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2021年5月25日 ；96 (21) 文章 开放获取

神经反馈促进对中风后步态和平衡恢复的影响

随机对照试验

Masahito历经甲级，藤本总裁中西宏明，服部平，Hironori Otomune，29岁Kajiyama，Kuni Konaka，Yoshiyuki渡边，祐一一品”，山Sunada，一郎Miyai，秀树Mochizuki
第一次出版2021年4月20日， DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000011989
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摘要

客观的为了验证功能性近红外光谱介导的神经反馈(fNIRS-NFB)辅助运动区(SMA)促进增强卒中后步态和平衡恢复的假设，我们进行了一项涉及54名日本患者的2中心、双盲、随机对照试验，使用3米定时Up and Go (TUG)测试。

方法在使用fnirs - nfib进行步态和平衡相关运动成像时，发病超过12周的皮质下中风诱导的轻度至中度步态障碍患者接受了6次SMA神经反馈促进术。参与者被随机分配到干预组(28名患者)或安慰剂组(假组:26名患者)。在干预组中，fNIRS信号包含参与者的皮层激活信息。主要结果是干预后4周TUG的改善。

结果干预组在TUG试验中(12.84±15.07秒，95%可信区间7.00-18.68)较假手术组(5.51±7.64秒，95%可信区间2.43-8.60;组差7.33秒，95% CI 0.83-13.83;p= 0.028)，即使在调整协变量(群体×时间相互作用;F1.23, 61.69= 4.50,p= 0.030，偏η2= 0.083)。只有干预组表现出与图像相关的SMA激活显著增加，SMA与腹侧前运动区之间静息状态连通性增强。与fnirs介导的神经反馈干预相关的不良反应不存在。

结论利用fNIRS神经反馈在运动成像中促进SMA可能通过调节SMA及其相关网络来增强卒中后步态和平衡恢复。

证据分类这项研究提供了III类证据，表明对于皮质下中风导致的步态障碍患者，SMA神经反馈促进可改善TUG时间(UMIN-CTR的UMIN000010723;umin.ac.jp /英语/)。

术语表

ACC=
前扣带皮层；
论坛=
伯格平衡量表；
F-M=
Fugl-Meyer运动评估量表；
罗斯福=
错误发现率；
鱼翅=
功能独立性测量；
fNIRS-NFB=
功能性近红外光谱介导的神经反馈；
全球语言监测机构=
一般线性模型；
糖尿病前期=
额下回；
MCID=
最小的临床重要差异；
患者的=
简易精神状态检查；
PMv=
腹侧前运动；
post1=
干预后立即；
post2=
干预后2周；
RM-ANCOVA=
协方差的重复测量分析；
rsfMRI=
静息态功能磁共振成像；
SMA=
辅助电机区；
拖轮=
定时Up和Go测试

中风后步态和平衡功能障碍影响整体生活质量，1，2即使康复后，仍有20%-30%的患者不能独立行走。1，-，4研究表明，大多数恢复发生在发病后的前12周内，此后恢复有限。5，6

基于神经网络功能重组对脑卒中后功能恢复至关重要的发现，促进可塑性重组的神经调节是一个可行的研究目标。7神经反馈是一种神经调节技术，患者可以通过大脑活动反馈来学习如何调节神经活动。8，9功能性近红外光谱介导的神经反馈(fNIRS-NFB)由于其安全性和便携性，有可能成为脑卒中后患者的一种有前途的技术。先前的小型试点研究已经揭示了fNIRS-NFB在上肢恢复中的可行性和有效性。9，-，12

在神经调节中，根据预期效果选择目标皮层区域;例如，上肢外侧运动区功能障碍10，13和顶叶皮层的忽视。14因此，对步态和平衡恢复的适当目标进行先验确定是很重要的。在涉及步态和姿势调节的各种神经结构中，15以往的研究证明了大脑皮层的重要作用，特别是补充运动区(SMA)及其向下投射。3.，11，16这对健康的年轻受试者的姿势控制有潜在的有益影响，17我们进行了这项2中心、双盲、随机对照试验，以验证fnirs - nfib促进SMA可增强3米定时Up and Go试验(TUG)评估的姿势和步态恢复的假设。18，19

