摘要
客观的为了前瞻性地检验A组之间的联系链球菌(GAS)在欧洲患有慢性抽动障碍(CTD)的大型多中心青年人群中，咽部暴露和抽动加剧。
方法我们随访了715名CTD患儿(年龄10.7±2.8岁，76.8%为男孩)，由9个国家的16家专科诊所招募，平均随访16个月。在4个月的研究访问和电话采访中评估抽搐、强迫症症状(OCS)和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的严重程度。基于咽拭子和血清学测试，使用4种可能的措施组合分析了GAS暴露。使用多变量逻辑回归+多重失效时间分析和混合效应线性回归，分别测量GAS暴露与抽动发作或抽动、OC和ADHD症状严重程度变化之间的相关性。
结果715名参与者中有308人(43%)发生了405次加重。与GAS暴露相关的急性加重的比例在5.5%至12.9%之间，取决于GAS暴露的定义。我们没有检测到4种GAS暴露定义中的任何一种与抽动发作的显著相关性(优势比均在1.006至1.235之间p值> 0.3)。GAS暴露与多动冲动症状严重程度的纵向变化相关，变化范围为17%至21%，具体取决于GAS暴露的定义。
结论本研究不支持GAS暴露是CTD患儿抽搐加剧的促成因素。特定的检查或GAS感染的积极管理不太可能有助于改变CTD的抽搐过程，因此不推荐。
术语表
- 亚洲开发银行＝
- anti-DNase B；
- 注意力缺陷多动症＝
- 注意缺陷/多动障碍；
- ASOT＝
- anti-streptolysin O；
- 连续油管＝
- 慢性抽动障碍；
- CY-BOCS＝
- 儿童耶鲁-布朗强迫症量表；
- DSM-IV-TR＝
- 精神障碍诊断与统计手册，第4版，文本修订；
- EMTICS＝
- 欧洲儿童多中心抽搐研究；
- 气体＝
- A组链球菌 ；
- 强迫症＝
- 强迫症；
- 或＝
- 优势比；
- 熊猫＝
- 与链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病；
- 锅＝
- 小儿急性神经精神综合征；
- SNAP-IV＝
- 斯旺森，诺兰和佩勒姆四世；
- TS＝
- 图雷特综合症；
- YGTSS-TTS＝
- 耶鲁全球抽动严重程度量表-抽动严重程度总分
慢性抽动障碍(CTD)，包括图雷特综合征(TS)和慢性运动或声音抽动障碍，是最常见的神经发育疾病之一，TS的患病率为0.3%-0.9%1多因素病因学。2，3.抽动剧烈程度波动4与社会心理压力、感染诱因或它们潜在的相互作用有关。5，6
A组链球菌(气)7已经在CTD中进行了20多年的研究。对这种关联的兴趣源于与链球菌感染(PANDAS)相关的儿童自身免疫性神经精神疾病的描述，8，9现在被纳入小儿急性神经精神综合征(PANS)，10抽搐是其中的一个伴随特征。11无论是以人群为基础的12，- - - - - -，17也没有纵向临床研究5，18，- - - - - -，30.可以确定CTD抽搐加重是否与GAS感染有关。24，25，27，28少数研究包括PANDAS和CTD的混合种群25，28发现抽搐加重在大多数情况下与GAS感染无关，反对这种关联。24，25，28，- - - - - -，30.168名CTD患儿的前瞻性研究27并没有证明GAS对未来抽搐或强迫症状严重程度的影响。然而，相对较长的随访间隔(4个月)、人工自举程序来定义加重，以及样本量小可能限制了其敏感性。
我们的主要目的是前瞻性地探索GAS咽部暴露与抽动加剧之间的关系，对欧盟/以色列的大型多中心CTD青年人群进行深入评估(欧洲多中心儿童抽动研究[EMTICS])。其次，我们评估了GAS暴露与相关行为症状(即强迫症、注意力不集中和多动/冲动症状)病程之间的相关性。
方法
标准方案批准、注册和患者同意
所有参与中心的机构伦理标准委员会都批准了本研究。家长及其子女提供书面知情同意和同意。
研究设计
EMTICS是一项前瞻性儿科队列研究，旨在探索CTD与环境和遗传因素之间的关系。其详细结构已由Schrag等人描述。31一个研究组(COURSE)的主要目的是调查环境和遗传因素与临床相关的抽搐发作之间的关系(另一个研究组，这里没有报道，重点是抽搐发作)。
