等离子体光神经丝预测疾病进展的家族额颞叶大叶性变性gydF4y2Ba
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文摘gydF4y2Ba
客观的gydF4y2Ba我们测试的假设等离子体神经丝轻链(NfL)确定无症状携带者家族额颞叶大叶性变性(FTLD)导致突变疾病进展的风险。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba基线等离子NfL浓度测量单分子阵列的原始(n = 277)和验证(n = 297)军团。gydF4y2BaC9orf72gydF4y2Ba,gydF4y2Ba入库单gydF4y2Ba,gydF4y2BaMAPTgydF4y2Ba突变携带者和非来自同一个家庭被疾病严重度分类(无症状、前驱的和完整的表型)使用CDR痴呆分期工具+行为和语言领域的国家老年痴呆症协调中心FTLD模块(CDR + NACC-FTLD)。线性混合效应模型相关的NfL临床变量。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba在这两个军团,基线NfL在无症状的高突变携带者了phenoconversion或疾病进展而无进展者(长期携带者——译注)(原:11.4±7 pg / mL vs 6.7±5 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.002;验证:12 pg / mL vs 8.7±14.1±6 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.035)。等离子体NfL歧视从无症状突变携带者或那些有前驱症状的疾病症状(原始截止:13.6 pg / mL,敏感性87.5%,特异性82.7%;验证截止:19.8 pg / mL,敏感性87.4%,特异性84.3%)。高基线NfL与糟糕的纵向CDR + NACC-FTLD笔盒分数,神经心理功能,和萎缩,无论基因型或疾病严重程度,包括无症状的突变携带者。gydF4y2Ba
结论gydF4y2Ba等离子NfL确定无症状携带者FTLD-causing突变的风险短期疾病进展和是一个潜在的工具选择参与者预防的临床试验。gydF4y2Ba
试验注册信息gydF4y2BaClinicalTrials.gov标识符:gydF4y2BaNCT02372773gydF4y2Ba和gydF4y2BaNCT02365922gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
证据的分类gydF4y2Ba本研究类我提供证据证明在FTLD-causing突变携带者,海拔等离子NfL预测短期风险的临床进展。gydF4y2Ba
术语表gydF4y2Ba
- ALLFTDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- ARTFL LEFFTDS纵向额颞叶痴呆gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- ARTFLgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 推进研究和治疗额颞叶大叶性变性gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- AUCgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 曲线下的面积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- bvFTDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 额颞叶痴呆行为变体gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 哥伦比亚广播公司gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- corticobasal综合症gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- CDR + NACC-FTLDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- CDR痴呆分期工具+行为和语言领域的国家老年痴呆症协调中心额颞叶大叶性退化模块gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- CGI-SgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 全球临床严重程度的印象gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- C90rf72gydF4y2Ba =gydF4y2Ba
- 染色体9 72年开放阅读框gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- CIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 置信区间gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- FASgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 功能评估量表gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- FTLDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 额颞叶大叶性变性gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- f-FTLDgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 家族FTLDgydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- FTD /肌萎缩性侧索硬化症gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 额颞叶痴呆和肌萎缩性脊髓侧索硬化症gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- GENFIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 遗传额颞叶痴呆倡议gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 入库单gydF4y2Ba =gydF4y2Ba
- progranulingydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- LEFFTDSgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 纵向评价家族额颞叶痴呆的主题gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- MAPTgydF4y2Ba =gydF4y2Ba
