文摘
客观的检查是否早期β-amyloid (Aβ)积累和代谢危险因素与老年个体无痴呆的神经炎症有关。
方法我们检查了54志愿者(平均年龄70.0岁,56%的女性,51%APOEɛ4运营商)转运蛋白蛋白(TSPO)示踪剂(11和[C] PBR28评估神经炎症11C]匹兹堡化合物B(加以评估脑Aβ积累。(11C] PBR28和[11C]加以标准摄入值比率(SUVRs)量化6地区利益通过小脑皮层pseudo-reference和参考地区,分别。空腹静脉葡萄糖、胰岛素和高敏c反应蛋白测定(hs-CRP)值。稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)计算。个人(n = 11)的一个子集进行CSF抽样,和Aβ40,Aβ42,总τ,phospho-tau、可溶性TREM2 YKL-40水平测定。
结果在整个学习小组,之间存在无显著相关(11C]加以和[11C] PBR28 SUVR综合得分(0.02坡,p= 0.30)。然而,高11C)加以绑定与高(11C] PBR28绑定在amyloid-negative ([11C]加以综合评分≤1.5)(TSPO基因型、年龄和sex-adjusted坡0.26,p= 0.008)但不是amyloid-positive(斜率−0.004,p= 0.88)的参与者。更高的CSF可溶性TREM2 (r年代= 0.72,p= 0.01)和YKL-40 (r年代= 0.63,p= 0.04)浓度与更高的(有关11C] PBR28综合得分。高体重指数、HOMA-IR hs-CRP[也会越高11C] PBR28绑定在大脑区域Aβ积累在阿尔茨海默病首次检测到。
结论虽然没有淀粉样蛋白和神经炎症之间的联系在整个学习小组,神经炎症与淀粉样蛋白相关的子群淀粉样病变的早期阶段。
术语表
- Aβ=
- amyloid-β;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- DVR=
- 分布体积比;
- 想吃汉堡=
- 高亲和性粘结剂;
- HOMA-IR=
- 稳态模型评估胰岛素抵抗;
- hs-CRP=
- 高敏c反应蛋白;
- 马伯=
- mixed-affinity粘结剂;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- P-tau=
- 磷酸化τ;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- sTREM2=
- 可溶性TREM2;
- 运动型多功能车=
- 标准化的吸收值;
- SUVR=
- SUV比率;
- T-tau=
- 总τ;
- TSPO=
- 转运蛋白的蛋白质
神经炎症,活化的小胶质细胞和星形胶质细胞,似乎发挥重要作用在阿尔茨海默病(AD)发病机制和其他疾病导致痴呆。1,2代谢危险因素,其中包括肥胖和胰岛素抵抗,与认知功能减退和老年痴呆症。3,- - - - - -,5然而,人们很少知道可能的慢性低度炎症之间的关系,代谢风险因素,神经炎症,神经病理学的广告。
活化的小胶质细胞过表达18-kDa转运蛋白的蛋白质(TSPO),因此PET成像和示踪剂结合TSPO用于评估神经炎症。6,7TREM2所表达的是一个先天免疫受体选择性的小胶质细胞在中枢神经系统。其可溶性变体(sTREM2)8和YKL-40糖蛋白表达的反应性星形胶质细胞和小胶质细胞在中枢神经系统,从脑脊液可以测量。9研究表明,增加这两个标记的神经炎症早期的广告。8,10,11
以前的文献的基础上,12,13我们假设增加TSPO表达式会联想到amyloid-β(Aβ)积累在大脑皮层,TSPO表达式和Aβ积累与脑脊液神经炎症生物标记和广告。先前的报道表明,中年代谢危险因素预测大脑Aβ积累14,15和痴呆。16,17因此,我们推测,胰岛素抵抗、肥胖和慢性低度炎症衡量高敏c反应蛋白(hs-CRP)与增加神经炎症。
为了测试这些假设,我们检查了54没有痴呆症的老年志愿者脑部PET成像使用TSPO放射性配体(11C] PBR28 Aβ放射性配体(11C]匹兹堡化合物B(加以)。此外,我们进行CSF分析研究人口的一个子集。
方法