参与者
EMTICS的COURSE部门包括715名患有CTD的3-16岁儿童和青少年，由16家儿童/青少年精神病学和儿童神经病学门诊诊所在2013年至2016年间招募(列在附录2中，首页links.lww.com/WNL/B326)或通过向病人组织和其他卫生专业人员做广告。
根据DSM-IV-TR标准确诊为TS或慢性运动或慢性声带抽动障碍的患者32被招募。前一个月患有严重医学/神经疾病或接受过抗生素治疗的儿童被排除在外。使用药物或行为疗法治疗抽搐或合并症并不是排除标准。
研究访问
数据收集分为3个观察级别:(1)在16至18个月的时间内，安排4个月的面对面访问，进行临床评估并收集咽拭子和血清;(2)安排4个月一次的电话访谈(研究访问间隔2个月)，回顾自上次评估以来完成的每周日记，以及由研究临床医生与儿童家长进行的评估;(3)每周一次的日记，要求父母指出抽搐恶化，目的是尽早发现抽搐恶化(数字)．31与之前的评估(拜访或电话采访)相比，耶鲁全球抽动严重程度量表-抽动严重程度总分(YGTSS-TTS)至少增加了6分，即为抽动加剧。这一定义得到了EMTICS开始之日发表的唯一一份报告的支持，该报告确定YGTSS-TTS下降6-7点具有临床意义。33抽动症加重可在4个月的研究访问或电话访谈中检测到，或在计划访问/电话访谈之间进行报告。此外，无论计划的访问日程如何，父母都被要求通过电话/电子邮件报告抽动严重程度的明显增加，似乎与药物的变化无关。研究临床医生随后进行了一次不定期的电话访谈:如果怀疑抽搐加重，最好在访谈后1周内安排一次快速的抽搐加重访问。只有在评分变化符合上述抽搐加重的定义时，才确定在本次计划的访问中抽搐加重。31
临床及实验室措施
临床措施
抽搐加重的主要结局是基于YGTSS-TTS的变化(范围0-50)，34最广泛使用的抽动严重程度评估工具，35结合运动抽动和发声抽动的评分来评估过去一周抽动的严重程度。研究临床医生在抽动障碍和相关疾病的评估和治疗方面经验丰富。使用儿童耶鲁-布朗强迫症量表(CY-BOCS)在基线访视、电话访谈和随访中确定强迫症(OCD)和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的严重程度。36以及家长报告的Swanson、Nolan和Pelham IV (SNAP-IV)问卷。37临床医生在每个随访时间点前2周检查精神药物的使用情况。为了协调临床研究程序，合作者定期接受临床评估培训，以YGTSS为重点，使用视频记录抽搐儿童的情况，以达成共识评分。
实验室的措施
在每次门诊就诊时收集咽拭子和血清标本，包括快速抽动加重就诊。在每个临床部位使用共识定义的方法(倒板法或血琼脂板法)评估咽拭子的GAS定殖情况。19在开始数据收集之前，每个中心必须通过由EMTICS联盟中的2个微生物单位共同领导的外部质量评估。所有咽喉拭子阳性均为阳性电解加工类型的。的电解加工如前所述，根据疾病控制和预防中心的协议，分型方法在意大利罗马Sanità高等学院集中进行23，27；进一步的方法学细节在表6。
在血清中检测抗溶血素O (ASOT)和抗dnase B (ADB)抗体滴度。当ASOT >200且[log10(ASOT当前访视)−log10(ASOT既往访视)]≥0.2(连续2次测量log10之间的变化≥0.2)时，ASOT明显升高;当ADB >300且[log10(ADB当前访问)−log10(ADB先前访问)]≥0.2(连续两次测量的log10之间的变化≥0.2)时，可以确定ADB显著升高。38ASOT和ADB滴度在慕尼黑大学医院(Ludwig-Maximilians-Universität)的实验室进行集中测量。采用Beckman Coulter (Brea, CA)免疫浊度法测定ASOT，定量下限为100 IU/mL。ADB滴度由Siemens Healthineers (Erlangen, Germany)在BN Prospec分析仪上采用免疫浊度法测定，定量下限为71 U/mL。
功率计算
