文摘
客观的定义心脏异常的风险和后果ATP1A3有关的症状。
方法临床诊断标准患者会议迅速发生dystonia-parkinsonism (RDP),交替半身不遂的童年(AHC)和小脑性共济失调,反射消失,pes和,视神经萎缩,感音神经性听力损失(枕)ATP1A3遗传分析和至少1心脏评估被包括在内。我们在一个评估心脏表型Atp1a3敲入小鼠(Mashl+ /−)来确定seizure-related心脏死亡的事件序列。
结果与RDP九十八AHC患者,9,3与枕(63名女性,平均年龄17年)被包括在内。静息心电图异常被发现与AHC 52 87(60%),与弦枕2 3例(67%),与RDP 6 9例(67%)。串行ecg显示动态变化在10的18 AHC患者。65年24第一霍尔特心电图异常(37%)例AHC RDP和复极化或传导异常。超声心动图是正常的。心脏干预是需要98年3 (≈3%)AHC患者。在老鼠模型中,休息ecg显示心脏内的传导延迟;在诱导癫痫发作、心肌梗死或完整的窦性停搏导致死亡。
结论我们发现增加动态心电图异常的患病率ATP1A3有关的症状,危及生命的心脏节律异常的风险相当于,在建立心脏channelopathies (≈3%)。心脏性猝死由于传导异常成为seizure-related结果在小鼠Atp1a3有关的疾病。ATP1A3有关的症状是心脏疾病和神经系统疾病。我们提供指导识别病人潜在的心脏性猝死的风险可能受益于插入植入起搏器或心律转复除颤器。
术语表
- AHC=
- 交替半身不遂的童年;
- 弦枕=
- 小脑性共济失调,反射消失,pes和视神经萎缩,感音神经性听力损失;
- 呃=
- 早期复极化;
- ICD=
- 植入式心律转复除颤器;
- IRBBB=
- 不完整的RBBB;
- IVCD=
- 脑室传导延迟;
- RBBB=
- 右束支块;
- RDP=
- 迅速开始dystonia-parkinsonism;
- 癫痫=
- 癫痫突然意外死亡;
- WT=
- 野生型
的ATP1A3α-3催化亚基基因编码的神经ouabain-sensitive Na / K-ATPase复杂。Na + / K + atp酶膜结合转运蛋白调节Na +和K +梯度通过积极ATP-dependent运输。1
的ATP1A3有关的疾病是临床上异构,包括至少3不同的光谱,虽然重叠,表型:迅速发生dystonia-parkinsonism (RDP)2;交替半身不遂的童年(AHC)1;小脑性共济失调,反射消失,pes和视神经萎缩,感音神经性听力损失(枕)。3虽然罕见,但这些条件很重要,因为它们通常是严重,包括突发性的事件和慢性严重致残,神经赤字,4增加过早死亡。癫痫是经常存在,主要在AHC;癫痫发作和癫痫持续状态期间突然死亡,包括死亡和明显癫痫突然意外死亡(癫痫),越来越多的报道,5,6但事实上死亡的原因通常是无法解释的。更新的表型出现,7,8表明可能有额外的未知的情况下,也许还在突然死亡军团。
AHC,我们先前证明静息心电图异常类似那些在继承了心脏channelopathies,最常见的复极化阶段的动态改变。9额外的数据发表在老鼠和人类显示心脏功能障碍在AHC早逝。6,10,- - - - - -,13没有先前的研究调查枕或RDP的心脏表型。
我们试图确定心脏介入的建议ATP1A3有关的疾病有明显临床后果超出一个心电图仅表型,指出一个病人需要干预之前报道10可能有一个巧合的合并症。研究结果为临床心脏提供建议的基础调查和干预ATP1A3有关的疾病。
方法
病人
患者从19个中心参与13个不同的国家:杜克大学医学中心,达勒姆数控(n = 21);意大利热那亚大学史詹妮娜Gaslini (n = 17);西班牙巴塞罗那医院桑特琼·德·德'u (n = 13);温斯顿塞勒姆的维克森林医学院、数控(n = 11);英国全国神经病学与神经外科医院(n = 8);首页小儿神经科,医科大学的西里西亚,卡托维兹,波兰(首页n = 6);大学诊所儿童神经病学和精神病学,贝尔格莱德,塞尔维亚(n首页 = 5);大奥蒙德街儿童医院、英国(n = 5);澳大利亚墨尔本皇家儿童医院(n = 4);c . Besta神经研究所米兰,意大利(n = 4); Department of Clinical Epileptology, Sleep Disorders and Functional Neurology in Children, University Hospitals of Lyon, France (n = 2); Neuropediatric