方法

研究人群

这项2中心、双盲、随机对照研究是研究fNIRS-NFB在神经系统疾病中的可行性和有效性的探索性项目的一部分。本项目包括4个平行随机对照研究，针对不同症状和疾病，采用不同的干预方法。在这里，我们报告针对中风后步态障碍的研究。在本研究中，我们从日本大阪的大阪大学医院(M.M.)和森宫医院(H.F.)招募了伴有偏瘫步态障碍的皮质下首次中风患者。我们纳入的患者年龄为20-85岁，首次出现皮质下缺血性或脑内出血性卒中伴偏瘫，卒中后发病时间超过12周。排除的患者包括轻度精神状态检查(MMSE)评分<20的严重认知功能障碍或失语症、严重颈动脉(>90%)或脑内狭窄(>75%)、可能影响理解听诊者指令的注意缺陷、单侧空间忽视、皮质大病变(>占大脑中动脉领土的1/3)、一般情况不稳定、头皮皮炎严重感染、孕妇或哺乳期妇女、以及主治医生认为不符合本研究条件的患者(见试验简介)图1)。

图1
图1 试验资料

在筛选出的325例皮质下脑卒中患者中，57例符合本研究条件的患者被随机分配到真实反馈组和虚假反馈组。其中3名患者没有完成干预。最后，使用真实反馈组的28例患者和虚假反馈组的26例患者的数据进行分析。

研究设计

入组后，我们评估患者的临床背景和基线特征，包括年龄、性别、发病时间、病变一侧和部位、认知状态(MMSE)、偏瘫一侧。入组患者由未参与干预和评估的作者之一(K.K.)随机分配到真实反馈组和虚假反馈组，使用计算机生成的密封信封方法，没有任何调整因素。两组患者均接受每周至少5天的习惯性康复干预。每日治疗时间最长180分钟，包括至少60分钟的物理治疗或职业治疗。我们没有规定精确的方法或技术，但主治治疗师为每个患者优化了治疗方法。随机分组后，分别在神经反馈干预前(干预前)、干预后立即(post1)和干预后2周(post2)对患者进行临床评估。两组患者均接受6次(每周3次，持续2周)步态和平衡相关运动图像的神经反馈训练(图2一个)。使用TUG、功能独立测量(FIM)、Fugl-Meyer运动评估(F-M)、Berg平衡量表(BBS)和步态速度对患者进行纵向评估。在临床评估时评估主客观不良反应，并回顾性查阅病历。

图2
图2 功能近红外光谱(fNIRS)神经反馈会议的研究方案和设置

(A)本研究的方案示意图。患者随机分为真实反馈和虚假反馈2组，进行6次结合运动想象的神经反馈训练。在真实组中，在运动想象任务中为患者提供了实际的皮层激活，因此他们可以学习如何调节他们的皮层激活。相比之下，假手术组的患者得到的是不相关的信息(其他患者的记录数据)，因此无法学习如何调节他们的皮层激活。在神经反馈训练课程中，患者被要求使用视频练习步态和平衡任务的第一人称运动图像。练习结束后，参与者被要求在没有视频的情况下执行运动想象任务，但有垂直杆的视觉反馈，作为适当的补充运动区域(SMA)激活的衡量标准。每周进行3次神经反馈练习，持续2周，并在干预前(pre)、干预后(post1)和干预后2周(post2)评估临床指标。(B)在神经反馈过程中，使用fNIRS测量参与者的皮层激活。firs信号来自覆盖头皮额顶和疑似覆盖SMA的通道(通道21、22、28和29)，用于实时处理和计算反馈信号。(C)插图描述了实验设置，其中参与者坐在椅子上并执行与步态和平衡相关的运动想象任务。 rsfMRI = resting-state functional MRI.

