摘要
客观的为了验证髓神经病变是副肿瘤神经综合征的一种表现表型的假设，我们回顾性地回顾了32例伴发副肿瘤脊髓和周围神经系统受累的患者的临床、放射学和血清学特征。
方法观察性研究调查脊髓神经病变和潜在癌症或肿瘤神经抗体血清阳性的患者。
结果在32例副肿瘤髓神经病变患者中，20例(63%)为女性，中位年龄61岁(范围27-84岁)。26例(81%)患者有分类的肿瘤神经抗体(amphiphysin, n = 8;抗神经元核抗体[ANNA] 1型[anti-Hu]， n = 5;塌陷反应介质蛋白5 [CRMP5] [anti-CV2]， n = 6;浦肯野细胞质抗体1型[PCA1] [anti-Yo]， n = 1;浦肯野细胞质抗体2型[PCA2]， n = 2;kelch样蛋白11 [KLHL11]， n = 1;及其组合:ANNA1/CRMP5, n = 1;ANNA1/amphiphysin, n = 1;ANNA3/CRMP5, n = 1)， 25例确诊为肿瘤(肿瘤神经抗体，n = 19; unclassified antibodies, n = 3; no antibodies, n = 3). Paraneoplastic myeloneuropathies had asymmetric paresthesias (84%), neuropathic pain (78%), subacute onset (72%), sensory ataxia (69%), bladder dysfunction (69%), and unintentional weight loss >15 pounds (63%). Neurologic examination demonstrated concomitant distal or asymmetric hyporeflexia and hyperreflexia (81%), impaired vibration and proprioception (69%), Babinski response (68%), and asymmetric weakness (66%). MRI showed longitudinally extensive (45%), tract-specific spinal cord T2 hyperintensities (39%) and lumbar nerve root enhancement (38%). Ten of 28 (36%) were unable to ambulate independently at last follow-up (median 24 months, range 5–133 months). Combined oncologic and immunologic therapy had more favorable modified Rankin Scale scores at post-treatment follow-up compared to those receiving either oncologic or immunologic therapy alone (2 [range 1–4] vs 4 [range 2–6],p< 0.001)。
结论在评估亚急性髓神经病变时应考虑副肿瘤病因。识别副肿瘤髓神经病变的关键特征可能有助于肿瘤的早期诊断和免疫抑制治疗的开始。
术语表
- 安娜＝
- 抗神经元核抗体;
- CRMP5＝
- 坍缩反应中介蛋白;
- 免疫球蛋白＝
- 免疫球蛋白G;
- KLHL11＝
- kelch样蛋白;
- MAP1B＝
- 微管相关蛋白1B抗体;
- 夫人＝
- 修正兰金量表;
- 主成分分析＝
- 浦肯野细胞质抗体