研究参与者参加了神经影像研究在图尔库宠物中心在2014年到2016年。研究调查中年胰岛素抵抗之间的关联,炎症,与老年脑Aβ积累、神经炎症、脑血管病变,和认知。结果关于Aβ积累、认知能力和脑血管病变已经出版。15,18研究参与者招募从芬兰一个全国性的健康调查,健康2000年的调查,根据他们的胰岛素敏感性和APOE2000年基因型。招聘过程被详细描述。15,18
2000年的健康调查
芬兰全国卫生2000年的调查,以人群为基础的研究在2000年到2001年,芬兰研究所进行的健康和福利。八千零二十八人> 30岁被随机选择从芬兰人口登记。六千三百五十四名志愿者(79%的参与率,平均年龄55.4岁)参加健康检查适当的。一次彻底的体检执行;身体质量指数(BMI)决定;和静脉血液样本,包括空腹胰岛素和葡萄糖,和hs-CRP被吸引。19,20.APOE基因型与MassARRAY系统定义(Sequenom,圣地亚哥,CA),修改后的协议。21稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)计算方程空腹胰岛素(µU /毫升)次空腹血糖(更易/ L)除以22.5。22
研究参与者,2014年招聘过程
在2014年,我们招募了60参与者从那些已经参加了2000年的健康调查参加进一步检查在图尔库宠物中心根据其HOMA-IR 2000年和他们的价值观APOE基因型。所有与会者都社区个体不需要帮助与他们的日常生活活动。我们招募了30个参与者在2000年胰岛素抵抗(IR) +集团HOMA-IR tertile最高的(> 2.17)2000年的卫生研究人口)和30控制与正常胰岛素敏感性(IR−集团HOMA-IR tertile最低(< 1.25)的健康人口2000年的研究)。两组都丰富APOEɛ4运营商获得15APOE在两组ɛ4运营商。的基础上接受电话采访时说,个人历史的一个主要的中风,前一个痴呆诊断,其他任何主要神经障碍,2型糖尿病在2000年,2000年和2型糖尿病的胰岛素敏感组被排除在外。额外的排除标准是任何禁忌的宠物或MRI扫描。
参与者的基因型为TSPO绑定(之前确定11C] PBR28成像。由于有个别间变化的亲和力11C] PBR28由于rs6971 TSPO基因的多态性。23TSPO进行pcr在伦敦,英国(帝国主义分子病理学实验室,哈默史密斯医院)。从外周血DNA提取试剂盒(Venlo、荷兰)QIAamp DNA血液迷你工具包。与TaqMan TSPO基因分型结果进行分析等位基因歧视。在60个参与者中,有5低亲和力绑定。他们都被排除在本研究之外,离开55合格的参与者。此外,1个人被排除在外,因为无法完成的70分钟11C] PBR28扫描。
标准协议的审批、登记和病人同意
芬兰2000年的卫生研究伦理委员会批准了在医院流行病学和公共健康的赫尔辛基和有所芬兰。后续研究是医院的伦理委员会批准的芬兰西南部。书面知情同意了所有的参与者。单独的书面同意CSF抽样得到从所有参与者同意进行腰椎穿刺。所有的研究程序进行根据良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言。
实验室检查PET扫描时在2014年到2016年
实验室检查的4个月内11C] PBR28扫描。静脉血液样本被吸引后通宵禁食(最低10小时)在2014年到2016年。血清胰岛素和葡萄糖测定如前所述。18HOMA-IR计算。22hs-CRP决心通过immunonephelometry十亿ProSpec系统(西门子医疗GmbH,马尔堡,德国)。
的一个子集11参与者给权限获取脑脊液样本。在30分钟内样本离心机和存储在−70°C。哥德堡大学的样本被送往进行进一步分析。CSF YKL-40浓度测量与YKL-40酶联免疫试剂盒(研发系统、明尼阿波利斯、MN)。CSF Aβ40和Aβ42浓度测量与电化学发光技术和人类β淀粉状蛋白质MS6000 3-Plex敏感工具包(位于马里兰州Rockville发现,内消旋规模)。脑脊液总τ(T-tau)和磷酸化τ(P-tau)浓度测定与商用INNOTEST夹心elisa (Fujirebio欧洲,根特,比利时)。CSF sTREM2浓度测量内部ELISA如前所述。24所有脑脊液生物标志物进行测量与1批试剂1轮的实验执照的实验室技术人员对临床数据也不清楚。Intra-assay质量控制样本的变异系数小于10%。