Neurofeedback干预

干预措施的细节已在前面描述过。11简单地说，每次神经反馈都包括10分钟的指令，然后是神经反馈训练。在每次会议开始时，参与者观看了10分钟的动觉运动图像任务的视频指导，该任务包括“从椅子上站起来并走两步”任务和“沿着走廊走”任务。使用fNIRS-NFB系统进行针对SMA激活的神经反馈训练。10，20.采用最小二乘估计滑窗一般线性模型(GLM)实时处理测量的含氧血红蛋白信号，并进行计算t与任务相关的SMA激活变化的值被用作反馈信息。患者被要求对这两项任务进行动觉运动想象，并尝试保持水平条较高，这代表了SMA激活状态。真实反馈组的患者被提供代表他们自己的SMA激活的信号，而虚假反馈组的患者被提供代表其他参与者预先记录的激活的信号。因此，假反馈组无法学会如何调节他们的皮层活动。反馈任务包括16次5秒的重复试验，伪随机间隔从8到16秒。两组患者进行了相同的训练程序，检查者、患者和评估者不知道组的分配情况(双盲)。

研究结果

主要结果是TUG时间的纵向变化;次要结果是FIM、F-M、BBS和步态速度。除临床措施外，对无禁忌症的患者在干预前后进行静息状态功能MRI扫描(rsfMRI)。在第一次和最后一次神经反馈时，我们还使用fNIRS测量运动意象相关的皮层激活来评估干预相关的皮层激活变化。主观不良反应，包括头痛或昏厥，在每次训练结束时通过访谈进行评估。此外，我们通过回顾从入学到计划的最终临床评估的医疗记录，收集了跌倒、疼痛投诉(包括关节痛、头痛或腰痛)和其他可能的不良事件的数量。

近红外光谱数据采集与分析

fNIRS数据采集和分析的细节已在前面描述。10，20.简而言之，我们使用了fNIRS系统(OMM-3000;Shimadzu Corp.， Kyoto, Japan)，含氧血红蛋白信号改变被认为是皮层激活改变。fNIRS测量和干预由训练有素的研究人员(h.o.， y.k.和Y.H.)进行。以4赫兹的频率测量位于额顶头皮上的50个通道的皮层活动。图2,B和C)。由于我们纳入了右侧病变和左侧病变患者，因此左侧病变患者的所有成像数据在数据分析前都被水平翻转，因此患病半球形成了图像的右侧。对于神经反馈，使用20秒滑动时间窗的自适应glm分析执行任务相关信号变化的实时估计。10，17，20.最大的计算t覆盖SMA的4个通道(21、22、28和29)的值显示为垂直反馈条的高度和颜色。我们记录每个病人的平均反馈信号值。

为了事后分析与运动图像相关的皮层激活变化，使用内部开发的MATLAB程序分析fNIRS数据。16使用第一次和最后一次(第6次)神经反馈会话数据，我们进行了双尾1样本t检测与图像相关的皮层激活的测试。我们还使用双尾未配对的方法对神经反馈相关的皮层激活变化进行了分组比较t测试。统计显著性设置为错误发现率(FDR)校正问< 0.05。在显着的通道中，我们还在皮质激活变化与临床改善之间进行了基于通道的Pearson相关分析。

磁共振成像数据采集与分析

获得结构MRI数据用于fNIRS通道配准和病变结构，获得rsfMRI数据(由N.H.和Y.W.获得)以确定神经反馈是否可以调节静息状态功能网络。由于两家机构的MRI扫描仪不同，我们仅使用样本量较大的机构(森宫医院)的数据进行进一步的rsfMRI分析(Philips 1.5T Intera Achieva Nova [Philips医疗系统，贝斯特，荷兰])。详细措施载于补充资料(doi.org/10.5061/dryad.sf7m0cg3n)。对于rsfMRI扫描，我们进行了自旋回波回波平面成像，并指导参与者睁开眼睛静止躺下，观察固定交叉10分钟。通过解剖扫描确认病变位置，并手动生成单个病变面具。所有rsfMRI分析均使用CONN-fMRI功能连接工具箱v17 (nitrc.org/projects/conn)。为了揭示神经反馈相关的网络变化，我们研究了个体sma种子连通性变化图的组差异。我们还研究了sma种子连接改变与临床改善之间显著相关的皮层区域。未校正的阈值pfdr校正后< 0.001问在聚类水平< 0.05被认为是有统计学意义的影像学分析。