- microtubule-associated tau蛋白gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- MBI / MCIgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 温和的行为或认知障碍gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 患者的gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 细微精神状态检查gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 美国华人博物馆gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 蒙特利尔认知评估gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 国家橄榄球联盟gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 神经丝轻链gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- p-NfHgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 磷酸化神经丝重链gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- PPAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 原发性进行性失语gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- p-taugydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 磷酸化tau181gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 中华民国gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 接受者操作特性gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- 某人gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 笔盒gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- SEADLgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 施瓦布和英国日常生活活动gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
- SimoagydF4y2Ba=gydF4y2Ba
- 单分子阵列gydF4y2Ba
Blood-based标志物是一个独特的治疗开发的价值,因为他们很容易获得,相对便宜。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba额颞叶大叶性变性(FTLD)生产行为、认知、语言、和运动赤字损害患者和照顾者的生活质量比其他形式的痴呆病更严重。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba大约20%到30%的FTLD病例的家庭、和≈60%的人是由于常染色体显性基因突变在3gydF4y2Ba3gydF4y2Ba72:染色体9开放阅读框(gydF4y2BaC9orf72gydF4y2Ba),gydF4y2Ba4gydF4y2Baprogranulin (gydF4y2Ba入库单gydF4y2Ba),gydF4y2Ba5gydF4y2Ba和microtubule-associatedτ蛋白(gydF4y2BaMAPTgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba一些疗法正准备开始临床试验家族FTLD (f-FTLD)由于这些突变。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba规划这样的研究正在挑战由于f-FTLD患病率较低和缺乏良好的临床终点监测疾病的严重程度和治疗反应。gydF4y2Ba
神经丝轻链(NfL)是一个敏感的神经退化的标志。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba患者的CSF NfL是高架FTLD阿尔茨海默病的患者和健康对照组相比,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba,gydF4y2Ba12gydF4y2Ba的浓度与疾病严重程度、认知功能和疾病进展。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2BaCSF NfL浓度正常化在多发性硬化症有效治疗gydF4y2Ba15gydF4y2Ba脊髓肌肉萎缩,gydF4y2Ba16gydF4y2Ba表明NfL对治疗效果很敏感。血清NfL FTLD时升高,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba在症状f-FTLD-causing突变携带者,浓度与脑萎缩。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba我们测试的假设等离子NfL可以确定无症状高危f-FTLD突变携带者发展为有症状的疾病。我们检查基线等离子NfL差异与表型相关,基因型和疾病严重程度和是否预测疾病进展2独立军团。gydF4y2Ba
方法gydF4y2Ba
主要的研究问题是:做等离子体NfL浓度识别f-FTLD突变携带者临床进展的风险(一级证据级别)?gydF4y2Ba
标准协议的审批、登记和病人同意gydF4y2Ba
参与者或他们的照顾者提供的书面知情同意,研究程序经当地机构审查委员会批准委员会在每个参与的中心。患者通过北美多中心观察研究家族性额颞叶痴呆的纵向评价对象(LEFFTDS;gydF4y2BaClinicalTrials.govgydF4y2BaNCT02372773gydF4y2Ba)和促进研究和治疗额颞叶大叶性变性(ARTFL;gydF4y2BaClinicalTrials.govgydF4y2BaNCT02365922gydF4y2Ba)gydF4y2Ba19gydF4y2Ba和遗传额颞叶痴呆倡议(GENFI)。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba
参与者gydF4y2Ba
参与者被分为原始(LEFFTDS / ARTFL, n = 277)和验证(GENFI, n = 297)军团。LEFFTDS / ARTFL北美的19个临床研究网络中心。LEFFTDS招收成员的家庭与一个已知的突变1的3大FTLD基因:gydF4y2BaC9orf72gydF4y2Ba,gydF4y2Ba入库单gydF4y2Ba,gydF4y2BaMAPTgydF4y2Ba。ARTFL报名参与者符合研究标准的FTLD综合症和无症状患者的家族史FTLD综合症,无论家庭FTLD-causing突变被发现。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba家族历史的评价,一些参与者FTLD被确定有前驱症状的疾病或轻度认知或行为障碍(MBI (MCI)定义。gydF4y2Ba21gydF4y2BaGENFI涉及25个研究中心在欧洲和加拿大和招收症状3主要FTLD的突变基因携带者额颞叶痴呆和那些携带突变的风险因为一级亲属是众所周知的有症状的载体。两个组别由参与者提供基线NfL的浓度,已知的基因型,和CDR痴呆分期仪器+行为和语言领域的国家老年痴呆症协调中心FTLD模块(CDR + NACC-FTLD)全球和笔盒(某人)的分数。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba突变非CDR + NACC-FTLD全球评分> 0被排除在外(11在原始人群和22验证队列)。验证队列数据报告。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba在最初的队列中,临床表型定义包括184名正常(66.7%)、12轻度行为障碍(4.3%)、16轻度认知障碍(5.8%)、3遗忘痴呆(1.1%)、48行为变异额颞叶痴呆(bvFTD;17.4%),7额颞叶痴呆和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(FTD /肌萎缩性侧索硬化症;2.5%),4原发性进行性失语(PPA;迟滞型或语义,1.4%)和3 corticobasal综合征(哥伦比亚广播公司(CBS);1.1%)。参与验证组包括240名正常(80.8%)、36 bvFTD (12.1%)、6 FTD /肌萎缩性侧索硬化症(2%)、哥伦比亚广播公司3(1%),和12 PPA (4%)。是否有数据转换从无症状到MBI / MCI或全表型或从MBI / MCI全表型有221年最初的277名参与者和159年的297名参与者验证队列。gydF4y2Ba
