试验设计。
方法
军团、审批和病人同意
参与调查的女性参加挪威ParkWest研究中,瑞典NYPUM研究,前瞻性和苏格兰松树研究3人群为基础的纵向发病率的研究PD(招聘运行在2002年和2009年之间),类似的研究设计。12,- - - - - -,15总共有212名患者参加ParkWest研究中,自211年至182年在松树的研究中,NYPUM研究。同意率在事件中参与专利ParkWest研究80%,94%在松树的研究,94%的NYPUM研究。病人正在持续跟进,只有那些证实临床或病理(如果执行后期)诊断PD大脑根据英国银行的标准在他们最新的或最终的临床访问包括在内。自入学以来,70年诊断PD在随访中。此外,基因分型结果57拒绝,31日没有可用的DNA样本或DNA不是可抽出的,和7不同意后续。剩余的440名患者的研究,7年临床访问完成。
标准协议的审批、登记和病人同意
挪威西部地区医疗卫生研究伦理委员会、地区和伦理审查委员会于苏格兰的多中心研究伦理委员会批准了各自的研究。书面知情同意了所有患者参与研究(研究同意)。
临床评估
临床评估已经详细描述每个队列和程序都是相同的。12,- - - - - -,15短暂,神经学家研究一般医学和神经系统检查和半结构化面试在基线获得医疗、药物,家族史(定义为第一次的报告——或二级相对与PD)。我们重新评估患者在常规后续访问和提供家访那些不能或不愿意满足在诊所,以减少摩擦的偏见。我们使用了Hoehn & Yahr(浩英)规模评价疾病阶段16和统一帕金森病评定量表(UPDRS)17第二部分(日常生活活动(ADL))和第三(电机检查)。除了整体运动障碍,我们评估的严重性PD的特定运动特性的总和相关UPDRS III项目如下:震颤(第20 - 21项)、刚度(22)项目,运动徐缓(23日、31)和轴向障碍(物品)。评估nonmotor特性包括细微精神状态检查(MMSE)。抗帕金森病的治疗是规定和调整整个研究的神经学家根据最好的临床判断。我们计算levodopa-equivalent剂量(LED)按照发表建议。18
基因分析
的存在GBA突变(rs76763715 / N370S rs421016 / L444P和rs781152868 / Y135C)或GBA多态性(rs2230288 / E326K rs75548401 / T369M和rs369068553 / V460L)在研究人口已经详细描述。5短暂,从外周血基因组DNA提取样品收集在基线使用标准的方法。共有188名患者ParkWest队列的特点是全外显子组测序和5产生的变异检测(N370S, T369M, E326K、V460L Y135C)并通过测序证实。5这些变异的基因在所有可用的样本使用TaqMan型单核苷酸多态性分析(热费希尔科学)。L444P基因型决定使用PCR-restriction片段长度多态性分析(引物序列和反应条件可以在请求)和所有突变经PCR直接测序——产品。19,20.
所有氨基酸替换排除39-residue信号肽编号。
统计方法
”GBA运营商”包括所有病人携带任何的发现产生的GBA变体。我们进一步分裂GBA航空公司为“多态性运营商”(E326K T369M,或V460L)和“有害的运营商”(Y135C N370S,或L444P)作为描述。5我们在使用基线相比差异t测试,Mann-WhitneyU测试,χ2适当的测试。
我们运用混合线性回归分析来确定之间的关系GBA基因型和纵向运动措施评估使用重复UPDRS ADL和运动成绩。混合模型在后续使用所有可用的数据,可以处理随机丢失的数据,并能正确地考虑重复测量之间的相关性:每一次访问太阳系时,94.8%至99.8%的患者完成UPDRS ADL或运动得分数据。我们没有调整进行分析和调整性、研究对象、年龄和运动症状持续时间基线。尺度效应是可比的额外调整后导致每次访问(数据未显示)。的时候重复措施从基线日期以年计算。所有模型都固定时间的影响,以及随机拦截,随机效应的时间,一阶自回归残差的协方差结构。震颤和轴向损伤分数对数转换之前的分析。的预测利润成立于使用利润率和marginsplot占据。作为协会的估计可能会影响到辍学由于死亡,21我们事后进行灵敏度分析的联合建模纵向运动机能和使用函数stjm占据时间死亡。22而纵向措施UPDRS ADL和运动成绩和事件被发现是相关的,估计之间的关联和影响大小GBA载体地位和纵向措施非常类似结果(数据未显示)。
使用IBM SPSS统计分析进行统计(纽约阿蒙克)26.0版本或占据,2-tailedp值< 0.05被认为是重要的。
临床试验的功率计算
我们进行了动力计算假定的神经保护代理的一个假设的临床试验36个月随访。第一个场景假定所有新诊断患者PD(“例如”)的人将有资格获得“审判,第二有限的试验选择的载体GBA变体。安慰剂组的预期轨迹将目前的研究从平均值模型估计的调整年龄、性别、队列、和疾病持续时间(对于所有的病人或GBA航空公司适当)。协方差矩阵是基于单独的估计方差和相关性,分别是137和0.77所有来者和102和0.67GBA运营商。对待人认为体验他们的汽车减少了50%(即下降。,干预部分疾病进展)。所需的样本大小获得60%至96%的力量来检测这种差异在山坡上(即。,the between–within subjects interaction effect) at a 5% significance level were estimated using Stata function power repeated, which incorporates F tests with Greenhouse-Geisser correction for lack of sphericity.