统计分析

使用IBM SPSS版本24 (IBM Corp.)对临床测量进行统计分析。使用G*Power进行幂幂分析和先验样本量估计，数据来自先前的一项研究，该研究调查了fNIRS神经反馈对中风后上肢麻痹的影响。10使用这些数据，并考虑到合并SD的受试者间步态变异性增加15%，我们计算出2组比较的效应量(d)为0.85，最小样本量为46(每组23)，2尾α为0.05，幂(1−β)为0.80。我们无法估计检测临床显著改善所需的样本量，因为这是第一个调查fNIRS-NFB对脑卒中后步态障碍影响的探索性研究，并且尚不确定TUG在脑卒中患者中的最小临床重要差异(MCID)。为了评估fNIRS-NFB的临床效果，我们使用先前提出的最大最小可检测的TUG变化(8.0秒)进行了事后分析。22我们执行了χ2在8秒以上的改善中调查组间差异的测试。我们还计算了fNIRS-NFB干预对TUG无显著改善的绝对风险降低，并计算了在TUG中实现临床显著改善所需的治疗数量。

基线特征、平均反馈值和平均每日治疗时间在两组之间进行比较t检验(连续测量)和χ2适当的测试(分类度量)。由于参与者发病后持续时间分布广泛，因此还比较了早期干预组(发病后150天内入组)和晚期干预组(发病后150天入组)之间的基线特征。

我们还进行了一次不配对的表演t在干预前和干预后2之间进行主要和次要结果(TUG, BBS，步态速度，F-M和FIM)的测试，以确定随着时间的推移，神经反馈干预是否对功能恢复具有增强作用。接下来，以群体为受试者间因素，以时间(评估周期)为受试者内因素，进行重复测量协方差分析(RM-ANCOVA)。在这些调整后的模型中，各组随时间的相互作用项表示各组间神经反馈是否随时间的变化而不同。的p在必要时，使用温室-盖瑟校正对球度进行校正。发病后持续时间和患者年龄可能对功能恢复产生混杂影响，在RM-ANCOVA中作为协变量被纳入。当观察到一个显著的相互作用术语时，在组内的事后t进行Bonferroni校正试验，比较post1 vs pre和post2 vs pre。

标准方案批准、注册和患者同意

所有参与者均获得书面知情同意。该研究获得了大阪大学医院研究伦理委员会(13065 -2)的批准，并在大学医院医疗信息网络临床试验注册中心(UMIN-CTR的UMIN000010723)注册umin.ac.jp /英语/)。书面同意披露的病人出现在补充视频1。

视频1

来自真实反馈组患者的代表性步态表现(2014年4月在大阪大学医院记录)。下载补充视频1通过http://dx.doi.org/10.1212/011989_Video_1

数据可用性

在研究发表三个月后，在通讯作者批准研究计划后，科学研究人员将可以获得在试验期间收集的个人匿名参与者数据。

结果

研究人群

患者在2013年11月15日至2016年1月15日期间被招募。总共筛查了325例首次中风患者，其中57例符合资格标准。随机分组后，3例患者在干预开始前或开始时拒绝参与。因此，共有54名患者(真实反馈组n = 28，虚假反馈组n = 26)参与(图1)。