临床过程gydF4y2Ba
参与者接受年度标准化的评估,包括神经系统评估、护理或同伴的采访中,神经心理测试,大脑核磁共振,biofluid收集最初的3年和2年的验证队列。临床量表包括CDR + NACC-FTLD全球和CDR + NACC-FTLDsbgydF4y2Ba21gydF4y2Ba全球的印象和临床严重程度(CGI-S),gydF4y2Ba23gydF4y2Ba基于半结构式访谈和提供全球临床严重程度的措施;蒙特利尔认知评估(MoCA);统一帕金森病评定量表三世,电机部分gydF4y2Ba24gydF4y2Ba;施瓦布和英国日常生活活动(SEADL)损伤测量的日常生活活动gydF4y2Ba25gydF4y2Ba;功能评估量表(FAS),评估损伤的辅助活动gydF4y2Ba26gydF4y2Ba;和神经精神病学的库存。gydF4y2Ba27gydF4y2BaCDR + NACC-FTLD和细微精神状态检查(MMSE)中唯一可用的严重程度量表验证队列。神经心理测试在两个组别包括加州言语学习Test-Short形式,立即和延迟回忆gydF4y2Ba28gydF4y2Ba;本森图回忆gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba;向前和向后数字广度;正确数量的试验;A和B Trail-Making测试部分(完成时间)gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba;语音和语义流畅性。在最初的队列中,血样离心机,享年1500岁gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C 15分钟。等离子体在1000 -μl瓶整除,国家集中存放在−80°C库的阿尔茨海默氏症和相关的痴呆症。在验证队列,血液样本被收集和处理之前报道。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba遗传筛查进行识别FTLD-causing突变gydF4y2BaC9orf72gydF4y2Ba,gydF4y2Ba入库单gydF4y2Ba,gydF4y2BaMAPTgydF4y2Ba基因和gydF4y2BaAPOEgydF4y2Ba多态性如前所述。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba
等离子体NfL测量gydF4y2Ba
在最初的队列中,等离子体NfL浓度在基线测量单分子阵列技术(Simoa),使用商用NF-light数字免疫(Quanterix,列克星敦,MA)。血浆样品在室温下解冻(1周期),混合充分,离心机在14000年gydF4y2BaggydF4y2Ba3分钟。上层清液被加载到一个Quanterix HD-1分析仪1:4指定稀释。措施完成复制在总共6批次,每个在一式三份和2 8“校准曲线测试控制在重复进行测试。等离子体浓度从校准曲线插值在同一稀释的批处理和纠正。所有样本的动态范围内可量化的0.69到2000 pg / mL,平均变异系数为6.5%。测量完成后使用相同的平台2中心:Quanterix (n = 226, 2018年2月)和诺华生物医学研究所研究(n = 64, 2018年7月)。样本186名参与者的一个子集分析两次,由每个独立中心,与等离子体浓度NfL高度相关(gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.98,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。分析的样品2中心也有类似的手段和SDs (Quanterix 21.8±35 pg / mL和诺华20.2±34 pg / mL),和没有差异的血浆浓度NfL中值两组与无症状noncarrier分别控制测量(Quanterix 6.9±4 pg / mL, n = 38和诺华6.4±6 pg / mL, n = 50,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.6)。样本分析的中心作为协变量在统计分析。仪器操作员对临床和遗传信息也不清楚。在验证中,等离子体NfL浓度测量与多路复用Simoa神经病学4-Plex工具包。首页gydF4y2Ba22gydF4y2Ba
脑脊液生物指标测量gydF4y2Ba
脑脊液生物标志物在113年提供的277参与者,最初只在基线。使用定制免疫测定,脑脊液样本分析NfL,τ,磷酸化τgydF4y2Ba181年gydF4y2Ba(p-tau)、neurogranin和磷酸化神经丝重链(p-NfH)稀释后,1:50,整洁,1:20,整洁,分别和1:4。NfL和τ测量Quanterix Simoa HD-1(目录号。103186年和101552年分别);与Innotest p-tau测量工具(目录81581号);与Euroimmun neurogranin测量工具(项目代码eq - 6551 - 9601 - l);和p-NfH测定蛋白质简单埃拉(目录没有平台。spckb - ps - 000519)。测量由一个独立的实验室与运营商进行盲法临床数据(生原体公司、剑桥、马)。gydF4y2Ba
神经影像学gydF4y2Ba
脑部核磁共振得到原来的群体如前所述gydF4y2Ba32gydF4y2Ba在45天内的等离子体收集除了15例图像> 45天内获得等离子体集合(平均60天,范围50 - 423天)。简化与等离子体NfL的关系和控制多个比较,双边灰质额叶和颞叶的复合材料创建区域的利益参与FTLD综合症。额叶区域包括额叶杆、侧眶额皮层内侧眶额叶皮层、额中回,pars opercularis, pars orbitalis, pars triangularis、额上回,中央前回。前扣带(尾和吻侧)和脑岛也包含在额叶复合,鉴于其FTLD的重要参与。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba颞区包括银行的颞上沟、内嗅皮层,梭状回、颞中回、海马旁皮质颞上回、颞极,和颞横回。gydF4y2Ba
统计分析gydF4y2Ba
Biofluid测量、疾病状态的决心,和由不同的调查人员分别进行了统计分析。原始和验证队列数据单独处理。箱线图数据直观地探索。NfL数据不是正态分布。集团在NfL的差异与非参数测试浓度测定。对数转换NfL数据被用作结果一般线性模型来确定差异在NfL浓度校正年龄和性别。接受者操作特征曲线(ROC)检测血浆浓度NfL的诊断准确性。结合向前和向后逐步线性回归控制了年龄,性别和基因型确定基线等离子NfL和临床变量之间的关联。从最小的模型开始,逐步的标准是这样的,当一个变量进入模型gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05,当删除gydF4y2BapgydF4y2Ba≥0.1。对于灰质体积的协会,颅内总额是一个额外的控制变量。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba线性混合模型测试基线日志等离子NfL的能力来预测临床变量的变化。所有模型包括交互日志等离子NfL的时间作为一个离散预测。协方差模型使用复合对称随机斜坡和拦截被控制了性别、年龄、基因型,临床中心,,建模时预测灰质卷,颅内总额。模型运行日志等离子NfL作为连续的独立变量,随后分类自变量基于截止点来自Youden指数估计ROC曲线。模型运行分别为每一个疾病的严重性级别定义的CDR + NACC-FTLD全球得分:正常或无症状(运营商和非独立运行)(0)MBI / MCI或有前驱症状的疾病(0.5),和痴呆或全部表型(≥1)。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba模型结果纠正多个比较因变量对特定疾病的严重性级别使用错误发现率。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba分析了SPSS统计软件,版本26 (、IBM、纽约Armonk)和GraphPad棱镜,版本8.4 (GraphPad拉霍亚,CA)。gydF4y2Ba
数据可用性gydF4y2Ba