Department, Hospital Maria Pia do Centro Hospitalar do Porto, Portugal (n = 2); IRCCS E. Medea, Italy (n = 2); Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Switzerland (n = 2); Department of Neurology, Institute of Psychiatry and Neurology, Warsaw, Poland (n = 2); Department of Developmental Neurology, Medical University of Gdansk, Poland (n = 2); Department of Neurology, University Hospital Antwerp, Belgium (n = 2); Hospital “Agia Sofia,” Athens, Greece (n = 1); and University Medical Center of the Johannes Gutenberg University Mainz, Germany (n = 1). Patients meeting the clinical diagnostic criteria for typical AHC or otherATP1A3相关的症状进行了遗传分析ATP1A3,有或没有发现的突变ATP1A3,都包括在内。至少1心脏评估需要从以下:心电图、超声心动图和长时间的心电图(≥24小时),或者从EEG-videotelemetry长时间的心电图记录。病人已经被包括在第一项研究中,9至少1进一步心脏调查是必要的。11个患者被排除由于基因检测不可用或不执行(n = 3),低质量/无法解释的心脏数据(n = 6),或致病基因的突变与AHC无关标识(n = 2) (图1)。招聘和数据收集从9月1日,2015年,直到2018年9月1日。通过标准化的临床和基因数据收集问卷。ATP1A3突变是被桑格,whole-exome或全基因组测序。桑格新创突变状态进行评判,当父母的DNA测序是可用的;当用时,致病性宣布如果相同的突变之前报告为新创在另一个病人ATP1A3有关的条件。
图说明研究设计包括和排除病例。AHC =交替半身不遂的童年;弦枕=小脑性共济失调,反射消失,pes和视神经萎缩,和感音神经性听力损失;RDP =突发dystonia-parkinsonism引起的。
总共招募了110例,包括98年AHC,与弦枕与RDP 9,和3。所有病例发现的突变ATP1A3除了9例AHC没有突变ATP1A3被直接基因测序(包括这些因为他们都见过AHC的临床诊断标准14),没有其他诱发突变基因外显子组测序或面板。AHC的98例病例中,22之前研究报道。9没有一个RDP或枕以前报道的病例。
我们计算患者的严重程度指数AHC以前是基于临床特征与梯度相关的临床严重程度与AHC相对较大的患者群。151分被指派为每个以下临床变量:早期出现阵发性发作(≤2个月),主音/矛盾的攻击,plegic攻击,癫痫发作和癫痫,癫痫持续状态,集自主功能障碍,步态不稳定或共济失调、肌张力障碍、语言或语言障碍包括构音障碍和智力障碍。我们评估这个累积严重程度指数的相关性获得每个AHC患者心电图异常的存在和动态异常。
心脏调查
原始心脏调查是匿名,扫描,收集,集中了由2个独立的心脏病专家与专业知识在遗传心脏病和心脏性猝死(g r, J.P.K.)。复极化异常定义的存在让形态异常(夷为平地或两相的T波;裂或切口T波)或让反转2个或更多的下列领导:我,aVL, V4通过V6(横向复极化异常);二世,三世,动静脉(劣质复极化异常);和V1通过V3病人≥14岁(前复极化异常);这种类型的复极化异常被认为在2%的健康成人。16广泛的复极化异常被定义为异常出现在> 1组领导。区间计算的高职院校学前教育专业从铅二世与Bazett公式17;正常范围是360到460毫秒。18Brugada模式特点是coved-type st段抬高≥2毫米,后跟一个- T波在≥1的心窝的V1到V2。早期复极化(ER)被定义为一个偏转非线性波下降(含糊不清模式)或积极的偏转二次r′的波(开槽模式)的终端QRS波群的一部分,至少在2以下领导:我,avL,和V4通过V6(横向ER)或II, III,动静脉(ER)低劣。19横向ER在3.5%的健康人,伪劣ER出现在2.4%。20.U波被定义为一个小向上偏转后T波。明显在≈25%的健康人群,当心率在80年到95年时没有检测到bpm和心率> 95 bpm。21右束支块,完成(RBBB)和不完整(IRBBB)和脑室传导延迟(IVCDs)是根据建立的标准定义。22孤立IVCD被认为是正常的在没有额外的心电图异常,因为它是在正常的人口的5%。23,24孤立RBBB在2%到4%的健康人。24