基线临床特征示于表1。两组患者均给予常规康复干预，对照组患者的平均反馈信号值(分别为2.1±0.79和1.8±0.67)具有可比性。42例患者(77.8%)在发病后150天内开始干预，而12例患者(22.2%)处于更慢性的时期(表S1，doi.org/10.5061/dryad.sf7m0cg3n)。早期招募和晚期招募患者的基线特征除了中风发作时间和每日治疗时间外无显著差异。早期组发病时间为113.57±18.21天(中位数112.0，四分位数范围99-28)，早期组发病时间为1341.79±881.59天(中位数1332.25，四分位数范围638.25-1971，p< 0.001)。晚期干预患者康复干预时间明显缩短(98.45±17.82分钟vs 136.67±21.13分钟;p< 0.001)。然而，早期和晚期干预患者的平均康复时间没有组间差异(早期:真实vs假，140.6分钟vs 132.8分钟，p =0.281;延迟:真实vs虚假，100.08分钟vs 96.00分钟，p =0.71)。由于早期和晚期干预患者在步态和平衡特征方面的基线状态相似，因此对总样本进行了后续分析。病变位置分析显示，参与者的病变主要与锥体束重叠(图3一)。

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表1

两个干预组患者的基线特征

图3
图3 两组患者步态相关临床指标的病变重叠和纵向变化

(A)重叠病变图显示辐射冠、内囊和脑干水平的皮质脊髓束受累。(B, C)真实反馈组的3米Timed Up and Go (TUG)测试时间明显改善，而虚假反馈组则没有改善，时间进程与干预有显著交互作用。(D, E)伯格平衡量表(BBS)评分仅在真实反馈组得到改善，且时间进程与干预之间存在显著交互作用。

主要结果测量

步态和平衡障碍、日常生活活动和运动障碍的临床测量结果显示在表2和表3而且图3,B和C。如表2，从干预前到干预后，TUG的改善有显著的组间差异。组间差异绝对值为7.33秒(t52= 2.23,p =0.028)，回收率为7.89% (t52= 2.08,p= 0.042)。看到视频对于一个有代表性的病人。RM-ANCOVA对时间有显著影响(F1.23, 61.69= 4.91,p =0.024，部分η2= 0.089，经Greenhouse-Geisser校正)，且相互作用显著(F1.23, 61.69= 4.50,p =0.030，偏η2= 0.083，经Greenhouse-Geisser校正)，在时间(功能恢复模式)和干预(神经反馈状态)之间进行观察。组内事后分析显示，与干预前相比，只有真实反馈组的TUG在post1和post2有显著改善(p两组均< 0.001)，多重比较Bonferroni校正(图3,B和C)。

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表2

两组即时和2周时间上走(TUG)测试和伯格平衡量表(BBS)的变化

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表3

真实反馈组和虚假反馈组的不良事件

次要指标

次要预后指标的纵向变化显示在表2和表3。虽然RM-ANCOVA随时间的推移显示无显著影响(F1.65, 82.35= 2.04,p= 0.145，偏η2Greenhouse-Geisser校正= 0.039)，时间和神经反馈干预之间有显著的相互作用(F1.65, 82.35= 11.22,p< 0.001，部分η2= 0.183，经Greenhouse-Geisser校正)，真实组BBS有较大改善(表2而且图3,D和E)。组内的事后分析显示了显著的纵向改善，尽管在真实组中效果更强。

时间对步态速度有显著影响(F1.57, 78.44= 7.97,p< 0.001，部分η2= 0.137)，但时间与干预的交互作用不显著(F1.57, 78.44= 0.91,p= 0.39，偏η2= 0.018,表3)。组内事后分析显示显著的纵向改善。对于FIM和F-M，既没有观察到超时效应，也没有观察到按时间分组效应(RM-ANCOVA)。表3)。

在使用先前提出的最小可检测变化的TUG干预后的临床稳健改善的事后分析中，真实组28例患者中有15例(53.6%)的TUG改善超过8秒，而假手术组26例患者中只有5例(19.2%)的TUG改善超过8秒2= 6.82,df= 1,p< 0.01)。神经反馈干预后无显著改善的绝对风险降低为34.4%，需要治疗的人数为2.91。