MRI和PET扫描TSPO放射性配体(11C] PBR28和[11C]加以
获得解剖参考和能够排除潜在的结构异常,志愿者接受了核磁共振的3 t pet MRI扫描仪(飞利浦独创性TF PET-MR设备,飞利浦医疗保健、最好的,荷兰)。
(11执行C] PBR28 PET成像评估小胶质激活,和[11C]加以PET成像是为了评估Aβ大脑中积累。这两个动态70分钟(11C] PBR28宠物和动态90分钟(11C]加以PET扫描进行brain-dedicated高分辨率PET扫描仪,该ECAT HRRT(西门子医疗解决方案,诺克斯维尔,TN)。一个单独的热塑性塑料面具被用来减少头部运动。
(11C] PBR28制造如前所报道。25麻醉师进行动脉导管插入术前成像对于那些没有任何禁忌(抗凝治疗)动脉中空(n = 44)。参与者收到了(11C] PBR28快速静脉注射丸(平均剂量496兆贝可,SD 19兆贝可)。动脉血液样本测量放射性代谢物和收集。的更多细节11C] PBR28宠物数据采集、重建动脉血液取样,radiometabolite分析之前。25(11早些时候描述C]加以PET扫描协议。15
宠物图像重新和coregistered个人t1加权核磁共振成像与SPM12软件(维康基金会神经造影中心、伦敦、英国)运行在MATLAB (MathWorks纳蒂克,MA)。自动化感兴趣的区域(ROI)生成进行了两个(11C] PBR28和[11C)与FreeSurfer软件(版本5.3.0,加以数据freesurfer.net/)和t1加权磁共振成像数据作为输入。6形成的roi(顶叶皮层,前额叶皮质,前扣带,后扣带,楔前叶,外侧颞叶皮层)基于地区Aβ积累通常开始于广告。26(具体FreeSurfer地区[所有双边]:顶叶皮层:顶叶,顶叶,supramarginal皮层;前额叶皮层:尾中间额、侧眶内侧眶额,pars opercularis, pars orbitalis, pars triangularis,喙的额,额极皮层;前扣带:尾前扣带,和吻侧前扣带皮层;后扣带:地峡扣带,后扣带皮层;楔前叶:楔前叶皮层;侧颞叶皮层:颞下叶、中间暂时颞、颞极,和横向颞叶皮层)。
分析区域和voxel-by-voxel [11C] PBR28 (n = 54)数据,我们使用一个标准化的吸收值(SUV)比(SUVR)从30到70分钟对小脑pseudoreference地区,已验证。27此外,分布容积(VT)对于那些计算动脉血液数据(n = 44)使用洛根分析在30 - 70分钟的间隔,然后分布体积比率(dvr)除以目标ROI计算VT小脑皮质的VT。我们使用2-samplet测试以确保suv和VT值的小脑皮层amyloid-negative和amyloid-positive组之间没有差别。区域和voxel-by-voxel [11利用图像数据计算了C]加以suv示踪剂注入后从60到90分钟。SUVRs得到与小脑皮层作为参考。复合皮质(11C] PBR28和[11C]加以SUVR分数计算成交量加权平均(11C] PBR28 SUVR和[11对所有6 C)加以SUVR roi。(11C] PiB-PET扫描时淀粉样蛋白被认为是积极的11C]加以综合SUVR得分> 1.5根据先前的研究在认知健康的老年人口。28,29日
统计分析
解释变量之间的关联([11C]加以SUVRs / BMI / HOMA-IR / hs-CRP)和(11C] PBR28 SUVR总分,11C] PBR28 SUVRs 6皮质的roi,和[11C] PBR28 dvr的roi (n = 44)与多变量线性模型进行了研究。解释变量调整了年龄、性别、和TSPO基因型,因为之前的研究已经表明,他们能够影响11C] PBR28绑定23,25,30.,SUVR可能自相矛盾的是低水平的高亲和性绑定(赤潮)比mixed-affinity绑定(mab) TSPO基因型。27达到正态分布、对数变换进行HOMA-IR和hs-CRP。正常的假设从残差分析检查。Bonferroni调整为多个比较进行个体分析的roi(未修正的p值的数量乘以roi研究,即。6)。
脑脊液蛋白之间的关系,11C]加以和[11C] PBR28 SUVR综合得分与非参数斯皮尔曼相关评估,因为不是正态分布的参数。