数据可用性
匿名数据可用请求任何合格的调查员为了复制过程和结果。
结果
基线的PD GBA运营商
总共有440例PD患者纳入研究。他们的平均年龄在基线是69.9(±9.6)年,60.7%(267)的男性(表1)。随访持续时间的中位数是7.0年(四分位范围2.0)。在研究过程中,117名患者(26.6%),死亡25(5.7%)退出了研究(图1)。GBA变量被确定在53个病人:29 E326K, 16 T369M 6 L444P, 1 Y135C 1 N370S, 1 V460L变体。5航空公司的GBA变体所观察到的第一个汽车PD的迹象在早期年龄比非携带者(p= 0.022)和还年轻岁的PD的诊断(p= 0.014),如前所报道。5然而,GBA运营商和非没有差别在诊断时的整体运动严重程度或ADL功能,也没有严重的地震,刚性,动作迟缓,或轴向缺陷(所有p> 0.1)。
的影响GBA在电动机和功能下降
线性混合模型与调整年龄、性别、研究对象、和运动症状持续时间基线展示了更快速的汽车每年下降69%GBA航空公司比非携带者,年度增加UPDRS运动得分为2.2 (95% CI 1.3 - -3.1分)和1.3 (95% CI 1.1 - -1.6点),分别。每年这种差异显著(0.9分的差距;95%可信区间0.2 - -1.5;p= 0.007)(表2和图2)。我们观察到类似的影响功能下降的速率,与运营商GBA变体将展览每年增加UPDRS ADL评分1.5点(95% CI 1.1 - 2.0),而只有1.0点(95% CI 0.9 - -1.1点)在非携带者(每年0.5分的差距;95%可信区间0.2 - -0.9;p= 0.003)。尺度效应是类似的调整和未经调整的模型(数据未显示)。
平均预测UPDRS运动成绩有信心乐队为PD的诊断后的第一个七年的载体GBA变异(红、钻石)和非(蓝色、三角形)。
多态性和有害突变载体组显示更快的运动和功能下降比非携带者(表2)。年度的预测差异变化UPDRS ADL评分相比非有害突变航母战斗群最高(每年0.9分的差距;95%可信区间0.1 - -1.7;p= 0.029)和更温和的多态性航母战斗群(每年0.4分的差距;95%可信区间0.1 - -0.8;p= 0.016)。同样的观察趋势的变化每年UPDRS运动成绩,更明显的汽车减少预测的运营商GBA突变(每年1.2分的差距;95%可信区间0.3−2.7;p= 0.11)比多态性(每年0.8分的差距;95%可信区间0.1 - -1.5;p= 0.022)。
检查特定的变化运动症状显示的差异运动下降主要是由运动徐缓的分数和刚度的变化。动作迟缓每年将增加0.5分的运营商GBA变体相比,非携带者(95% CI 0.2 - -0.8;p= 0.002)。此外,一年一度的“动作迟缓”的得分显著变化大的运营商GBA比运营商的突变GBA多态相比,非携带者(表3)。刚性得分也增加了在比较快GBA航空公司非携带者(每年0.2分的差距;95%可信区间0.0 - -0.3;p= 0.038),但没有观察到显著差异时,刚度比较GBA非突变或多态性航空公司(表3)。
假设的权力分析分层临床试验目标GBApd
丰富的子组临床试验患者预测进展更快主要结果可以大大减少试验的大小。评估减少试验的大小可以通过招聘只有运营商GBA变体all-comer设计相比,我们跑一个假想的药物临床试验能力分析预测减半的发展运动障碍(测量使用UPDRS运动评分)。3年试验设计有80%功率检测between-within学科相互影响,我们发现所需的试验规模从1446人减少如果所有新诊断患者506资格GBA-是设计,提供个人的数量减少了65%,需要注册(图3)。
讨论
在这项研究中,我们全面探索之间的关系GBA载体地位和长期运动和功能下降之后新诊断PD患者的诊断。利用纵向数据从3在北欧的PD患者以人群为基础的研究,我们的研究结果支持一个强大的联系GBA运营商地位和更快的发展运动症状,用广泛应用临床和patient-reported运动损伤的措施。这些数据有重要意义对咨询患者对于疾病的预后和临床试验计划和解释疾病的修改在PD治疗。