fNIRS记录中与运动影像相关的皮层激活

真实反馈组的一名患者因无法参加第六次(最后一次)神经反馈会议而被排除在外。在比较第一次和第6次(最后一次)神经反馈会议时，行走想象期间的皮层激活显示，真实反馈组中未受影响的SMA显著增加(通道21和22，t52分别= 2.98和3.15)，而两组在起立想象时的皮层激活变化均未达到统计学意义。组间比较显示，在未受影响和受影响的SMA中，神经反馈干预介导的行走图像相关皮层激活的变化存在显著差异(图4一， 21和28频道，t52= 3.23和3.30)。在未受影响的半球，BBS的改善与SMA激活变化之间观察到显著相关(通道21，r= 0.28,p< 0.05,图4 b)。其他临床指标包括TUG和步态速度与任何皮质激活变化均无显著相关性。

图4
图4 神经反馈后辅助运动区(SMA)与步态图像相关的皮层激活和静息状态连通性的变化

(A)神经反馈干预后皮层激活变化有显著组间差异。功能性近红外光谱神经反馈干预促进了步态图像相关的SMA激活。(B)平衡能力的临床改善与个体步态相关的皮层激活变化显著相关，提示SMA促进平衡能力的作用。(C)静息状态fMRI分析显示，神经反馈促进SMA增强了SMA与几个运动相关皮质区域之间的功能连通性，包括受影响的前扣带回和未受影响的额下回(IFG)。(D) SMA与未受影响IFG之间的静息状态功能连通性变化与个体平衡改善显著相关。BA =布罗德曼面积;伯格平衡量表;Ch =功能近红外光谱记录通道;FDR =错误发现率;蒙特利尔神经学研究所。

静止状态功能连接改变

对29名参与者进行rsfMRI分析(真实组14人，假反馈组15人)。真实反馈组显示双侧SMA与受影响扣带回的连通性增加(90体素，t= 5.93,问FDR-corr。= 0.041)和未受影响的额下回(IFG)(93个体素，t= 4.94,问FDR-corr。= 0.041,图4 c)。回归分析显示，双侧SMA和未受影响的IFG之间静息状态连通性的变化与BBS评分的改善相关(139体素，t= 4.14,问FDR-corr。= 0.002，皮尔逊r= 0.609,图4 d)。静息状态连通性与其他临床指标变化之间未观察到显著的聚类。

安全措施

没有参与者报告与设备或神经反馈干预相关的不良反应。每组均有13例患者报告主观疼痛，包括肩痛、头痛和腰痛，但所有症状在参与本研究之前就已存在;没有报告干预后症状恶化。真实反馈组有5名患者报告了5次跌倒，而虚假反馈组有8名患者报告了9次跌倒，没有严重的继发性并发症，如骨折或创伤性脑损伤。其他报道的不良事件包括感染、皮肤反应和血管事件，但没有一个被认为与干预有关，组间无显著差异(表3)。

证据分类

这项探索性双盲随机对照研究旨在评估神经反馈促进步态相关运动图像相关SMA激活的临床疗效，以增强中风后步态和平衡障碍的恢复，如TUG评估的那样。我们的数据提供了III类证据，揭示了新型神经调节对伴有轻度至中度步态和平衡障碍的首次皮质下卒中患者的可能作用。

讨论

虽然两组进行了类似的心理练习，但我们的研究显示，即使在调整协变量后，干预组的TUG测试也有更大的改善。此外，只有真正的干预组显示出与图像相关的SMA激活显著增加，以及SMA与腹侧前运动区(包括IFG)之间静息状态连通性的增强。