是双面的统计意义p< 0.05。与SAS统计分析JMP Pro 14 (SAS研究所,卡里,NC)。Voxel-by-voxel之间的联系(11C] PBR28 SUVRs和[11C]加以SUVRs评估使用规范化SUVR SPM12图像在蒙特利尔神经学研究所的空间。图像与三维高斯平滑8 mm半峰全宽过滤器之前,确保正常统计分析。
数据可用性
匿名数据可用以合理要求研究已通过当地伦理委员会。
结果
人口统计资料
研究人群的特点,根据淀粉样状态所示表1。参与者的平均年龄为70.0岁(范围65 - 80年)。平均身体质量指数为26.6公斤/ m2(范围19.7 - -38.8公斤/米2)。有25马伯,29日赤潮。25(46%)淀粉样蛋白是积极的参与者。amyloid-negative之间没有差异和amyloid-positive参与者的年龄、性别、体重指数、空腹血糖、hs-CRP或总胆固醇。Amyloid-positive人更多APOEɛ4运营商。Amyloid-positive参与者倾向于较低的财团建立注册为阿尔茨海默病总分,正如预期的那样,但这种差异没有统计学意义(p= 0.06)。一个个体(淀粉样蛋白阳性,MAB)异常高(11在所有的roi ([C] PBR28 SUVR值11C] PBR28 SUVR总分1.40)和异常高BMI(38.8公斤/米2)和HOMA-IR值(21.4)在研究人群中。这离群值被排除在分析。
脑脊液样本来自11个人(平均年龄68.1岁),其中6个是女性。有5马伯和6赤潮。五个人(46%)APOEε4运营商。平均身体质量指数为26.1公斤/米2。只有3的参与者进行了脑脊液抽样分为淀粉样蛋白是积极的(表2)。
高(11C] PBR28绑定与高11C]加以绑定在Amyloid-Negative参与者
在所有参与者(-淀粉样蛋白和淀粉样蛋白积极),没有发现显著的协会之间的(11C]加以和[11C] PBR28 SUVR综合得分(0.02坡,p= 0.30)或(11C]加以SUVRs和[11C] PBR28 SUVRs的roi(所有p≥0.21)(数据没有显示)。
评估之间的联系是否(11C]加以和[11C] PBR28 SUVR综合得分将由淀粉样状态基于调制(11C]加以PET扫描,我们分析了交互的11C]加以总分×淀粉样积极预测(11C] PBR28 SUVR综合得分。加入一定量TSPO基因型分析作为解释变量。的相互作用(11C]加以总分×淀粉样积极性是统计学意义(p= 0.02);因此,根据淀粉样积极性分析分层。
一个更高的(11C]加以SUVR综合得分较高(11C] PBR28 SUVR总分amyloid-negative参与者(0.26坡,p= 0.008)。amyloid-positive参与者,之间没有联系11C]加以和[11C] PBR28 SUVR综合得分被发现(斜率−0.004,p= 0.88)(图1)。
体素水平之间的关系的分析(11C]加以和[11C] PBR28绑定
评估之间的联系(11C]加以和[11C] PBR28没有预定义的假设特定的roi,我们执行voxel-level分析53个参与者(例外排除在外)。TSPO基因型增加了作为一个解释变量的分析。amyloid-negative参与者,11与[C]加以绑定显示积极的协会11C] PBR28绑定,特别是在顶叶皮层,而且在额叶皮层,楔前叶,后扣带,反映大脑皮层区域的早期Aβ积累在广告(图1,错误发现rate-correctedp< 0.05)。积极的协会之间被发现(11C]加以和[11错误发现的C] PBR28 rate-corrected voxel-level分析在整个研究人口(数据未显示)。然而,该协会是解释为amyloid-negative子群;之间没有发现协会(11C]加以和[11C] PBR28 amyloid-positive参与者。
CSF sTREM2和YKL-40 [11C] PBR28和CSF Aβ42和Aβ42 / Aβ40相关比率(11C]加以
我们使用了脑脊液结果支持我们的结果从PET扫描测量广告和炎症相关蛋白和评估脑脊液蛋白质之间的关系和11C]加以和[11C] PBR28绑定。CSF分析给出的结果表2。所有的参与者T-tau和P-tau水平在正常范围内。