髓神经病变的定义是伴随周围神经和脊髓受累的发展。1，2通常与髓神经病变相关的病因包括代谢性维生素B12或铜缺乏)，炎症，传染性，遗传性，或有毒。副肿瘤神经综合征诊断标准(2004)将副肿瘤脑脊髓炎、边缘脑炎、小脑变性、亚急性感觉神经病变和慢性胃肠道假性梗阻作为典型的副肿瘤表型。3.副肿瘤脊髓病和感觉运动神经病变分别被描述为非典型综合征，但副肿瘤脊髓神经病变没有具体描述。
脊髓病和神经病变作为副肿瘤疾病的表现已被描述为与乳腺癌和肺癌相关。4，5这些可能单独发生，也可能作为多灶性神经系统疾病的一部分发生，主要是由于细胞内神经抗原的免疫靶向。在乳腺腺癌或小细胞肺癌的病例中，脊髓病和神经病变的顺序发展已被描述，特别是与两栖免疫球蛋白G (IgG)或抗神经元核抗体(ANNA) 1型(抗hu)相关，但在副肿瘤疾病中，神经病变和脊髓病变的伴随发展仍然很大程度上有限。6，7脊髓神经病变与睾丸癌伴抗ma2igg和乳腺癌的病例报道。8，- - - - - -，11据报道，患有潜在癌症的患者也会出现营养缺乏性髓神经病变，这给诊断带来了困境。12，13因此，认识到临床特征，可以帮助确定副肿瘤的病因可能有助于早期诊断和管理。14在此，我们描述了一个单中心队列的副肿瘤髓神经病变患者，并回顾了相关的诊断特征。
方法
标准方案批准，注册和患者同意
该研究已获得明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所机构审查委员会的批准(机构审查委员会编号08-006647)。使用1995年至2019年期间的电子病历和神经免疫学实验室数据库来识别具有脊髓病和周围神经病变临床、放射学或电诊断证据的患者。15，- - - - - -，17
在3个月内伴有周围神经或神经根和脊髓受累的患者，在临床和放射学或电诊断领域均有多灶受累的支持证据。排除发病时并发脑病或孤立运动神经元受累的病例。
副肿瘤相关性的定义是:血清中存在肿瘤神经自身抗体，与bbb70 %的肿瘤相关，或在症状出现3年内诊断为肿瘤，并排除其他原因，如多发性硬化症或视神经脊髓炎谱系障碍。3.此外，维生素B的患者12排除了铜缺乏、HIV感染、化疗引起的突出神经病变和中枢神经系统的肿瘤浸润。
用于确定病例的搜索词包括髓神经病变、副肿瘤脊髓病、副肿瘤神经病变、副肿瘤感觉神经病变、副肿瘤多根神经病变、副肿瘤运动神经元疾病和副肿瘤脑脊髓炎。通过离散性肿瘤神经抗体阳性(塌陷反应介质蛋白5 [CRMP5]， ANNA1, amphiphysin，浦肯野细胞胞浆抗体[PCA] 2型)和癌症(乳腺腺癌，小细胞肺癌，睾丸癌)的实验室数据库来识别患者。7，18，- - - - - -，23
3位神经科医生(s.s.， r.v.d.c.， D.D.)对符合所述标准的患者的医疗记录进行了人口学、临床、电生理和放射学数据的审查。结果通过治疗前的动态状态和修改的兰金量表(mRS)评分的变化来测量，并在有结果数据的患者进行最后随访。mRS评分降低≥1被认为是一个有利的反应。
实验室方法
所有患者均接受不同特异性的肿瘤神经抗体评估:ANNA1、ANNA2、ANNA3、CRMP5、抗胶质细胞/神经元核抗体(AGNA1或SOX1)、amphiphysin、PCA1、微管相关蛋白1B抗体(MAP1B;PCA2)和kelch样蛋白11 (KLHL11)。17，- - - - - -，19，22，24，25
间接免疫荧光法检测抗体
如前所述，在成年小鼠小脑、中脑、大脑皮层、海马、肾脏和肠道组织的冷冻切片(4 μm)上，采用基于间接组织的间接免疫荧光检测患者血清。19，20.具有特征染色模式的样品以双倍稀释滴定以确定终点滴度。
重组蛋白Western Blot/HEK293细胞过表达试验
分别使用重组人Amphiphysin蛋白(全长)、MAP1B片段(氨基酸1-666)和CRMP5(全长)进行Western blot分析，证实了Amphiphysin、MAP1B和CRMP5抗体的特异性。15，25以KLHL11 HEK293过表达细胞法证实组织免疫荧光检测到KLHL11 IgG。22，26
统计分析