联合ARTFL LEFFTDS数据和biospecimens GENFI复制的数据是可用的合格的调查研究结果或进一步的项目。gydF4y2Ba
结果gydF4y2Ba
组基线等离子NfL浓度的差异,原始队列gydF4y2Ba
与基线评估(277人gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)、221年(79.7%)和148年(53.4%)也有多年随访数据1和2,分别。在所有基因型结合年龄和性别校正后,遗忘痴呆,bvFTD, FTD /肌萎缩性侧索硬化症,CBS, PPA表型等离子NfL浓度高于无症状的参与者(突变携带者和非结合)和MCI (gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
所定义的疾病严重程度,65.7%的参与者(33.2%非运营商和32.5%)无症状(CDR + NACC-FTLD得分0),有11.9%的MBI / MCI (CDR + NACC-FTLD得分0.5),和22.4%的人完整的表型(CDR + NACC-FTLD评分≥1)。平均基线等离子NfL浓度最高的参与者有完整的表型(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。没有NfL浓度差异无症状突变携带者和非基因型。等离子体中值NfL浓度往往是那些MBI / MCI高于无症状突变携带者,但结果没有达到统计学意义(12.2±10 pg / mL vs 7.5±6 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.085,平均估计差0.44,95%可信区间(CI) 0.85 - -0.99,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.016)在所有基因型的总和。在gydF4y2BaC9orf72gydF4y2Ba运营商,NfL浓度高和MBI参与者/ MCI相比无症状的个体(13.6±34 pg / mL vs 6.6±5 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001,gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba),但不gydF4y2Ba入库单gydF4y2Ba或gydF4y2BaMAPTgydF4y2Ba。没有genotype-related差异在无症状的NfL突变携带者或那些MBI / MCI。在完整的表型,NfL是高gydF4y2Ba入库单gydF4y2Ba(61.5±54 pg / mL)比gydF4y2BaC9orf72gydF4y2Ba33 (33.9±pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)和gydF4y2BaMAPTgydF4y2Ba(20.5±11 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba
在所有参与者相结合,减少点≥13.6 pg / mL歧视患者完整的表型从无症状的个体或那些MBI / MCI敏感性为87.5%,特异性为82.7%,阳性预测值59.7%,阴性预测值96.2%(曲线下的面积(AUC) 0.901, 95%可信区间0.861 - -0.942,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。等离子体NfL是个穷无症状之间的鉴别器突变携带者和MBI / MCI (AUC 0.676, 95%可信区间0.588 - -0.724,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),但它是一个更好的鉴别器参与者之间用MBI / MCI和完整的表现型(0.803,95%可信区间0.744 - -0.862,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。参与者的比例高(≥13.6 pg / mL) NfL的严重性不同组:12.2%无症状突变非携带者,14.1%无症状突变携带者,39.4%的MBI / MCI和那些完整的表现型(χ的88.7%gydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 119.6,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba
基线和临床变量的相关性,原始队列gydF4y2Ba
基线NfL强烈与年龄在整个样本(ρ= 0.69,95% CI 0.505 - -0.695,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)和无症状的个体(ρ= 0.63,95% CI 0.437 - -0.769,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)和MBI / MCI(ρ= 0.71,95% CI 0.364 - -0.917,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001);它弱相关个人完整的表现型(ρ= 0.23,95% CI 0.109−0.402,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.07)。NfL浓度是女性高于男性(10.7±13 pg / mL vs 7.6±9 pg / mL,意味着估计差0.75,95%可信区间0.59 - -0.95,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.01),甚至在控制了年龄、疾病严重程度和基因型(β= 0.251,95% CI 0.092 - -0.409,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.002)。在所有参与者中,等离子体NfL是与所有临床密切相关,神经心理学和脑灰质体积在基线变量。的关系中没有一个是受基因型的影响,他们在排斥后基本上保持不变(无症状的非携带eTable 1,gydF4y2Badoi.org/10.7272/Q6W957CZgydF4y2Ba)。最强的关联与疾病严重度指标观察,包括CDR + NACC-FTLDsb CGI-S, SEADL, FAS的分数。弱关联观察与灰质卷。脑脊液生物标志物有113年(40.7%)参与者(34无症状的非携带者,46名无症状突变携带者,14 MBI / MCI,与完整的表型)和19。等离子体NfL与CSF NfL(ρ= 0.74,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),CSF p-NfH(ρ= 0.73,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)和CSFτ(ρ= 0.45,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),但与CSF neurogranin(ρ= 0.06,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.94)或脑脊液p-tau(ρ= 0.07,p = 0.46)。没有差异的比例gydF4y2BaAPOEgydF4y2Ba航空公司作为临床表型的函数,NfL浓度的基因型、疾病严重程度或差异gydF4y2BaAPOEgydF4y2Ba基因型。gydF4y2Ba
基线NfL, Phenoconversion,疾病进展,原始队列gydF4y2Ba