CSF sTREM2更高价值和更高的CSF YKL-40价值是伴随着更高的11C] PBR28 SUVR总分(图2和表3)。较低的CSF Aβ42水平和CSF Aβ较低42/ Aβ40比,但不是Aβ40被关联到一个更高的(11C]加以SUVR总分(表3)。
(11C] PBR28标准摄入值比(SUVR)总分计算的平均SUVR 6感兴趣的区域。高亲和性绑定标有红点;mixed-affinity绑定标注蓝点。
代谢危险因素以PET扫描时间在2014年到2016年与11C] PBR28
高BMI与高(11C] PBR28 SUVR总分(p= 0.006)。一个积极的BMI和之间的联系11C] PBR28 SUVR被发现在顶叶皮层(Bonferroni纠正p< 0.0006)和楔前叶(Bonferroni-correctedp= 0.002)。在其他的roi, BMI之间没有明显的联系,11C] PBR28 SUVRs被发现(所有未修正的p≥0.10)(表4和图3)。
对数变换用于稳态模型评估胰岛素抵抗(HOMA-IR)和高敏c反应蛋白(hs-CRP)。(11C] PBR28绑定报告为标准摄入值比率。高亲和性绑定标有红点;mixed-affinity绑定标注蓝点。年龄,性别,和转运蛋白蛋白质genotype-adjustedp值之间的关系身体质量指数(BMI;公斤/米2)和(11C] PBR28 HOMA-IR和[11C] PBR28, hs-CRP和[11C] PBR28与多变量线性模型进行评估,未修正的多重比较。
HOMA-IR或hs-CRP没有联系11C] PBR28总分(HOMA-IRp= 0.21,hs-CRPp= 0.29)。HOMA-IR hs-CRP和之间的关系(11C] PBR28 SUVRs所示表4。HOMA-IR和之间的关系11C] PBR28 SUVR在顶叶皮层仍然重要的即使Bonferroni调整(Bonferroni-correctedp= 0.005)(表4和图3)。
额外的分析与11C] PBR28 dvr基于动脉数据而不是SUVRs (n = 44)。结果是几乎可以同SUVRs相似。BMI是相关联的11C] PBR28 DVR总分(p= 0.03)。BMI之间的重要关联被发现,11C] PBR28 DVR在顶叶皮层(p< 0.0006)和楔前叶(p= 0.049)和hs-CRP与11C] PBR28 DVR在顶叶皮层(p= 0.03)后Bonferroni调整(数据未显示)。
高BMI在中年预测小胶质激活衡量(11C] PBR28 PET成像15年后
评估中年风险因素是否会联想到晚期神经炎症,我们分析了代谢之间的关联变量来衡量,2000年(11C] PBR28 SUVRs以2014年到2016年。高BMI在中年关联到一个更高的11C] PBR28 SUVR在顶叶皮层(未修正的p= 0.002)和楔前叶(未修正的p= 0.03)。只有体重指数之间的关系,11C] PBR28 SUVR Bonferroni调整(Bonferroni-corrected后顶叶皮层是重要的p= 0.01)。无论是基线HOMA-IR还是hs-CRP与[11C] PBR28 SUVRs的roi(未修正的p≥0.07)。正如所料,中年和老年BMI之间有很强的相关性(r= 0.77,p< 0.0001)(数据没有显示)。
讨论
与我们最初的假设相反,淀粉样蛋白和神经炎症之间没有关联被整个学习小组。然而,我们发现存在可能与早期Aβ积累在老年人痴呆。之间的联系(11C]加以和[11C] PBR28 SUVR综合得分只看到amyloid-negative参与者。此外,更高水平的代谢危险因素(BMI、HOMA-IR hs-CRP)是积极与神经炎症相关的测量与11C] PBR28宠物在大脑区域Aβ积累是第一个发现广告。支持的结果发现脑脊液sTREM2 YKL-40, 2先前建立标记神经炎症,积极与我们的主要结果,11C] PBR28 SUVR综合得分。