描述性数据采用中位数、范围和百分比报告。分类变量和连续变量采用Mann-Whitney分析U测试。的p价值是双侧和p值< 0.05有统计学意义(JMP Pro 14)。
数据可用性
上述所有方法都可用，数据在本文中公布。
结果
人口统计学，抗体和肿瘤学协会
32例患者最初表现为副肿瘤髓神经病变(表格)。20名女性(63%)，中位年龄为61岁(范围27-84岁)。81%的患者存在慢性烟草使用(平均每年40包，n = 26)。在25例患者中发现潜在的恶性肿瘤。小细胞肺癌(n = 11)和乳腺腺癌(n = 7)是最常见的恶性肿瘤，详情见图1．25例患者中有22例在癌症诊断前出现神经系统症状，其余3例在癌症诊断后3年内出现症状。
(A)肿瘤神经抗体和肿瘤存在的总结;3例患者有未分类的神经特异性抗体。(B) 25例患者的癌症相关性。7例患者未发现肿瘤。ANNA1 =抗神经元核抗体1型(anti-Hu);ANNA3 =抗神经元核抗体3型;CRMP5 =坍缩反应介质蛋白5 (CV2);PCA1 =浦肯野细胞质抗体1型;KLHL11 = kelch样蛋白
在32例副肿瘤性髓神经病变患者中，20例进行血清抗体评估，12例同时进行血清和脑脊液神经特异性抗体检测。26例检测到肿瘤神经抗体:amphiphysin, n = 8(仅血清，n = 4;脑脊液和血清，n = 4;中位血清滴度1:3 840;范围1:240 - 1:24 5760[正常< 1:120];脑脊液滴度中位数为1:64，范围为1:4 ~ 1:960(正常< 1:4);ANNA1(抗- hu)， n = 5(仅血清，n = 4;脑脊液和血清，n = 1，血清滴度中位数为1:38 840，范围为1:240 ~ 1:12,880;脑脊液滴度1:12 12);CRMP5, n = 6(仅血清，n = 3; CSF and serum, n = 3, median serum titer 1:3,840, range 1:240–1:491,520; median CSF titer 1:512, range 1:64–1:8,192); PCA1 (anti-Yo), n = 1 (serum titer 1:240; CSF titer 1:16); PCA2 (MAP1B), n = 2 (serum only, titers 1:240; 1:15,360); KLHL11, n = 1 (serum titer 1:240 and CSF titer 1:4); and combinations thereof: ANNA1/CRMP5, n = 1 (serum titer 1:960/1:240); ANNA1/amphiphysin, n = 1 (serum titer 1:61,440/1:30,720; CSF titer 1:4/1:1,024); ANNA3/CRMP5, n = 1 (ANNA3 serum titer 1:960, CRMP5 detected in both serum and CSF, serum titer 1:7,680 and CSF titer 1:1,024). Nineteen of these 26 patients were diagnosed with cancers. The remaining 7 patients had imaging findings suggestive of neoplasm, but pathologic confirmation was not available (图1)。其中乳腺肿块1例，肺肿块4例，腹部肿块2例。7例中有2例活检和组织病理学分析未确诊。在3例患者中，患者记录中没有关于肿块活检/组织病理学评估的数据。在2例患者中，神经系统的快速恶化和叠加感染导致活检前死亡。6例无特征性肿瘤神经抗体(未分类的神经特异性抗体，n = 3例[2例在血清中检测到，1例在血清和脑脊液中均检测到])的患者均为病理确诊的肿瘤。