病理学
ATP1A3亚基表达在人类心脏和大脑皮层的神经元和其他大脑结构,25额叶皮层表达最高的检测。26Immunolabeling ATP1A3表现在成年人的心从一个75岁的男子死于尸检后支气管肺炎。
小鼠模型
代的小鼠模型进行描述。12的目标ATP1A3D801N敲入小鼠(Mashl+ /−)模型研究建立基线心电图异常的存在在这个模型比野生型小鼠(WT)并确定所导致的心脏死亡的事件顺序癫痫活动。
实验1
两组老鼠的发作脑电图记录和比较。组1由成人WT老鼠;第二组包括的同龄D801N (Mashl+ /−)小鼠C57BL背景。ecg得到如前所述。27,- - - - - -,29日
实验2
在Mashl ecg记录+ /−老鼠intra-amygdalar注射海人酸引起的癫痫发作期间,以死亡结束,确定类型的心律失常可能与seizure-associated心脏骤停和死亡联系在一起。老鼠接受了外科手术植入记录颅内注射海人酸后心电图和脑电图。
心电图分析
心电图数据都保存在每帧照片与ImageJ和分析软件。公关间隔计算了水平测量峰值之间的P波的峰值R波,QRS时间间隔从问峰值年代高峰,RR连续从2 R波,QT的Q峰的T波。结束的T波是使用一条线的切线法定义了代表等电点线,由P波的基础定义的基础T波,沿着陡峭的斜坡和一个切让的复极化。结束的T波的定义是切线之间的交叉和等电点。QT间隔与米切尔修正方程修改鼠标生理学。28
统计分析
正态分布的数据进行了测试。的意义差异在临床和遗传因素可能与心电图变化由皮尔森χ估计2或双向的Fisher精确检验,如合适,为分类变量和Wilcoxon rank-sum测试连续变量。缺失数据<总数的5%的情况下对所有变量进行了分析;他们忽略了从分析。p值被认为是重要的在0.05(与Bonferroni调整由于多个测试方法)。数据分析与占据/ IC 11.1 (StataCorp、大学城、TX)。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是由当地审查委员会或伦理委员会批准。对于所有的情况下,研究书面知情同意使用的临床和基因数据是来自病人,他们的父母或法定监护人的未成年人或那些智力障碍。所有动物程序批准的杜克大学机构进行了动物保健和使用委员会和依照美国公共卫生服务政策的人道关怀和使用实验动物。
数据可用性
作者确认数据支持本研究的发现可以从相应的作者以合理的要求。
结果
人口统计学和临床特征
一百一十名患者(63名女性,47岁男性)都包括在分析中。在夹杂物平均年龄是17年(SD±13日范围1 - 64年),与64例< 17岁。癫痫发作的历史或报告58例(53%),在21个癫痫持续状态。的自主功能障碍,包括呼吸困难,据报道在60名患者(55%)。唯一报道相关症状被认为是心脏功能是晕厥,报道3例(3%)。
心脏调查
调查包括99年12导ECG患者18例(≥2),霍尔特心电图在65例(2例系列),80名患者超声心动图,西萝芙木碱挑衅测试1例。
第一个可用12导心电图进行了平均年龄为18年(SD±15年)和显示异常的60 99名患者(61%)。最常见的变化让异常在前面(32%)、横向(23%),和下级(42%)。13例(13%)有广泛的复极化异常。横向ER在5 99例;劣质ER在8。的3 99例,≥2毫米前J-point高程,但没有Brugada 12导心电图观察模式。是普通高职院校学前教育专业382毫秒(中位数375毫秒)。≤31例(31%)患者有高职院校学前教育专业360毫秒。间隔只有1病人长期高职院校学前教育专业(500毫秒),没有任何药物治疗时的心电图。U波出现在16例(16%),其中2,心率> 95 bpm。 Other abnormalities included left axis deviation (6%), right axis deviation (8%), IVCD (21%), and IRBBB (23%). The ECG was repeated in 18 patients ≥1 times (average interval time 2 years, SD ± 2 years) and showed dynamic changes in 10 of 18 (56%). Details of the 12-lead ECGs are provided in the表。