到目前为止,很少有研究使用第二代TSPO配体来评估神经炎症和广告之间的关系。大多数以前的研究评估广告存在炎症的病理过程中的作用已被执行与传统TSPO配体(11C] PK11188金宝慱官网下载195 (R)。有人建议,(11C] (R) 188金宝慱官网下载PK11195有限的敏感性和特异性,31日而第二代TSPO配体可能有更高的特定TSPO绑定。32然而,没有直接研究相比11C] PBR28和[11C] (R) 188金宝慱官网下载PK11195宠物的广告,因此,没有令人信服的证据表明一种配体是比另一种更敏感。7最近的一项荟萃分析的28个宠物研究(其中4被执行11C] PBR28)表示,广告增加了患者TSPO水平与健康对照组特别是在额颞叶区域。33根据一项研究包括在荟萃分析中,(11C] PBR28绑定是更高的广告相比,患者在大脑皮层区域控制,但是没有区别轻度认知障碍(MCI)患者和控制。34然而,另一项研究显示,高11C] PBR28吸收amyloid-positive MCI患者与健康对照组相比。35在纵向研究(平均随访时间2.7年),广告增加了更大的患者TSPO绑定在颞顶地区比控制。36关注老年人存在的风险研究广告稀缺。
神经炎症被认为是有益的和有害的,根据发病阶段的广告。7据推测,最初的小胶质激活会保护,但它将成为与疾病进展不利。37,38(11C] PBR28研究表明,可能有2小胶质激活山峰在AD发病机制:一个早期保护峰和后面的促炎峰。13符合先前TSPO-PET研究,2,7我们的研究结果表明,神经炎症发生在AD发病的早期阶段。前一个(11C] PBR28研究发现之间的关联Aβ加载与测量18F] flutemetamol和[11C] PBR28绑定。12MCI患者之间的相关性更大比AD患者。12TSPO-PET研究与18F] dpa - 714发现患者增加TSPO绑定广告,特别是在前驱期,而控制。38此外,他们发现高等TSPO绑定快跌,跌比缓慢在Aβ积累的病例中没有区别,这表明小胶质激活可能有保护作用。38然而,在纵向研究,研究小组表明,后续增加(18F] dpa - 714绑定在AD患者与疾病恶化。39在目前的研究中,我们发现了一个Aβ积累和之间的联系(11C] PBR28 amyloid-negative参与者但不是amyloid-positive参与者,这表明神经炎症可能与早期Aβ积累。
与之前的研究发现高TSPO绑定(测量18f - dpa - 714)在amyloid-positive控制amyloid-negative控制相比,38我们没有发现任何差异小胶质激活amyloid-negative和amyloid-positive参与者之间的关系。然而,对照组在前面研究(6 amyloid-positive和20 amyloid-negative控制)小于我们的学习小组,和没有动脉血液样本进行量化。
我们发现,CSF sTREM2和YKL-40水平高(11C] PBR28绑定在大脑皮层。根据一项荟萃分析,CSF sTREM2 YKL-40水平更高的MCI患者和患者和健康对照组相比广告。40另一个荟萃分析表明,CSF YKL-40与临床诊断相关联广告,但这种关系似乎明显弱于生物标记Aβ核心42、T-tau P-tau。41到目前为止,CSF和TSPO绑定标记的神经炎症之间的关系在PET成像研究不够。一项研究调查神经炎症治疗hiv阳性个体之间没有发现任何关联CSF趋化因子和11C] PBR28绑定。42我们找到一个积极的CSF sTREM2和YKL-40水平之间的联系,11C] PBR28 SUVRs加强假设[11C] PBR28 SUVRs可能作为测量神经炎症。
我们发现,代谢危险因素(高体重指数和胰岛素抵抗)和慢性炎症(hs-CRP)积极与相关11C] PBR28 SUVR在大脑区域Aβ堆积在广告首先发现,尽管结果关于hs-CRP没有生存修正多重比较。我们的研究结果支持流行病学研究表明,慢性低度炎症,43,44肥胖,16和胰岛素抵抗3,- - - - - -,5与认知能力下降有关。有人建议,环境能改变的危险因素的认知能力下降等慢性炎症和肥胖会影响风险通过持续的神经炎症开车。1流行病学研究表明非甾体类抗炎药之间的联系和降低风险的临床诊断。45,46然而,大多数的随机对照试验评估广告中使用非甾体类抗炎药物治疗产生了消极的结果;因此,他们不建议预防的广告。47我们曾表明,中年胰岛素抵抗预测Aβ积累在大脑中,15和中年肥胖已被证明独立预测老年大脑Aβ积累。