26突变携带者phenoconverted 2年后(15无症状[12 MBI / MCI和3完整的表型)和11 MBI / MCI完整的表型)。Phenoconversion发生在21日的10(47.6%)的无症状或MBI / MCI突变携带者与基线NfL≥13.6 pg / mL相比84年16(11.4%)的基线NfL < 13.6 pg / mL (gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.007)。平均基线NfL浓度更高在无症状的突变携带者phenoconverted MBI / MCI或痴呆在未来2年相比,那些保持无症状(11.4±7 pg / mL vs 6.7±5 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.002,gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。等离子NfL浓度也高于无症状突变携带者的CDR + NACC-FTLDsb成绩进步到1点,即使没有phenoconversion (10.8±8 pg / mL),而那些成绩保持稳定(6.6±3 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.0017,数据可以从森林女神,efigure 1,gydF4y2Badoi.org/10.7272/Q6W957CZgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
无症状的突变携带者gydF4y2Ba
作为一个连续变量,基线NfL有关未来的CDR + NACC-FTLDsb下降,CGI-S和FAS分数(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。例如,每个基线NfL 1 pg / mL登录无症状突变携带者与增加1.6分CDR + NACC-FTLDsb分数在第一年(95% CI 0.75 - -2.6,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001),在第二年增加2.5分(95% CI 1.6 - -3.4,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。类似的结果观察当橄榄球作为分类变量进行了分析。例如,无症状的突变携带者高(≥13.6 pg / mL)基线NfL CDR + NACC-FTLDsb分数高出1.6分1年(95% CI 1.0 - -2.2,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)和2.4高出2年(95% CI 1.8 - -3.0,gydF4y2BapgydF4y2Ba比低基线NfL (< 0.001)gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba)。高NfL也与低额叶和颞脑容量后2年。NfL没有预测变化的临床量表或在突变非脑容量。gydF4y2Ba
个人用MBI / MCIgydF4y2Ba
在突变携带者和MBI / MCI基线(CDR + NACC-FTLD得分0.5),基线NfL下降显著相关,在第二年CDR + NACC-FTLDsb,加州SEADL, FAS,加州言语学习测试立即召回,本森记得,数字,和语义流畅性分数,但不是在脑容量(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
完整的表型gydF4y2Ba
与完整的表型突变携带者(CDR + NACC-FTLD评分≥1),基线NfL CDR + NACC-FTLDsb下降有关,美国华人博物馆,SEADL音韵流畅性测试分数和脑容量复合材料后2年(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
验证组gydF4y2Ba
297年验证组,参与者与基线评估,189年(63.6%)随访1年的数据(在森林女神,eTable 2,gydF4y2Badoi.org/10.7272/Q6W957CZgydF4y2Ba)。等离子NfL浓度高在所有突变携带者症状而无症状的参与者除了哥伦比亚广播公司(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。平均基线等离子NfL浓度高的参与者充分表型(50.6±59 pg / mL)相比,无症状的非突变(8.8±5 pg / mL),无症状的突变携带者(9.1±8 pg / mL),和那些MBI / MCI (12.1±20 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。减少点≥19.8 pg / mL歧视那些有完整的表型从无症状的个体或那些MBI / MCI敏感性为87.4%,特异性84.3%,阳性预测值58.1%,阴性预测值96.4% (AUC 0.907, 95%可信区间0.861 - -0.954,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。这个切割点也是一个公平的鉴别器之间的MBI / MCI和完整的表型(AUC 0.805, 95%可信区间0.704 - -0.906)之间无症状但不是突变携带者和MBI / MCI (AUC 0.641, 95%可信区间0.530 - -0.752)。参与者的比例高(≥19.8 pg / mL) NfL是不同的在每个疾病严重程度组(6.1%无症状突变非携带者,13.9%无症状突变携带者,28.1%的MBI / MCI, 84.3%患者表型,χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 122.6,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。在整个队列或突变携带者,基线等离子NfL与CDR + NACC-FTLDsb得分,MMSE评分,所有神经心理措施(eTable 2,gydF4y2Badoi.org/10.7272/Q6W957CZgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
21突变携带者phenoconverted后1年(15无症状的个体(13 MBI / MCI和2完整的表型)和6 MBI / MCI完整的表型)。等离子体在phenoconverters NfL浓度高于nonphenoconverters在无症状的突变携带者(14.1±12 pg / mL vs 8.7±6 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.038)和MBI / MCI (67.3±49 pg / mL vs 9.0±8 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.006)(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。等离子NfL浓度也高于无症状突变携带者的CDR + NACC-FTLDsb成绩进步到1点,即使没有phenoconversion (15.3±33 pg / mL)相比,那些成绩保持稳定(8.9±7 pg / mL,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.014,efigure 1,gydF4y2Badoi.org/10.7272/Q6W957CZgydF4y2Ba)。在无症状的突变携带者,基线NfL预测恶化在CDR + NACC-FTLDsb第一年,MMSE和Trail-Making测试部分的分数。在参与者MBI / MCI,基线NfL预测下降在CDR + NACC-FTLDsb第一年,MMSE, Trail-Making测试B部分,音韵流畅性测试的分数。在那些完整的表型,基线NfL与后续MMSE和Trail-Making测试部分成绩的下降,但没有生存的关系修正多重比较(森林女神,eTable 3)。gydF4y2Ba
讨论gydF4y2Ba
我们分析了等离子体浓度NfL的预后价值运营商最常见的FTLD-causing突变,gydF4y2BaC9orf72gydF4y2Ba,gydF4y2Ba入库单gydF4y2Ba,gydF4y2BaMAPT,gydF4y2Ba在1 - 2年的随访中,特别强调无症状突变携带者和运营商有前驱症状的疾病(MBI / MCI)。2独立军团,等离子体NfL浓度密切相关的疾病严重程度逐步增加从无症状(临床正常)通过MBI / MCI表型。在基线,等离子体NfL全球和功能状态有密切关系,神经心理学成绩,脑容量。高基线NfL会导致更多的疾病严重程度后1或2年的随访,不管疾病严重程度和基因型。值得注意的是,这包括无症状突变携带者,等离子体NfL也与未来相关临床下降,允许识别phenoconversion高危个体的症状在2年内状态。符合这一发现,NfL还预测更糟的临床和神经心理状态或更多的脑萎缩,不管疾病严重程度和基因型。这些结果表明等离子体的作用NfL f-FTLD预后的生物标志物。gydF4y2Ba