COURSE研究包括715名年龄在3-16岁之间的CTD青年。假设每年暴露于新的GAS感染的频率为0.12，计算α = 0.05时的研究威力39根据先前TS纵向研究的保守估计，每年症状加重率为0.16。27，28研究样本量n = 715产生了功率(1−β) 95%的几率，89%的几率和75%的几率，与未暴露于新的气体暴露的参与者相比，暴露于新的气体暴露的参与者的“抽搐加重”事件的比值比(OR)分别为2.5,2.25和2。
统计分析
主要结果和暴露变量
主要结局变量是抽动发作的发生，而主要暴露变量是口咽部暴露于GAS。后者的分类如下:(1)新的明确的GAS暴露，即无论血清学结果如何，新的咽拭子阳性;(2)新的可能的GAS暴露，即咽拭子阴性或缺失，但ASOT或ADB滴度显著升高;(3)持续的明确气体暴露，即至少2个时间点喉拭子持续呈阳性，无论血清学结果如何;(4)持续可能接触GAS，即两种抗链球菌抗体滴度中的任何一种显著升高，在前一个时间点咽拭子阴性或缺失，但咽拭子阳性。为了定义每个时间点的气体暴露，我们使用了气体暴露的4个定义，定义1是最保守的，定义4是最宽松的:定义1只包括新的确定的气体暴露;定义2包括新的确定的或新的可能的气体暴露;定义3包括新的(确定的或可能的)气体暴露或正在进行的确定的气体暴露;定义4包括新的(确定的或可能的)气体暴露或正在进行的(确定的或可能的)气体暴露。
数据分析
描述性数据以参与者的平均值±标准差或n(%)表示，视情况而定。我们将主要分析分为两个部分。首先，我们评估了同一观察时间点抽搐加重与GAS暴露之间的关系。为了避免在前瞻性观察中时间点的不准确重复，从电话访谈中获得的信息，促使病情加重就诊，或随后随访4周或更短时间的信息，与后续门诊访问中获得的信息整合，并被称为单一时间点。我们使用就诊年龄和性别调整的logistic回归分析评估了这种相关性的强度和统计学意义，其中“抽动痉挛加重”是二元结果变量，GAS暴露是主要自变量。分别对4种气体暴露定义进行了分析。然后，我们对相同的结果和自变量进行了多变量logistic回归分析，调整了抗炎药物(α-激动剂，抗精神病药物)，抗生素和临床地点(个体和按地理区域分类，即北欧，中欧和南欧)。
分析的第二部分调查了前瞻性观察中的主要结局(“抽搐发作”)，考虑到同一参与者先前发生的抽搐发作影响新的抽搐发作的风险。我们使用Cox比例风险模型的Andersen-Gill扩展模型来模拟GAS暴露与抽动发作风险的关联。该方法基于未分层的基线危险，与处理多故障时间数据的泊松过程理论密切相关。40我们针对相同的混杂变量，以及在每个建模观察期间发生的“数据收集时间点的数量”(包括研究访问和电话采访)，调整了Andersen-Gill模型。包括三个不同的时间段，以抽搐发作的存在或不存在为标志:(1)研究进入和研究结束之间的时间间隔(如果没有发生抽搐发作);(2)每次发作前6个月和发作时之间的时间;(3)从最后一次恶化到退出研究的时间。
最后，我们探讨了GAS暴露对抽搐、强迫症状和ADHD症状严重程度变化的影响，分别作为YGTSS-TTS评分、CY-BOCS全局评分和ADHD合并、ADHD注意力不集中和ADHD多动冲动的snapp - iv评分的连续变量进行测量。我们通过混合效应线性回归模型来估计这些影响，使用GAS暴露的4个定义作为自变量，并始终根据就诊年龄、性别、药物变化情况和地理区域进行调整。
敏感性分析
考虑到双方一致用于定义抽搐加重的截止日期相对任意，采用更严格的定义(YGTSS-TTS变化的截止日期≥8)进行逻辑回归分析。为了考虑由于就诊间隔过长而导致的“抽搐加重”和“GAS暴露”就诊状态的潜在错误分类，我们在排除了上一次就诊间隔超过20周的所有随访后进行了logistic回归分析。所有统计显著性检验均为2尾检验。数据分析使用Stata v.14。
数据可用性
在任何合格的调查人员向研究作者提出要求后，与所有人口统计学、临床和实验室变量相关的去识别参与者数据将被共享。
结果
纳入的715名参与者的基线人口学和临床特征显示在表1。研究开始时患者的平均年龄为10.65±2.83岁，大多数患者(549;76.8%)为男性。绝大多数参与者(649;90.8%)诊断为TS，其余患者符合慢性运动或发声抽动障碍的标准。227名参与者(31.7%)被诊断为强迫症，258名患者(36.1%)被诊断为多动症。702名参与者的咽拭子采集在基线时可用，其中59/702(8.4%)为阳性。