第一霍尔特心电图进行了平均年龄为17年(SD±13年)和24例显示异常(24 65,37%),主要是让异常(n = 20),包括动态让反演(n = 2)或者让切口(n = 9),和动态J点高程(n = 9)。我们记录显著QT延长2例(分别为505和480毫秒)不接触毒品和QT QT-prolonging缩短1例病人(330毫秒)。隔离室上异位出现在34例(34 65 52%),和心室异位在23个(65年23岁,35%);4患者频繁室性异位,包括对联和二联。3例患者(3 65年5%)传导异常的证据在门诊霍尔特监控、病理窦停顿的形式在所有3中,额外的房室传导阻滞1例。两个病人重复霍尔特ecg。一个病人2霍尔特ECG,两个没有心律失常,尽管广泛的复极化异常和IRBBB休息12导心电图。第二个病人是一名28岁女子与复发性复极化12导ecg异常;她有5个重复霍尔特ecg。这些显示窦停顿,房室传导阻滞,心房和心室异位(图2);她随后接受插入植入一个心律转复除颤器(ICD)。
(A)霍尔特异常心电图显示无症状窦4秒的停顿时间(红色箭头)和(B)多态心室异位对联二联,一个年轻的病人需要插入植入一个心律转复除颤器(ICD) 27岁(交替偏瘫患者的童年(AHC), c。2401 g > A p。D801N突变)。
总的来说,有静止或动态心电图异常71例(71年的110年,65%)。敏感性分析是由不包括22名患者包括在先前的研究9:心电图(12或霍尔特)异常出现在55例(55 88,63%),和动态变化的连续12导ECG中6例(6 13,46%)。
超声心动图进行平均年龄为16年12年(SD)和没有显示在任何情况下结构性心脏病的证据。只有1 AHC患者携带ATP1A3突变c。2839G>C-G947R, who was 46 years of age, had left ventricular hypertrophy. This was likely associated with previously undiagnosed essential hypertension detected 17 months after the echocardiogram and for which he is currently on treatment with lisinopril.
一位AHC患者以前发现特征暗示Brugada综合症(轻度延长QRS和J-point海拔)单管线心电图(修改V1在EEG-videotelemetry记录)9接受西萝芙木碱挑衅测试,显示出一种RSR′模式的QRS波群的微妙J-point海拔铅V2放置在第二肋间隙(高胸骨旁的位置),但不符合Brugada综合征的诊断标准。30.以前和随后的12导ecg是不起眼的,确认异常的动态特性。
病人需要干预
录音机和三位病人接受了移植的一个循环,记录调查结果的基础上,后续ICD植入永久心脏起搏器或。他们中没有一个是药物治疗,可能对心脏传导系统产生不利影响。
一位女患者AHC (c.2401G >;p。D801N突变inATP1A3)晕厥的情节,除了偏瘫的攻击和癫痫发作。她被包括在研究26岁。她12导ecg显示动态变化,与复极化异常包括横向呃,倒置T波前引导,和U波。她还一直间隔短的高职院校学前教育专业(320毫秒)。她5重复霍尔特ecg和循环记录植入显示多个无症状的停顿(4.4秒),完整阵发性房室传导阻滞,心房异位和多态在对联心室异位,二联(图2)。超声心动图显示心脏结构和功能正常。27岁的年龄,ICD植入是因为晕厥的结合,房室传导阻滞、室性异位。只有一集“崩溃”发生了从19个月的随访期间(),但没有节奏扰动被认为在集ICD审讯。
一位女患者AHC (c.410C > T;p。年代137F突变inATP1A3)开始经历的意识丧失,呼吸停止,21岁10她的常规12导心电图正常。她接受了植入的心脏循环记录器在23岁,记录3次心搏停止> 3秒的时间4个月;植入心脏起搏器。她以前EEG-videotelemetry起搏器植入术。她没有任何经验的意识丧失,呼吸停止录音。遥测的一部分的单管线心电图显示没有异常。她一直免费的意识丧失,呼吸停止起搏器后插入,也没有证据心室性心律失常的心脏起搏器审讯超过7年的随访。