我们最初的发现和验证组与先前的研究一致f-FTLD和零星FTLD的血清NfL。在f-FTLD,血清NfL与疾病严重程度有关,脑容量和脑萎缩。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba在零星的FTLD症状,基线血清NfL与执行功能和脑萎缩,但不是在神经心理学成绩与纵向变化,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba这类似于我们观察到参与者与完整的表型。这个研究和其他gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba发现在完全有症状的患者,gydF4y2Ba入库单gydF4y2Ba突变携带者NfL浓度高于gydF4y2BaC9or72gydF4y2Ba和gydF4y2BaMAPTgydF4y2Ba突变携带者。这似乎并不是由于不同数量的参与者通过基因型或有症状的参与者的年龄在每个基因组和神经退行性病变可能反映了速度在症状gydF4y2Ba入库单gydF4y2Ba突变携带者。与先前的研究一致,我们观察到基线NfL有症状和无症状之间的差异FTLD突变携带者和phenoconverters和nonconverters之间。gydF4y2Ba35gydF4y2Ba类似的研究中,我们还观察到一个大的类内变化在NfL的浓度,无论临床表型,疾病严重程度,或基因型。这变化可能解释了为什么NfL浓度中位数无症状突变携带者没有升高,但高浓度仍与未来相关的临床进展。在这一组,NfL显示良好的阴性预测价值但phenoconversion可怜的阳性预测值。绝对歧视截止值之间无症状,有症状的参与者被类似于以前的研究报道的基于数据从我们的验证队列。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba然而,1研究报告更高的截止(33 pg / mL)gydF4y2Ba17gydF4y2Ba这可能解释为包含旧的控制和零星病例相比,这里的家族病例报道。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba
与以往的研究不同,我们使用CDR + NACC-FTLD分数水平分层患者的全球障碍,允许界定MBI / MCI,无症状之间有前驱症状的轻度或可疑疾病状态和完整的表型。CDR + NACC-FTLD得分更适合FTLD和优于依赖患者临床表型或传统的临床痴呆评定,因为CDR + NACC-FTLD包括行为和语言障碍的措施。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba我们发现基线NfL浓度无症状和MBI / MCI突变携带者最佳预测全球变化和功能量表(即。CDR + NACC-FTLDsb CGI-S, FAS)。此外,NfL预测下降在日常生活活动,以SEADL和FAS尺度和一些神经心理学测试,MBI / MCI患者,但不是在无症状的突变携带者或全部表型。基线NfL的severity-dependent预测值的差异可能是由于很多因素。这些包括功能下降的速度MBI / MCI, MBI的持续时间的差异/ MCI阶段根据表现型,和缺乏活动的日常生活障碍完全无症状的个体和一个上限效应恶化症状的人。识别的MBI / MCI,然而,可能是一个挑战。MBI / MCI的样本大小两个组别的研究相对较少,和后续的持续时间是有限的。这或许可以解释为什么不同的基线NfL浓度和MBI参与者/ MCI的转换状态并没有那些MBI相比差异/ MCI和无症状或完全突变携带者症状。这些观察结果可能也反映了短期的MBI / MCI状态和波动在临床状态随着时间的推移,一些参与者用MBI / MCI进展完全表型和其他人回到无症状的地位。额外的后续数据将被收集作为正在进行的一部分ARTFL LEFFTDS纵向额颞叶痴呆(ALLFTD)研究gydF4y2Ba38gydF4y2Ba将改进的理解在前驱f-FTLD等离子NfL的临床价值。gydF4y2Ba
我们的研究结果表明,等离子体NfL可能是一个有前途的端点FTLD的临床试验。各种疗法的目标潜在的病理3 FTLD-causing蛋白质编码的基因研究是f-FTLD进入临床试验。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba这些治疗的最终目标是预防疾病发生突变携带者。测试这类干预措施的有效性的一个主要挑战是无法衡量临床有意义的端点在无症状的个体疾病风险。最近美国食品和药物管理局指导发展疗法或早期阿尔茨海默病发生前症状暗示疗法可能批准下加速机制的生物标记的基础上合理地预测临床益处。”gydF4y2Ba39gydF4y2Ba我们的数据显示等离子体之间的关联NfL浓度和随后的功能状态,被认为是天生的临床意义,在两年的随访。因此,等离子体NfL可能作为连续变量端点(差异意味着NfL浓度在安慰剂组和干预组)或比较端点(延迟发病急剧上升的NfL从无症状,有症状发生在过渡阶段的疾病)。这种方法曾用于批准的药物来治疗黄斑变性营销利用光学相干断层扫描测量端点,是高度预测未来的视力下降。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba
我们的研究有一定的局限性。NfL不是pathophysiology-specific FTLD的生物标志物,其海拔的一般条件呈现的非特异性标记神经元损伤。未来的项目应该在确定和部署特定标记FTLD的疾病活动和严重性,我们之前报道的比较诊断价值等离子NfL和等离子体p-tau FTLD和阿尔茨海默病。gydF4y2Ba41gydF4y2Ba工作的基础上,在继承了阿尔茨海默病居多,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba纵向等离子体NfL测量临床下降可能有更好的预测能力比我们使用横断面措施。纵向等离子体样品的参与者LEFFTDS, ARTFL项目正在收集,和未来的项目将研究纵向NfL浓度及其与疾病进展的关系。最后,我们没有发现的影响gydF4y2BaAPOEgydF4y2Ba基因型在NfL浓度或预测能力。然而,分析并没有检验其他潜在的基因多态性在等风险因素gydF4y2BaMAPTgydF4y2Ba,gydF4y2Ba43gydF4y2BaTMEM106BgydF4y2Ba,gydF4y2Ba44gydF4y2Ba或gydF4y2Ba表皮生长因子受体gydF4y2Ba45gydF4y2Ba这被认为是潜在的调节器FTLD的风险。gydF4y2Ba
这项研究增加了大量的证据支持等离子NfL作为一个有用的预后生物标志物与FTLD相关症状。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba46gydF4y2Ba,gydF4y2Ba47gydF4y2Ba通过展示的能力来确定无症状FTLD突变携带者发展为有症状的风险状态2年以上,我们的研究结果提供了一个强有力的理由发展生物标志物作为一个潜在的预防研究纳入标准或端点无症状f-FTLD突变携带者。gydF4y2Ba
研究资金gydF4y2Ba