在基线访问后，715名参与者产生了4384个观察时间点，包括2272个研究访问和2112个电话采访(2017个计划和95个非计划)。绝大多数研究访问发生在上一次访问后不到20周(2105 / 2272[92.6%])。2272例研究访问中，分别有135例(5.9%)和393例(17.3%)无法获得咽拭子和血清标本;总体而言，474/ 2272(20.9%)次研究访视中缺失咽拭子或血清标本，69/715(9.7%)次或以上研究访视中缺失咽拭子或血清标本。这69名参与者没有显著差异(全部p其余646例患者在研究开始时的年龄(10.8±2.9岁vs 11.3±2.8岁)、性别(男性比例:76.8% vs 76.7%)或抽搐加重频率(22/250次就诊[8.8%]vs 210/ 1872次就诊[11.2%])的值为> 0.25)。
在随访期间，308/715名参与者(43.1%)发生了405次抽搐发作:218名参与者仅经历了1次发作，而84、5和1名参与者在整个研究期间分别经历了2、3和4次发作。在4/405次(0.99%)加重就诊之前，在41/ 1867次(2.2%)其他所有就诊(Fisher = 0.165)之前，药物治疗已经被撤销，而在7/405次(1.73%)加重就诊之前，在55/ 1867次(2.95%)其他所有就诊之前，药物治疗已经改变(χ2= 2.05,p= 0.15)。
表2显示了与研究中采用的4个定义相关的GAS暴露状态的分布，在检测到抽动发作和未检测到抽动发作的就诊中。与仅出现非GAS相关急性加重的参与者(n = 259)相比，出现GAS相关急性加重的参与者(即与4种GAS暴露定义中的任何一种相关;N = 49)，在研究结束时更年轻(9.63±2.4岁vs 11.4±2.76岁，p< 0.0001)，男性的代表性较高(46/49 vs 210/259, Fisher = 0.035)。关于logistic回归分析(表3)，年龄/性别调整和多变量分析均未发现抽搐加重与任何GAS暴露定义之间的任何显著相关性(ORs范围为1.006-1.235;所有p值> 0.3)。
多重失效时间分析(根据性别、发病年龄、精神药物暴露、抗生素暴露、地理区域和感兴趣时间间隔内的就诊次数进行了调整)证实，在GAS暴露的4种定义中的任何一种中，新的或正在进行的并发GAS暴露发作与抽搐加重事件之间没有显著关联(表4)．
使用更严格的抽搐加重定义，即YGTSS-TTS≥8 (表3)．在这些额外的分析中，单变量和多变量模型都未能检测到抽搐加重与4种GAS暴露定义中的任何一种之间的任何显著相关性(ORs范围为0.967-1.343;所有p值> 0.18)。
随后进行的敏感性分析排除了147次临床随访后超过20周的研究访问，与初步分析没有不同的结果(or范围1.012-1.289;所有p值> 0.3)。
最后，基于混合效应线性回归模型的分析表明，4种气体暴露定义与YGTSS-TTS评分和CY-BOCS全球评分之间缺乏相关性(所有数据均为0.55%)p值≥0.28)。使用定义3和定义4定义的GAS暴露与平均SNAP-IV型ADHD综合评分显著正相关(β = 0.14，p= 0.01， β = 0.12，p分别= 0.02)。当我们测试对注意力不集中和多动-冲动平均SNAP-IV ADHD亚分值的影响时，仅在多动-冲动亚分值中检测到与GAS暴露定义2、3和4的正相关(β = 0.17，p= 0.008， β = 0.21pβ = 0.19，p分别= 0.001;表5)．总的来说，该分析的结果表明，根据定义2、3和4,GAS暴露的存在分别与SNAP-IV多动冲动子评分平均增加17%、19%和21%相关。
在149次随访中，基线随访后的GAS暴露与咽拭子阳性相关，其中103次为新的明确的GAS暴露，46次为持续的明确的GAS暴露。在这149次就诊中，有20次是抽搐发作。表6显示了电解加工急性加重和非急性加重就诊的类型。我们没有发现电解加工与非加重期患者相比，加重期患者就诊人数明显过高。此外，发生风湿的频率电解加工类型(1、3、5、6、14、18、19、24、27、29)41从抽动发作相关的拭子中分离出来的(20个中有6个)与风湿性疾病的频率没有显著差异电解加工与抽动发作无关的拭子类型(129例中有40例;χ2= 0.008;p= 0.93)。