GBAPD一直与年轻的PD和更恶性疾病,增加痴呆风险和死亡率,3,6,- - - - - -,11但研究评估使用UPDRS运动损伤的进展,特别是在早期PD,令人吃惊的是很少和不一致的。只有2其他研究曾表明一个协会GBA变异和运动损伤的UPDRS,这些只在更高级的疾病患者。第一是13 PD患者病程(平均7.5年)和2最常见的致病性GBA突变(N370S或L444P)和26与非携带者,并显示更快速运动进展患者GBApd。8随后,大型多中心研究的733名患者(平均病程8.6年)表明,航空公司的GBA变体UPDRS运动经历了一个较大的增加分数比非携带者。9另一个研究协会的2个人GBA变异(N370S或K26R / rs75548401)选择PDgene数据库和进展的UPDRS运动得分。之间没有显著的关联显示变体和UPDRS运动评分的变化测量参与者从华盛顿大学组和帕金森进展标记倡议(PPMI)军团使用UPDRS分数的“打开”或“关闭”状态。23值得注意的是,每个变体的低观察微小等位基因频率(N370S 0.007和0.012 K26R)结合温和的样本大小和长度的后续军团可能占缺乏显著的关联。个人的分析GBA变异可能需要更大的合作;事实上最大的全基因组关联研究PD的临床表型到目前为止包括12组(包括PPMI),而没有显著的关联与UPDRS运动成绩,GBAT369M显示与浩英更快发展的第三阶段。24或者,更全面的评估GBA使用外显子组测序变体,如在目前的研究中,可以确定GBA在这些军团载体状态影响运动损伤。
在以人群为基础的研究中,我们跟着时间的患者前瞻性PD的诊断与普通和结构化临床随访7年,发现的运营商GBA变体平均经历更大的年增幅超过69% UPDRS运动得分比非携带者。在研究过程中,模型预测的载体GBA变体将经历的平均支持率高增加UPDRS运动得分比非携带者。这被认为代表一个温和的大型临床重要差异运动机能。25支持这一点,我们也显示实质性差异ADL功能下降的速度测量的分数。我们的数据添加一个失踪的一块重要拼图,首次展示的载体GBA变异的经验更激进运动的疾病从PD的早期阶段。
因为GBA变异是与整体运动症状迅速恶化,我们进一步检查是否以及在多大程度上GBA运营商地位是与特定的运动迹象的严重程度的变化。组之间的显著差异所示进展率部分的得分与动作迟缓和刚度有关。众所周知,PD患者还容易患上痴呆有轴向缺陷作为建立临床危险因素。26然而,我们没有发现任何关联GBA运营商地位和轴向症状的严重程度变化在我们的研究中。相比之下,我们观察到清晰的关联动作迟缓的恶化和刚性,也已经与痴呆风险增加有关。有趣的是,虽然高龄被认为是帕金森病痴呆的一个主要危险因素,27,28我们和其他人之前显示GBA运营商开发PD在年轻的年龄比非携带者。总的来说,我们的数据表明GBA与特定亚型的PD与更快速的汽车发展和提高痴呆风险尽管发病年龄更低,只有温和的轴向的症状。
我们观察到的变化影响ADL和电动机考试分数在运营商的更快GBA突变相比,航空公司的GBA多态性。也观察到类似的结果戴维斯et al .,9那些报道,对UPDRS运动成绩的影响更明显致病的航空公司GBA突变与运营商的常见E326K多态性。这一观点也符合先前的研究表明相关的效果GBA承运人身份认知障碍也在一个连续体。3,9,- - - - - -,11我们的研究结果再次重申的严重程度的重要性GBA变体在PD疾病的进展。
它是确定GBA运营商早期PD发病年龄但有冲突的表现症状的报道GBApd与特发性疾病的形式。29日,- - - - - -,32在我们的研究中,PD-associated患者GBA突变出现临床区别新诊断特发性PD患者。这是在协议与其他唯一以人群为基础的研究评估GBA运营商在PD的诊断,发现患者GBApd有类似的马达配置文件比非携带者。3虽然我们不提倡常规基因测试,这些数据表明,筛查GBA变异可能是有用的作为一个模型来识别那些更恶性疾病的风险在诊断。
UPDRS运动成绩是最常见的一种观察性研究和临床试验的结果,用来测量PD缺陷的严重程度。优势作为主要结果包括intrarater和两分的但可靠性好,已被证明在这项研究中,遗传异质性群体可以大大影响UPDRS运动成绩随着时间的变化。我们表明,GBAPD组,构成PD人口的12%左右,预计将显示平均多69%比非携带者汽车发展迅速。如果不占,差异GBA载波分布由治疗手臂(偶然出现即使在随机化)从而影响试验结果和可能导致无效的结论。平衡治疗与分层随机化的武器GBA在今后的试验中地位将避免这种潜在的问题。