ALLFTD财团(LEFFTDS: U01 AG045390;ARTFL: U54 NS092089;ALLFTD: U19AG063911)。支持J.C.R. Aging-NIH研究所:K23AG059888。AMS支持国家Aging-NIH研究所:K23AG061253和拉里·l·Hillblom基础:2018 - a - 025 -恶魔。工作也支持赠款U24 AG021886和U01 AG016976和治愈FTD Bluefield项目。全国集中的样本库为阿尔茨海默病和痴呆有关,合作协议下获得政府支持格兰特(U24 AG21886),被用于这项研究。老年痴呆症研究中心是由阿尔茨海默氏症研究英国社会阿尔茨海默氏症,大脑研究英国和沃尔夫森基金会。这项工作得到了国家卫生研究院UCL / H生物医学研究中心,伦纳德沃尔夫森实验神经病学临床研究中心设施,和英国痴呆研究所收到资金从英国DRI有限公司由英国医学研究委员会资助,阿尔茨海默氏病协会和英国阿尔茨海默氏症研究。首页J.D.R.支持医学研究委员会临床科学家奖学金(先生/ M008525/1)和已经收到了国家健康研究所资助罕见疾病转化研究协作(BRC149 / NS / MH)。 R.C. and C.G. are supported by Frontotemporal Dementia Research Studentships in Memory of David Blechner funded through The National Brain Appeal (RCN 290173). M.B. is supported by a Fellowship award from the Alzheimer’s Society, UK (AS-JF-19a-004-517) and by the UK Dementia Research Institute, which receives its funding from DRI Ltd, funded by the UK Medical Research Council, Alzheimer’s Society, and Alzheimer’s Research UK. R.L. is supported by the Canadian Institutes of Health Research and the Chaire de Recherche sur les Aphasies Primaires Progressives Fondation Famille Lemaire. C.G. is supported by the Swedish Frontotemporal Dementia Initiative Schörling Foundation, Swedish Research Council, JPND Prefrontals, 2015–02926, 2018–02754, Swedish Alzheimer Foundation, Swedish Brain Foundation, Karolinska Institutet Doctoral Funding, KI StratNeuro, Swedish Dementia Foundation, and Stockholm County Council ALF/Region Stockholm. J.L. is supported by Germany’s Excellence Strategy within the framework of the Munich Cluster for Systems Neurology (German Research Foundation, EXC 2145 SyNergy 390857198). This work was also supported by the Medical Research Council UK GENFI grant (MR/M023664/1), the Bluefield Project, the National Institute for Health Research including awards to Cambridge and UCL Biomedical Research Centres, and the JPND GENFI-PROX grant (2019–02248). Several authors of this publication are members of the European Reference Network for Rare Neurologic Diseases, project No. 739510. J.B.R. is supported by NIHR Cambridge Biomedical Research Centre (BRC-1215-20014).
信息披露gydF4y2Ba
J.C.罗哈斯是一个站点主要研究者对临床试验由礼来和接收来自国家卫生研究院的支持。p .王报告没有披露相关的手稿。点Staffaroni接收拉里·l . Hillblom基金会和美国国家卫生研究院的支持。c·海勒y Cobigo, a .狼克里吴作栋,P.A. Ljubenkov,·豪雅,J.C.方报告没有披露相关的手稿,泰勒和J.B.报告没有披露相关的手稿。e·维拉和l .歌曲Quanterix员工。答:Quanterix吉是一个顾问。d . Hanlon Quanterix员工。l ., a . Khinikar r . Sivasankaran, a . Kieloch诺华公司的员工。硕士瓦伦汀是诺华公司员工和股东。点Karydas, L.L.米奇、r·克罗和j . Kornak报告没有披露相关的手稿。 J.H. Kramer receives research support from NIH. B.L. Miller receives research support from NIH and the Bluefield Project to Cure FTD. K. Kantarci served on the Data Safety Monitoring Board for Takeda Global Research & Development Center, Inc and data monitoring boards of Pfizer and Janssen Alzheimer Immunotherapy and reports research support from Avid Radiopharmaceuticals, Eli Lilly, the Alzheimer’s Drug Discovery Foundation, and NIH. D.S. Knopman serves on the Data Safety Monitoring Board of the DIAN-TU study; is a site principal investigator for clinical trials sponsored by Biogen, Lilly, and the University of Southern California; and is funded by NIH. N. Graff-Radford receives royalties from UpToDate and has participated in multicenter therapy studies by sponsored by Biogen, TauRx, AbbVie, Novartis, and Lilly. He receives research support from NIH. L. Petrucelli receives research support from NIH. R. Rademakers receives research funding from NIH and the Bluefield Project to Cure Frontotemporal Dementia. D.C. Irwin receives support from NIH, Brightfocus Foundation, and Penn Institute on Aging. M. Grossman receives grant support from NIH, Avid, and Piramal; participates in clinical trials sponsored by Biogen, TauRx, and Alector; serves as a consultant to Bracco and UCB; and serves on the Editorial Board of首页®。E.M.拉莫斯报告没有披露相关的手稿。g·科波拉接收NIH的研究支持。中频门德斯和y Bordelon报告没有披露相关的手稿。公元前迪克森收到NIH的研究支持。n·戈沙尔参加或正在参与antidementia药物临床试验由以下公司:百时美施贵宝公司,礼来公司/ Avid Radiopharmaceuticals,詹森免疫疗法,诺华,辉瑞,惠氏,嗅嗅(鼻胰岛素对抗遗忘的研究)的研究中,和A4(种抗体治疗无症状的老年痴呆症)试验。她收到研究τ财团的支持和额颞叶痴呆协会,是由国立卫生研究院资助的。既有休伊接受国家卫生研究院的研究支持。起始点Mackenzie接收从加拿大健康研究院的研究经费。狗屁Appleby报告没有披露相关的手稿。 