临床特点
患者通常有亚急性表现，定义为发病后1至3个月出现症状严重程度的最低点(n = 23, 72%)。2名患者(6%)在1个月内出现急性症状，7名患者(22%)出现较慢性的下降。最常见的临床特征包括神经性疼痛(n = 25, 78%)、膀胱功能障碍(n = 22, 69%)、不对称感觉异常(n = 20, 63%)和非故意体重减轻超过15磅(n = 20, 63%;平均减重20磅(范围15-75磅)。神经病变症状是非长度依赖性的(n = 28, 88%)， 56% (n = 18)的患者有神经根受累。患者通常有痉挛、痉挛或僵硬(n = 17, 53%)， 2例两角素自身抗体患者同时有周围神经亢奋。14例(44%)患者有晕厥或头晕的临床病史，站立时血压变化。4例患者进行自主神经反射测试。发病时胃肠运动障碍，定义为新的、严重的餐后饱腹或恶心、便秘或腹泻(n = 14.44%)也很常见;1例患者胃动力检查显示结肠和小肠排空时间延长。
神经系统检查通常显示不同部位同时出现反射低下和反射亢进(n = 26,81%)。反射减退通常表现为远端或不对称。大多数患者还存在振动和本体感觉受损(n = 22,69%)，巴宾斯基反应(n = 22,68%)和不对称无力(n = 21,66%)。44%的患者出现上肢和下肢无力(n = 14)。37% (n = 12)的患者有孤立性下肢受累，19% (n = 6)的患者有孤立性上肢受累。
铜或维生素B1228例(88%)患者发病时主要考虑缺乏症相关的亚急性合并变性，但相关实验室调查排除了这一因素。在进行脑脊液分析的患者中(n = 28)，大多数(23.82%)有炎症改变(中位脑脊液细胞计数8个细胞/mm)3.，范围0-74格/毫米3.[淋巴细胞为主]和中位脑脊液蛋白73 mg/dL，范围31-188 mg/dL)。4例患者未采集脑脊液;2例脊柱mri正常，但两例均为两性素自身抗体阳性，分别患有乳腺癌或小细胞肺癌。
副肿瘤性髓神经病变患者的MRI特征
观察到几个显著的影像学发现，并提供了代表性的图像图2．1例患者影像学检查不到位。19例(61%)患者出现脊髓T2高信号，14例(45%)患者出现纵向广泛(≥3个椎节)T2病变(表格)。12例患者(39%)未表现出任何脊髓MRI异常，尽管在检查中发现脊髓病变。19例异常mri中有12例(63%)的T2高信号是束特异性的，包括背柱(n = 6)、外侧皮质脊髓束(n = 5)或背柱和皮质脊髓束(n = 1)。图2)。9例(29%)患者也发现中枢灰质异常。一半的脊髓束特异性病变(n = 6,50 %)双侧对称受累脊髓束。大约三分之一的患者(n = 11,35%)表现出活动性造影剂外渗。10例(32%)患者表现为神经根对比增强，8例局限于腰椎根(图2)。
颈椎、胸椎和腰椎MRI矢状(A.a、B.a、C.a、D.a)和轴向(A.b、B.b、C.b、D.b)序列。(A.a, A.b)塌陷反应介质蛋白5 (CRMP5) (CV2)免疫球蛋白G (IgG) -血清阳性成人患者，不对称，纵向广泛的t2高信号病变(白色箭头)，累及右侧皮质脊髓束(蓝色箭头)，并伴有轴突性多根神经病变。(B.a, B.b) 1型抗神经元核抗体(anti-Hu) (ANNA1)和两性素igg血清阳性成人患者，纵向广泛的t2高信号病变(白色箭头)累及右背柱(蓝色箭头)，并伴有感觉神经病变。(C.a, C.b) ANNA1 igg血清阳性成人患者，对称，双侧，纵向广泛的t2高信号病变(白色箭头)，累及背柱(蓝色箭头)，并伴有感觉显性长度依赖轴索多发性神经病变。(D.a, D.b)未分类神经特异性抗体的成年患者，钆增强后t1加权矢状(白色箭头)和轴向(蓝色箭头)序列显示弥漫性神经根增强。
神经病变特点