神经反馈是一种技术，通过向参与者展示他们的实时神经活动，使他们能够调节自己的神经活动。这项技术已被提出作为一种治疗性神经调节，指导或促进健康和神经受损患者有益的生理过程。21我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组、2中心试验设计，旨在研究fNIRS神经反馈促进步态图像相关的SMA激活，及其在接受普通体育训练的中风患者增强步态和平衡恢复中的作用。平均而言，神经反馈干预患者的TUG显著改善12.8秒，27.0%(假手术组改善5.4秒，19.1%)，BBS显著改善3.18分，9.27%(假手术组改善1.5分，4.5%)。虽然TUG组的MICD尚未建立，但我们的研究结果表明，只有真实组比之前提出的最小可检测变化(TUG组为8.0秒，BBS组为2.7分)有更大的改善。22这些发现表明神经反馈促进SMA可能对中风后步态和平衡恢复有临床相关的影响。我们还发现，在干预组和安慰剂组中，行走速度的增加都超过了建议的最小可检测变化水平，尽管这种影响在我们的样本中没有达到显著性。此外，我们发现上肢和下肢F-M的变化无组间差异，突出了SMA神经反馈的特定行为效应。重要的是，两组均未发现严重不良反应，且在任何特定不良反应方面均未观察到组间差异。这表明fNIRS神经反馈作为卒中患者中风后步态和平衡障碍的可行治疗方案的安全性和可行性。

神经反馈技术已被引入中风康复，以促进上肢麻痹的功能恢复，8单方面的忽视,23还有认知缺陷。24一些初步研究表明神经反馈对改善脑卒中后双任务步态可能有效25，26已经出现了。由于调节人类双足步态和平衡的分层神经网络功能重组对于中风后步态和平衡恢复至关重要，15，27之前的神经调节研究针对的是这个网络中的几个区域，包括主要的腿部运动区域，28，-，30.SMA,31和小脑。32，33在这些区域中，我们选择SMA作为目标皮质区域，因为先前的神经影像学研究明确揭示了SMA及其下行通路参与卒中后步态和平衡恢复。3.，11，16此外，我们的初步概念验证研究表明，fNIRS神经反馈对个体平衡能力的SMA促进有积极作用。17

在真实反馈组中，与图像相关的SMA激活变化与平衡恢复之间也存在显著相关性(图4)。这与我们之前对中风后上肢麻痹的初步研究一致。10考虑到之前的研究发现，在未受影响的半球，姿势扰动相关的SMA激活变化与平衡恢复显著相关，11我们的研究结果表明，神经调节SMA可以增强步态和平衡恢复。我们的rsfMRI结果表明fNIRS神经反馈作用于与sma相关的静息态功能网络。具体而言，步态图像相关的SMA激活的神经反馈促进增强了SMA与腹前运动区(PMv)和前扣带皮层(ACC)的功能连通性(图4 c)。考虑到前扣带回和SMA之间紧密的解剖学联系，34神经影像学发现，前扣带回在步态和平衡任务中与SMA一起被激活，35，36促进涉及SMA和ACC的网络可能与更好的步态和平衡能力有关。我们的研究结果还表明，SMA和PMv之间的连通性变化与平衡恢复显著相关(图4 d)。先前的研究已经报道了PMv和SMA的后肢区域之间存在解剖学上的联系，两者都在跨越障碍或步态终止的图像中被激活。37此外，已知PMv是镜像神经元系统的一部分，并可能参与观察性运动学习。最近的一项研究表明，SMA参与平衡想象和额外的动作观察，增加了包括PMv、背侧前运动区、初级运动区和基底神经节在内的皮层受累。38这些结果表明，包括SMA和PMv在内的增强的功能网络，通过促进SMA在步态和平衡想象中的激活，可能在一定程度上解释了步态和平衡恢复的增强。

与我们之前的概念验证研究不同，17这项研究的参与者使用步态和平衡运动想象进行心理练习。因为有充分的证据表明，运动想象涉及的运动网络类似于运动执行，心理练习可以作为中风患者的替代干预。39然而，最近一项基于心理实践干预的元分析的结果是不确定的。40以往的研究表明，运动意象技能的个体间差异可能会影响运动意象相关的皮层激活41以及心理练习的功效。42能够有效地招募与运动图像相关的皮层网络的人可能对基于心理练习的干预反应良好。在这项研究中，我们只使用nirs - nfib进行了6次10分钟的运动图像训练，但运动图像相关神经网络的促进作用是明显的，并与临床疗效相关。这些发现表明fNIRS-NFB可能会提高使用运动想象的心理练习的有效性。