K. Domoto-Reilly serves or has served as an investigator for clinical trials sponsored by Avid Radiopharmaceuticals, Biogen, and Janssen Pharmaceuticals; has served as Advisory Board consultant for Biogen; and receives research support from NIH. G.R. Hsiung has served as an investigator for clinical trials sponsored by AstraZeneca, Eli Lilly, and Roche/Genentech. He receives research support from Canadian Institutes of Health Research and the Alzheimer Society of British Columbia. A.W. Toga receives research support from the NIH and the Alzheimer’s Association. S. Weintraub receives research support from NIH. D.I. Kaufer is deceased; disclosures are not included for this author. D. Kerwin, I. Litvan, and C.U. Onyike report no disclosures relevant to the manuscript. A. Pantelyat receives grant support from the NIH. E.D. Roberson receives research funding from the Bluefield Project to Cure FTD. M.C. Tartaglia and T. Foroud report no disclosures relevant to the manuscript. W. Chen, J. Czerkowicz, and D.L. Graham are Biogen employees. J.C. van Swieten, B. Borroni, R. Sanchez-Valle, F. Moreno, R. Laforce, C. Graff, M. Synofzik, and D. Galimberti report no disclosures relevant to the manuscript. J.B. Rowe reports consultancy for Asceneuron, Biogen, UCB, and SV Healthcare and research grants from Janssen, Lilly, and AZ-Medimmune. M. Masellis, E. Finger, R. Vandenberghe, A. de Mendonça, F. Tagliavini, I. Santana, S. Ducharme, C.R. Butler, and A. Gerhard report no disclosures relevant to the manuscript. J. Levin reports speakers fees from Bayer Vital, consulting fees from Axon Neuroscience, nonfinancial support from Abbvie, compensation for part time CMO from MODAG, author fees from Thieme medical publishers and from W. Kohlhammer GbmH medical publishers, all outside the submitted work. A. Danek, M. Otto, S. Sorbi, D.M, Cash, R.S. Convery, M. Bocchetta, M. Foiani, C.V. Greaves, G. Peakman, L. Russell, I. Swift, and E. Todd report no disclosures relevant to the manuscript. J.D. Rohrer has served as a consultant for Biogen, Ionis, Alector, Wave Life Sciences, and Astex. B.F. Boeve has served as an investigator for clinical trials sponsored by Axovant and Biogen. He receives royalties from the publication of痴呆的行为神经学首页gydF4y2Ba(剑桥医学,2009,2017)。他的科学顾问委员会τ财团。他收到了来自国家卫生研究院的研究支持,梅奥诊所多萝西和哈利Mangurian Jr。路易体痴呆计划,和小的家庭的基础。H.J.罗森收到生原体药物研究支持,已经与波神经科学和Ionis医药咨询协议,并接收从国家卫生研究院的研究支持。A.L.拳击手收到NIH研究支持,τ研究协会,协会额颞叶退化,Bluefield项目治疗额颞叶痴呆,Corticobasal变性解决方案,额颞叶退化,协会和阿尔茨海默氏症协会。Abbvie担任顾问,AGTC, Alector, Arkuda, Arvinas, Asceneuron, AZTherapeutics, Bioage, Ionis, Lundbeck公司,它是一家通过生物,Regeneron, Samumed,转座子,UCB和,所以收到生原体研究支持,卫材,礼来,基因泰克,诺华,罗氏,TauRx。去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Bahttps://n.首页neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000011848gydF4y2Ba为充分披露。gydF4y2Ba
承认gydF4y2Ba
作者承认参与者的宝贵的贡献和他们的家人在ARTFL LEFFTDS GENFI,以及援助的支持人员在每一个参与的网站。他们扩展他们的升值Drs。约翰萧和达拉斯安德森博士从国家老龄研究所和玛格丽特·萨瑟兰国家神经疾病和中风研究所。手稿已经被ALLFTD出版物审查委员会的科学内容。丹尼尔。考芙,医学博士,死亡。gydF4y2Ba
附录1的作者gydF4y2Ba
附录2 CoinvestigatorsgydF4y2Ba
附录3 CoinvestigatorsgydF4y2Ba
脚注gydF4y2Ba
去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。gydF4y2Ba
Coinvestigators中列出gydF4y2Ba附录2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba3gydF4y2Ba在gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B350gydF4y2Ba和gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/B351gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
这篇文章加工费由美国国立卫生研究院资助。gydF4y2Ba
类的证据:gydF4y2BaNPub.org/coegydF4y2Ba
- 收到了gydF4y2Ba2019年7月25日。gydF4y2Ba
- 接受的最终形式gydF4y2Ba2021年2月8日。gydF4y2Ba
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页gydF4y2Ba
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