在31例患者中进行了电诊断研究，所有患者都有提示轴突神经病变的电生理特征。一名患者在神经传导研究中还表现出脱髓鞘的一些特征，推测继发于轴突丧失。1例临床表现明显的神经病变患者未进行电诊断研究。神经性疼痛放射到一个或多个皮节分布，伴有近端肌肉无力或椎旁肌肉去神经支配的证据，临床描述被认为是神经根受累的指示。伴有神经根和周围神经受累的多根神经病变是最常见的神经病变表型(n = 16,50%)，紧随其后的是远端不对称感觉运动神经病变(n = 10,31%)。感觉神经节病变和对称长度依赖的感觉运动神经病变分别出现在2例和4例患者中。
2例患者的体感诱发电位显示中枢和外周本体感觉通路受损。4例患者行自主反射测试。2例患者有中度至重度的心血管、肾上腺素能和神经节后压迫运动功能障碍。一名患者有肾上腺素能和神经节后压迫运动功能障碍，另一名患者有中度至重度心血管和肾上腺素能损伤，但保留神经节后压迫运动功能，提示有限的自主神经衰竭。
管理和临床结果
10例患者仅接受免疫治疗，3例仅接受肿瘤治疗，16例同时接受免疫治疗。一线免疫疗法包括一个或更多的下列:第四大剂量甲基强的松龙(n = 19),静脉注射免疫球蛋白(n = 12),口服强的松(n = 12),或血浆置换(n = 4)。这些患者接受长期免疫抑制的一个子集:环磷酰胺(n = 9),美罗华(n = 2),霉酚酸酯(n = 2),和咪唑硫嘌呤(n = 2)。三个血清反应阳性的病人没有肿瘤没有收到肿瘤的病理诊断和免疫治疗。
中位随访时间为24个月(范围5-133个月)。28例患者中有15例(53%)接受了长期随访(bb10 - 1年随访)，在后续随访中癌症治疗或免疫治疗的临床效果良好。另有6名患者病情稳定，7名患者治疗后病情继续恶化。在最后一次已知的随访中，7例患者(22%)死亡。未发现恶性肿瘤的患者中位随访时间为11个月(范围10-20个月)。
在接受肿瘤和免疫联合治疗的患者中，与单独接受肿瘤或免疫治疗的患者相比，结果明显有利(治疗前后mRS的中位数变化)(- 2[范围- 3至0]vs . 0[范围- 1至2])。p< 0.001)。此外，在治疗后随访中，接受联合治疗的患者的中位mRS显著低于单独接受肿瘤或免疫治疗的患者(2[范围1-4]vs 4[范围2 - 6])。p< 0.001)。
讨论
副肿瘤髓神经病变以其独特的临床表型存在，可能是评估髓神经病变的诊断考虑因素。副肿瘤髓神经病变的主要表现为亚急性不对称无力和感觉异常，严重的神经性疼痛，感觉共济失调，膀胱功能障碍和直立性不耐受。检查显示伴随反射减退和反射亢进，巴宾斯基反应，不对称无力和麻木，振动和本体感觉受损。对于纵向广泛的、束特异性的t2高信号脊髓病变、脊髓或神经根钆增强和脑脊液炎症，诊断性检查是值得注意的。在这项研究中，超过一半的副肿瘤髓神经病变患者在疾病最低点时存在轮椅依赖。
一些患者的胃肠运动障碍和直立不耐受与先前报道的副肿瘤神经病变研究相似。15，18这可能主要是由于节后自主神经功能障碍，正如在所有接受自主反射筛查的患者中所注意到的定量压迫运动轴突反射变化所提示的那样。然而，脊髓内交感或副交感神经节前神经束的功能障碍也可能有一定的贡献。4，27
其中一些显著特征，尤其是感觉共济失调，已在以前的副肿瘤脊髓神经病变病例报告中得到强调。8，9，11MRI显示纵向广泛的束特异性改变，同样见于血清阴性伴乳腺癌的副肿瘤髓神经病变患者。8在适配蛋白3B2自身免疫和Sjögren综合征患者中也发现了无强肿瘤学相关性的自身免疫性髓神经病变。28，29
在我们的研究中，小细胞肺癌和乳腺腺癌是最常见的肿瘤关联(53%)，与之前报道的副肿瘤脊髓病或神经病变相似。4，17，30.大多数癌症在早期被发现(n = 18,72%)，这要么支持有效的抗癌免疫反应，要么表明由于副肿瘤神经系统表现而早期发现癌症。ANNA1、CRMP5和amphiphysin是最常见的自身抗体特异性(图1)。在这些病例中，大多数抗体的自身抗原的细胞内定位支持自身抗原特异性t细胞反应的重要作用。31这些发现表明，与其他经典或非经典副肿瘤表型相似，副肿瘤脊髓神经病变的表现与各种肿瘤抗体和癌症有关。3.