本研究有一定的局限性。首先，几项研究表明，fMRI或eeg神经反馈学习对大脑活动的影响持续了一年多。43，-，45因此，我们相对较短的随访期排除了fNIRS神经反馈的长期影响的检查。决定神经反馈干预的适当数量和频率也很困难。为了证实fNIRS-NFB的临床疗效，需要进一步的研究，更长时间的随访或额外的控制，如等量的康复干预。其次，因为我们只招募了能够在最小辅助下行走的患者，fNIRS神经反馈可能只对中度至轻度损伤的患者有效。然而，基于使用依赖可塑性理论，46神经调节可能对病情更严重的患者更有益。第三，由于发病和基线临床状态之间的持续时间差异很大，对于更均匀的样本，结果可能不同。这一点，再加上我们研究中样本量相对较小，可能会导致假阳性结果或相关性，这表明需要更大的样本。第四，由于两家机构的MRI扫描仪在磁体功率、制造商和协议方面存在差异，我们仅使用样本量较大的机构(森宫医院)的数据进行进一步的rsfMRI分析。最后，由于最近对心理障碍的脑电图神经反馈的研究未能显示出与安慰剂神经反馈或传统疗法相比更有效，47，48人们强调了双盲、安慰剂对照临床试验的重要性。然而，假组的参与者仍然有可能意识到他们所看到的神经反馈并没有反映他们自己的信号。正如最近一篇综述中所指出的，很难设计一项研究，完全排除神经反馈中可能的混杂效应，49进一步的研究使用多种干预设置是有必要的。

我们的研究结果表明，fNIRS-NFB通过调节SMA和相关功能网络来增强卒中后步态和平衡恢复。虽然还需要进一步的研究来证实我们的发现和临床效果，但本研究表明fNIRS神经反馈治疗伴有步态和平衡障碍的中风患者的可行性和有效性。

研究资金

本项目由日本医疗研究开发机构资助，资助残疾人综合研究(JP15652696, JP19dk0310093)和先进医疗服务医疗设备和系统开发(JP18he0402255, JP19hk0102063)。

信息披露

Mihara博士报告来自Sumitomo Dainippon Pharma的资助和个人费用;日本血液制品组织、协和哈科麒麟株式会社、第一三共株式会社和大阪顽固性疾病医学研究基金会的资助;大冢制药、诺华制药、岛津株式会社在提交作品之外的个人费用;日本医学研究开发机构(AMED)在研究期间提供的资助;专利申请(PCT2015065270/W2016189701)。藤本博士报告没有披露。服部博士报告来自Yukokai医疗公司，Wakakoukai医疗公司，Kinshukai医疗公司，Kyowakai医疗公司，Incorporated NPO Mirai Process和绿色医院供应公司的个人费用，在提交的工作之外;并在研究期间获得AMED的资助。Otomune博士，Kajiyama博士和Konaka博士未报告披露。Watanabe博士在研究期间报告了来自AMED的资助。 Dr. Hiramatsu reports no disclosures. Dr. Sunada reports grants from Sumitomo Dainippon Pharma, Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., Daiichi Sankyo Co. Ltd., and Japan Blood Products Organization, outside the submitted work. Dr. Miyai reports grants from AMED during the conduct of the study and has a patent pending (PCT2015065270/W2016189701). Dr. Mochizuki reports personal fees from Sanofi KK, MSD KK, Otsuka Pharmaceutical, Daiichi Sankyo Co. Ltd., Pfizer Japan Inc., Bayer Yakuhin, Ltd., and AbbVie GK outside the submitted work; and grants from AMED during the conduct of the study. Go to首页Neurology.org/N全面披露。

鸣谢

Editage和Enago以医学写作、汇编表格、根据详细说明创建高分辨率图像、整理作者评论、编辑文本、核实事实和参考的形式提供编辑支持。

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脚注

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  • 文章处理费由日本医学研究开发机构(AMED)资助。

  • 编辑、页面975

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  • 收到了2019年12月28日。
  • 最终接受2021年3月1日。

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