讨论
在这项研究中，我们前瞻性地调查了一个大型CTD青年队列中咽部接触GAS与抽动严重程度加重之间的关系。通过电话访谈和每两个月进行一次的研究访问来监测抽动严重程度的变化，并结合父母每周的日记。抽动严重程度的变化是根据最常用的抽动评分工具YGTSS上的总抽动严重程度评分变化定义的，该定义由专家联盟定义。基于先前关于这些感染对抽动严重程度的短期影响的报告，我们努力测量GAS暴露与抽动加剧之间尽可能紧密的时间联系。5，42为了最大限度地降低持续接触GAS影响的假阴性结果的风险，我们使用4种不同的GAS接触定义来测试相关性。通过应用Cox比例风险模型(允许处理多个故障时间数据)的扩展，我们考虑了先前抽搐发作对同一个人发展新抽搐的风险的影响。40我们还使用更严格的抽搐加重定义进行了敏感性分析。这些分析的结果表明，新的或正在进行的GAS暴露与CTD青年抽动发作之间没有关联。此外，我们也没有发现任何气体电解加工与无抽搐发作的就诊相比，抽搐发作的类型明显过多。这表明，GAS暴露极不可能对临床相关抽搐发作的风险产生独立影响。我们没有发现气体接触与强迫症状严重程度之间的关联，但发现气体接触(使用最宽松的定义)与多动冲动症状严重程度的变化之间存在正相关。这一发现与一项针对学前班至六年级儿童的纵向研究一致。30.在这项研究中，Murphy等人。30.从693名社区儿童中收集了8个月的数据，探索包括抽搐和其他多动症状在内的联合行为/GAS关联:他们没有观察到GAS和抽搐之间的关联，但报告了GAS和多动症一致的多动行为(平衡/摇摆和非抽搐鬼脸)之间的关系。这种关联得到了早期一项将抗链球菌抗体与多动症联系起来的横断面研究的支持，43证实了GAS与运动多动的行为模式之间的联系，以前也在风湿性舞蹈病中描述过。44新的前瞻性调查的青少年多动症的队列将提供进一步的细节之间的关系GAS和多动症的自然史。
我们的研究有很多优点。基于我们的幂度分析，我们的样本量可以观察到相关事件与主要暴露变量之间存在中等强度的关联。我们的研究人群具有人口统计学和临床特征(发病年龄、性别分布、共病情况、药物治疗暴露情况)，这些特征是由专业三级服务随访的CTD青年的代表，45，46除了ADHD共病率低于临床人群的典型报道。46我们采用了前瞻性的数据收集计划，家庭必须每2个月直接联系临床中心，要求通过结构化的每周日记跟踪症状变化，并鼓励家庭联系诊所，如果在两次就诊或电话采访之间出现潜在的抽搐严重程度增加。我们对气体暴露的定义整合了现有的诊断标准38为了区分新暴露和持续暴露，在缺乏频繁的咽拭子和血清采集的情况下，这一区分可能具有挑战性。在计划我们的分析时，我们认识到来自多中心前瞻性队列的密集数据收集所带来的不同障碍。在初步分析和敏感性分析中，我们考虑了主要结局变量(即抽搐加重)和GAS暴露定义中的不同诊断确定性水平。这种方法并没有改变我们研究的一般结果。根据我们的方案定义发表的一项临床研究提出YGTSS-TTS的25%变化具有临床意义。47基于此，以及我们人群中YGTSS-TTS评分基线分布的描述性测量，我们的研究可能未能检测到GAS暴露与随着时间推移较小的抽动严重程度变化之间的关联。然而，我们基于混合模型线性回归分析的分析证实，纵向抽动严重程度变化与GAS暴露之间缺乏相关性。
应该承认我们研究的一些重要局限性。多中心设计导致从来自不同欧盟国家和以色列的专家诊所收集数据，这可能在临床和微生物评估程序上有所不同。为了减轻这种潜在的限制，我们对所有中心进行了充分的培训、程序协调和外部质量评估，正如我们的方法所示。关于我们的GAS暴露定义的一个局限性是，我们没有考虑临床上明显的GAS感染的存在和严重程度，但根据存在GAS感染的替代变量，即同时抗生素暴露，调整了我们的分析。最后，我们承认，考虑到在多达三分之一的新采集的GAS中可能没有观察到ASOT和ADB滴度的升高，我们确定GAS暴露的方法可能遗漏了一些感染，同时也遗漏了少量咽喉拭子采集。48