14在目前的研究中,没有发现协会之间的中年胰岛素抵抗或低度炎症和神经炎症,可能反映了大脑是一个动态的过程,神经炎症而Aβ大概开始几十年积累的第一症状出现前的广告。我们的研究表明,代谢危险因素之间的关系是在大脑和神经炎症地区Aβ首先积累在广告。然而,我们的研究结果对代谢风险因素被认为是初步的,值得进一步研究。与我们的研究结果对于BMI和之间的关系11C] PBR28绑定,多中心研究中心和其他两个中心的健康对照组发现BMI和之间的负相关11C] PBR28 VT值在灰质、丘脑和海马通过动脉血浆曲线作为输入函数在动力学建模。25最有可能的是,这些对比结果出现,因为在目前的研究中,用小脑灰质pseudoreference地区作为模型输入,而不是等离子体输入函数。以前的研究集中于(11C] PBR28绑定在健康对照组在不同年龄组,而这将是目前的研究集中在神经炎症病理相关广告。由于AD病理变化很少的小脑皮层,我们使用了小脑皮层pseudoreference地区分析,与先前的报告一致的广告。27,36
我们的研究有局限性。TSPO量化的宠物具有挑战性的部分原因是大型个人间变异性的亲和力11C] PBR28由于rs6971多态性。23此外,没有真正的参考区域在大脑中(11C] PBR28成像。TSPO表达式是整个大脑和血管;没有大脑区域完全没有特定的TSPO结合位点。27传统上,分析(11C] PBR28宠物绑定需要动脉血液样本。然而,研究小组曾验证SUVR方法(11C] PBR28-PET成像患者的广告。27小脑作为pseudoreference区域的方法27的基础上发现小脑皮质通常缺乏neuropathologic改变典型的广告,包括炎症。48,49该研究小组还证实,小脑suv广告和MCI患者没有差异和控制。此外,SUVR方法可能有更大的敏感性比黄金标准方法,VT从2-tissue-compartment模型计算动脉输入函数。27我们没有所有参与者动脉血液采样数据,可以被认为是一个限制。然而,我们执行分析的SUVR方法(n = 54)用小脑pseudoreference地区和DVR方法使用动脉数据(n = 44)。两种分析方法取得了类似的结果,证实了先前的报道,SUVR可用来检测大脑皮层(11C] PBR28绑定检测AD-related神经炎症。27,36我们没有执行部分体积修正,但部分体积效应最小化了高分辨率的PET扫描仪的使用。此外,参与者在我们的研究中没有老年痴呆症或显著的脑萎缩。然而,缺乏部分体积校正可以被视为一个限制。根据最近的研究,TSPO表达不仅在星形胶质细胞、小胶质细胞还内皮细胞和血管平滑肌细胞。50因此,PBR28绑定可以影响其他比小神经胶质细胞类型。本研究的主要优势是相结合的可能性11C] PBR28和[11C]加以宠物导致老年人没有痴呆。力量是我们使用了脑脊液从PET扫描结果支持我们的结果,即使脑脊液样本来自11个参与者,这限制了公司的结论基于CSF的结果。额外的好处是动脉血液采样(11C] PBR28 PET成像的多数研究人口和随访时间长(15年)的代谢危险因素。
同时存在并不是与淀粉样蛋白相关的所有参与者中,这项研究表明神经炎症可能与大脑的早期阶段有关Aβ病理学。我们还表明,代谢危险因素(高体重指数、胰岛素抵抗和慢性低度炎症)在大脑区域与神经炎症Aβ积累是第一个发现广告。我们建议代谢危险因素之间的关系和临床诊断广告出现在流行病学研究可能至少部分是通过神经炎症介导的。值得注意的是,然而,Aβ积累的早期阶段在认知正常的老年人可能不会导致症状性广告。与纵向协议需要更大规模的研究来理解代谢风险因素之间的复杂关系,存在炎症,大脑Aβ积累,广告,尤其是检测存在的时间进程AD的发病机制。我们正在进行的后续研究在同一研究人口将提供洞察神经炎症之间的纵向联系,淀粉积累和认知能力。未来的研究将CSF分析与TSPO成像和淀粉样蛋白和tau-PET成像可以为广告提供新的目标开发新的治疗方法。
研究资金
这项研究是由芬兰政府研究经费(ERVA)图尔库大学医院和图尔库市医院,Pro Humanitate基金会芬兰文化基金会Sigrid Juselius基金会和Paivikki Sakari Sohlberg基础。
信息披露