全面的神经病理学分析，明确表征副肿瘤髓神经病变是缺乏的。然而，副肿瘤性脊髓病或神经病变患者的脊髓和神经活检的组织病理学评估显示，血管周围CD8+ T淋巴细胞的弯曲，支持细胞毒性T细胞介导的发病机制。18，32可能存在免疫抑制降低抗癌反应或与其他癌症化疗药物潜在相互作用的担忧;然而，大多数接受早期癌症联合免疫抑制治疗的髓神经病变患者具有良好的长期临床结果。33这种去除抗原源和抑制免疫反应的双重方法已成功应用于经典PNS。34
副肿瘤性髓神经病变的表型不同于副肿瘤性运动神经元疾病，主要是感觉受累。35由于在这些病例中缺乏脑炎，术语“脑脊髓炎”不能提供关于这种副肿瘤表型的神经系统定位的准确信息。3.纵向广泛的特征性MRI表现(图2)在副肿瘤性髓神经病变中很常见，并且在孤立的副肿瘤性髓神经病变中也有描述。4，24这些影像学特征不同于脱髓鞘疾病，如多发性硬化症，其特征是短节段，不对称病变。36，37缺铜可表现为脊髓神经病变，影像学上表现为对称背柱异常，但可通过慢性病程和缺乏相关神经性疼痛来区分。38，39其他值得注意的影像学表现，如中央灰质受累和髓内脊髓和神经根钆增强，也有助于将该综合征与代谢性髓神经病变区分。值得注意的是，很少有副肿瘤性髓神经病变患者没有影像学异常，但有其他支持性的临床和临床旁发现，包括支持免疫介导发病机制的炎性CSF。
这是一项回顾性研究，一些病例的长期随访数据有限。这种方法的局限性包括，如果临床诊断或可识别的术语没有包括在临床文件中，特别是在几个机构之间进行诊断评估的患者中，可能会忽略这个实体。较长的随访和重复的癌症筛查可能提供了更明确的肿瘤证据，并强调了在怀疑副肿瘤神经综合征时，每隔6至12个月重复检查2年的指南驱动方法的重要性。3.，40，41
我们研究的观察结果可能为这种罕见但可区分的副肿瘤表型提供见解。14临床认识到这种亚急性髓神经病变表型可能导致早期癌症诊断，并通过肿瘤和免疫抑制联合治疗获得良好的神经预后。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
Shailee Shah, Rocio Vazquez Do Campo和Neeraj Kumar没有相关披露。Andrew McKeon拥有KLHL11、Septin 5和MAP1B作为神经系统自身免疫和副肿瘤疾病标志物的专利申请。Eoin P. Flanagan是一项随机安慰剂对照临床试验的现场首席研究员，该试验由MedImmune/Viela Bio资助，并获得美国国立卫生研究院，国家神经疾病和中风研究所(R01NS113828)的研究资助。克里斯托弗·克莱因(Christopher Klein)没有披露相关信息。Sean J. Pittock是功能性AQP4/NMO-IgG检测和NMO-IgG作为癌症标志物相关专利的发明人;作为神经自身免疫和副肿瘤疾病标志物的KLHL11-IgG、Septin 5和MAP1B igg正在申请专利;曾为Alexion和Medimmune担任顾问;并得到了Grifols、Medimmune和Alexion的研究支持。所有咨询活动的报酬都直接支付给梅奥诊所。Divyanshu Dubey获得了多发性硬化症和自身免疫神经学中心、临床和转化科学中心和Grifols制药公司的研究支持;首页 and has consulted for UCB and Astellas Pharmaceuticals. All compensation for consulting activities is paid directly to Mayo Clinic. Dr. Dubey has a patent pending for KLHL11-IgG as a marker of neurologic autoimmunity. Go to首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢S. Vinje提供的行政援助。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
文章处理费由作者出资。
- 收到了2020年4月23日。
- 最终接受2020年9月21日。
- 版权所有©2020作者。由Wolters Kluwer健康公司代表美国神经病学学会出版。首页
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