我们的结果对CTD具有临床和病理生理学意义。描述性研究进一步确定了pan维持抽搐的特征，并将其作为附加的临床特征。8一种亚型的PANS可能由GAS驱动的免疫机制触发，即PANDAS亚型的PANS。然而，这些综合征与CTD急性发作之间的临床和病理生理学共同点仍然存在争议。9抽搐严重程度的迅速恶化引起了患者及其家属的担忧，通常促使他们寻求社区和医院医生的紧急帮助，并讨论这些事件的潜在触发因素。在这种情况下，检测到正在进行或最近的GAS感染可能会导致假设因果关系。然而，我们的大型前瞻性队列研究并未证实这一点。我们对研究结束时年龄较低的观察可能反映了一般人群中GAS暴露的人口分布。49同时，我们不能完全排除暴露于GAS与患有CTD的年幼儿童抽搐加剧和疾病持续时间较短之间的潜在联系，对此我们的研究没有足够的证据。总的来说，根据我们的结果，对抽动发作的年轻患者进行GAS暴露的诊断检查，在临床稳定的情况下检测感染的机会是相同的。我们的分析表明，在急性发作期间检测到GAS暴露很可能是一个巧合的发现，这可能会促使感染本身的积极管理，这取决于此类感染的管理指南，而不是期望治疗感染会对抽搐加重有治疗效果。
已知免疫激活可能与CTDs青少年的抽动严重程度一致，50社会心理压力水平可以预测这些患者短期内未来抽搐的严重程度。5我们的研究结果表明，GAS不太可能是这些患者免疫激活的主要触发因素。来自我们队列的未来分析将探索其他病原体是否可能对这些免疫变化及其与临床病程的关系发挥相关贡献。30.此外，未来的分析将调查社会心理压力和GAS感染的相互作用是否比单独的社会心理压力对抽动加剧的影响更大，正如之前对一个小得多的临床样本的研究所表明的那样。5，30.我们研究的负面结果可能导致其他解释。例如，如果同时发生的心理社会压力和感染引发的免疫激活导致抽动严重程度的增加，它们的相互作用不一定与特定的病原体有关。
我们对迄今为止记录在案的最大的CTDs青年前瞻性队列的研究，为GAS暴露与临床相关抽搐发作之间的时间关联提供了证据。这一结果表明，在CTDs患者抽动严重程度恶化的情况下，对GAS感染进行特定的诊断检查或积极的管理是不合理的。
研究资金
该项目根据278367赠款协议获得了欧盟第七框架计划的研究、技术开发和示范资金。
信息披露
D. Martino曾获得运动障碍学会、美国图雷特综合症协会和加拿大肌张力障碍医学研究基金会的讲座荣誉;来自加拿大肌张力障碍医学研究基金会、卡尔加里大学、迈克尔·p·史密斯家族、奥韦科基金会、易普森公司、阿尔伯塔帕金森协会和加拿大健康研究所的研究资金支持;以及Springer-Verlag的版税。A. Münchau由Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG;2698年)。A. Schrag得到了伦敦大学学院/H NIHR生物医学研究中心的支持。V. Roessner曾接受礼来、诺华和夏尔制药公司的咨询和写作活动报酬;礼来、诺华、夏尔制药和Medice Pharma的讲座;夏尔(Shire)和诺华(Novartis)对研究的支持。他曾与诺华、夏尔和大冢合作进行(目前正在进行)临床试验。 S. Walitza has received in the last 5 years royalties from Thieme Hogrefe, Kohlhammer, Springer, and Beltz. Her work was supported in the last 5 years by the Swiss National Science Foundation (SNF), diff. EU FP7s, HSM Hochspezialisierte Medizin of the Kanton Zurich, Switzerland, Bfarm Germany, ZInEP, Hartmann Müller Stiftung, Olga Mayenfisch, and Gertrud Thalmann Fonds. Outside professional activities and interests are declared under the link of the University of Zurich (uzh.ch /教授/ ssl-dir / interessenbindungen /客户/ web /)．