美国Toppala收到个人Betania基金会的资助,在Uulo Arhio基金会,芬兰医学基金会的Juho Vainio基金会和图尔库大学基金会和个人费用从芬兰政府研究经费(ERVA)。L.L. Ekblad收到个人从芬兰医学基金会赠款,Turunmaan Duodecim基金会,保罗基金会和Sigrid Juselius基金会和个人费用从芬兰政府研究经费(ERVA)。j . Tuisku阿尔弗雷德Kordelin基金会支持Instrumentarium科学基金会,猎户座研究基金会,保罗基金会Paivikki和萨卡里Sohlberg基金会,图尔库大学医院的基础。S和j·约翰逊,h·莱恩,大肠Loyttyniemi, p . Marjamaki报告没有披露。k . Blennow支持瑞典研究理事会(2017 - 00915),美国老年痴呆症药物发现基金会(没有。rdapb - 201809 - 2016615),瑞典(没有老年痴呆症的基础。af - 742881), Hjarnfonden、瑞典(没有。fo2017 - 0243),瑞典在瑞典政府和议会之间的协议,阿尔夫协议(没有。alfgbg - 715986),对神经退行性疾病和欧盟联合项目(jpnd2019 - 466 - 236)。k . Blennow担任顾问或顾问委员会Abcam,轴突,生原体,莉莉,MagQu,诺华和罗氏诊断和是大脑生物标志物的联合创始人的解决方案在哥德堡AB,顾Venture-based平台公司哥德堡大学的。 H. Zetterberg is a Wallenberg Scholar supported by grants from the Swedish Research Council (No. 2018-02532), the European Research Council (No. 681712), Swedish State Support for Clinical Research (No. ALFGBG-720931), the Alzheimer Drug Discovery Foundation, USA (No. 201809-2016862), and the UK Dementia Research Institute at UCL. H. Zetterberg has served at scientific advisory boards for Denali, Roche Diagnostics, Wave, Samumed, and CogRx; has given lectures in symposia sponsored by Fujirebio, Alzecure, and Biogen; and is a cofounder of Brain Biomarker Solutions in Gothenburg AB, a GU Ventures–based platform company at the University of Gothenburg. A. Jula and M. Viitanen report no disclosures. J.O. Rinne has received research grants from the Sigrid Juselius Foundation, Finnish State Research Funding, and Academy of Finland (grant 310962). He serves as a neurology consultant for CRST (Clinical Research Services Turku) Oy. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有研究志愿者的贡献。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由FinELib资助。
- 收到了2020年4月30日。
- 接受的最终形式2020年12月10日。
- 版权©2021年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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