在神经退行性疾病药物开发的一个主要挑战是,充分动力试验通常需要数百名参与者,持续时间长。试验的主要结果的预期发展基因子组可以用来提高效率和有效性的临床试验。这个模型的效用GBAPD评估通过比较模拟随机安慰剂对照试验设计招聘所有新诊断PD患者(例如)或只有那些预测更快的汽车下滑的风险,通过限制试验选择航空公司的GBA变体。我们表明,试验有限GBA运营商可以招募参与者减少65%比传统all-comer设计,那么这可以转化为巨大的节省成本。我们的数据符合目标和扩展先前的估计只有患者GBA突变(如L444P)假想试验与MMSE作为主要结果。11值得注意的是,这个假设的试验发现减少试验规模高达25倍相比,PD患者没有得到审判GBA突变。11然而,神经性GBA突变是罕见的在一般PD人口在我们的研究中(1.4%),而我们认为所有类型的GBA变体,从而大大增加了合格的试验参与者的数量。鉴于这一点,这里显示的三倍大小减少试验是在以人群为基础的更现实的设置。第一个例子的试验研究ambroxol基因定义的PD患者是最近出版的,33虽然这个试验没有动力来评估药物的临床疗效,它演示了使用遗传信息的潜在的平衡或建立一个审判。
我们的研究并非没有限制。每个基因型组的适度的样本大小阻止个人的评估GBA突变和需要较大的纵向研究来确定电机发展的风险因个人而异GBA变体。使用线性模型提供了一个近似的整体疾病进展,患者倾向于改善在第一年开始药物治疗后再次恶化,和未来的研究还应该检查可能的差异在GBA-associated PD对药物治疗的反应。我们研究的优势包括大量的参与者与新诊断PD纵向数据用于包容、统一研究设计3组,随访(平均7年)的长度,每个参与者访问的数量分析(中位8访问),和极低的流失率。此外,每个军团以人群为基础的研究,避免一些陷阱的情况下从神经学和记忆诊所招募。首页这意味着我们的发现GBA变异都与汽车发展更快PD可能适用于一般的PD人口。电动机下降有一个很大的影响独立,养老院,照顾者负担,在PD和死亡率,34和更好的理解和预测PD发展可以提高对有意义的比例的病人和疾病管理对提高临床试验设计的直接影响。
研究资金
挪威ParkWest研究由挪威研究委员会(177966)和挪威西部地区卫生行政部门(911218)和挪威帕金森氏病疾病相关。J.M.-G。支持和G.A.挪威研究委员会(287842年格兰特)。松树是由英国帕金森症(授予G0502, G0914, G1302),苏格兰政府首席科学家办公室,BMA多丽丝·希利尔奖,基金会还NHS格兰扁禀赋,RS麦克唐纳的信任。NYPUM研究已经由瑞典医学研究委员会资助,瑞典帕金森病协会,瑞典帕金森基金会,Vasterbotten郡议会。
信息披露
j . Maple-Grødem i达伦,O.-B。Tysnes报告没有披露相关的手稿。a·麦克劳德报告奖学金资助苏格兰首席科学家办公室(PCL / 17/10)和赠款资金从医学科学院和NHS格兰扁禀赋。l . Forsgren报告没有披露相关的手稿。c . Counsell报告NHS格兰扁禀赋和RS麦克唐纳的信任。g·阿尔维斯报道挪威研究委员会授予287842年,首席研究员,2019 - 2022年和斯塔万格大学的支持,挪威帕金森研究基金会,Reberg的遗产。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢患者参与的研究;ParkWest由于挪威ParkWest研究小组的所有成员和其他人员参与这项研究;NYPUM由于研究护士/协调员莫娜Edstrom和实验室技术员Jorgen Andersson数据库管理;和松树由于研究员(Robert Caslake凯特·泰勒和大卫McGhee)和研究护士(克莱尔哈里斯,乔安娜·戈登,安妮·海曼和淡褐色福布斯)评估参与者,秘书(苏珊·基尔帕特里克和Pam丽贝卡),数据管理团队(凯蒂·王尔德和大卫·里奇),和临床医生被病人松的研究。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
- 收到了2020年5月21日。
- 接受的最终形式2020年10月14日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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