A. Schrag, Z. Anastasiou, A. Apter, N. Benaroya-Milstein, M. Buttiglione, F. Cardona, R. Creti, A. Efstratiou, T. Hedderly, I. Heyman, C. Huyser, M. Madruga, P. Mir, A. Morer, N. Mol Debes, N. Moll, N. Müller, K. Müller-Vahl, P. Nagy, K.J. Plessen, C. Porcelli, R. Rizzo, J. Schnell, M. Schwarz, L. Skov, T. Steinberg, Z. Tarnok, A. Dietrich，和P.J. Hoekstra没有财务披露。去首页Neurology.org/Nhttps://n.首页neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000011610全面披露。
鸣谢
EMTICS合作小组感谢Danielle Cath博士、James F. Leckman博士和Angela Vincent博士在EMTICS研究期间提供的建议。作者感谢参与者，他们的父母，以及为数据收集或管理做出贡献的同事，包括Julie E. Bruun, Judy Grejsen, Christine L. Ommundsen, Mette Rubæk(丹麦哥本哈根首都地区精神病学);Stephanie Enghardt(德国德累斯顿工业大学);Stefanie Bokemeyer, Christiane Driedger-Garbe, Cornelia Reichert (MHH汉诺威，德国);托马斯·达菲尔德(LMU München，德国);Jennifer Tübing, Jenny Schmalfeld (Lübeck大学，德国);马丁·伍兹(GSTT伦敦，英国);Franciska Gergye, Margit Kovacs, Reka Vidomusz (Vadaskert Budapest，匈牙利);Miri Carmel, Silvana Fennig, Ella Gev, Nathan Keller, Elena Michaelovsky, Matan Nahon, Chen Regev, Tomer Simcha, Gill Smollan, Avi Weizman(特拉维夫，peta - tikva，以色列);Giuseppe Gagliardi(意大利巴里); Marco Pataracchia, Simona Recchia, Giovanna Alfarone (ISS Rome, Italy); Marieke Messchendorp, Anne Marie Stolte (UMCG Groningen, Netherlands); and Maria Teresa Cáceres, Fátima Carrillo, Pilar Gómez-Garre, Ángela Periañez Vasco, Laura Vargas (Seville, Spain).
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
这篇零假设文章是作为神经学和CBMRT合作成果的一部分发表的。首页
编辑、页面560
- 收到了2020年8月4日。
- 最终接受2020年12月14日。
- ©2021美国神经病学学会首页
参考文献
信件:快速在线通信
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作者回应:A组链球菌暴露与慢性抽动障碍加重的相关性:一项跨国前瞻性队列研究
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读者回应:A组链球菌暴露与慢性抽动障碍加重的相关性:一项跨国前瞻性队列研究
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