一位女患者AHC(为阴性ATP1A3突变)有一个出现偏瘫的攻击在6个月的年龄和出现晕厥的≈1岁。心动过缓也指出在胎儿时期。她12导ecg显示动态变化与间歇联接的节奏,QRS电压较低,RS进展迟缓,室上异位,和广泛的复极化异常。霍尔特心电图异常室上和心室异位。超声心动图显示左心室hypertrabeculation,左心室内不履行诊断标准,保留收缩功能并不起眼。由于持续的晕厥的情节,她一个循环记录插入到2岁,显示窦停顿> 4秒。起搏器随后插入没有复发的晕厥的事件超过6年的随访。
分析潜在的临床和遗传风险因子
复极化异常的患病率12导ecg上大于≥16岁的病人(36 48,75%)比< 16年(51岁,47%的24)(p= 0.01)。相比之下,复极化的患病率和传导异常霍尔特ecg上更大的年轻患者(16 30,53%)比老年患者(35 8 23%)(p= 0.01)。没有区别,心电图异常发生率普遍的性别或年龄或性别的动态变化。
12导心电图的异常被发现在所有3ATP1A3有关的疾病类别在流行的病例中没有区别p> 0.99):52 87 AHC患者(60%),2 3例(67%)患者枕,和6 9例(67%)患者RDP。串行ECG可用在18 AHC患者,10例(56%)显示动态变化,在患者2弦枕,没有动态变化(1一直正常心电图,多次异常ECG)。
霍尔特的异常心电图也被发现在所有类别除了弦枕,霍尔特的ECG进行2例和稀松平常的。否则,霍尔特ecg异常有传导疾病患者的证据只AHC(61 4 7%),和复极化异常被认为在19 AHC患者(61年19 31%)和1 RDP患者(1 2 50%)。
与AHC 9的98名患者,没有突变ATP1A3基因被发现;3人连环ecg,和2 3呈现动态变化。12导心电图的异常出现在6 9例(67%),异常霍尔特监测被认为在5 9 (56%)ATP1A3消极的病人。这是观察到的相同类型的异常ATP1A3突变携带者。没有区别,心电图异常发生率AHC患者有或没有ATP1A3突变(p> 0.99)。
突变在功能域的位置与不同的心电图异常发生率无关或动态变化。细节的不同症状、突变和异常了图3。
的图形表示ATP1A3相关症状(交替半身不遂的童年(AHC) =矩形,小脑性共济失调,反射消失,pes和,视神经萎缩,和感音神经性听力损失[一些]=三角形,迅速开始dystonia-parkinsonism [RPD] =六边形)(n = 110),相关的突变,和流行的心电图(12导和/或霍尔特)异常。每个箱子包括特定突变的病例数和心电图异常上部下部或没有心电图异常。参考序列对应的ATP1A3成绩单和蛋白质NM_152296.4 Uniprot P13637,分别。T1通过T10跨膜域。突变在功能域的位置并不是与不同的流行的心电图异常或动态变化。在9 AHC患者,没有突变被发现ATP1A3。D =动态变化(串行测试是可用时)。
110例患者,77例(70%)被暴露于潜在的治疗对心脏传导的影响的调查,最常见的是氟桂利嗪,31日托吡酯,32和苯二氮卓类。33没有区别,心电图异常发生率(p> 0.99)或动态变化(p> 0.99)与病人接触那些没有暴露治疗对心脏传导或复极化与潜在的影响。
平均严重临床严重程度指数AHC队列是7(范围1 - 10)。表型之间没有显著相关性出现严重程度和心电图异常患病率或动态异常。
病理学
Immunolabeling ATP1A3执行在一个成年人的心从一个75岁的男子死于支气管肺炎。所示图4,这证实了强烈的表达ATP1A3人类心肌细胞。
小鼠模型
实验1
在基线,Mashl+ /−小鼠心率增加(532±3.5 vs 418±6.8每分钟跳动,p< 0.001),延长QRS (0.0213±0.002 vs 0.009±0.00009秒,p< 0.001),延长公关区间(0.099±0.0028 vs 0.05±0.002秒,p< 0.001),间隔时间高职院校学前教育专业(0.042±0.003 vs 0.0322±0.0014秒,p< 0.01)相比WT同窝出生(Mashl WT n = 15日+ /−n = 3) (图5)。
实验2
注射海人酸后,所有老鼠高架JT间隔响应猝发的活动。此外,1的3 Mashl+ /−老鼠与JT-segment萧条时期(图6)。两个Mashl+ /−老鼠死于房室传导阻滞(图6 b)。
(一)Mashl + /−1号心电图痕迹。(一)基线,与正常心率、噪声来源于骨骼肌(呼吸)活动。(A.b)早些时候变化开始在21分钟后注入脑电图癫痫发作:心率增加,JT-segment高程。(交流)后的变化。连续心电图窦性停搏前不久痕迹显示心率波动和房室传导阻滞(红色箭头);过早心室收缩也可见(蓝色箭头)。(公元)终端的变化。窦性心动过缓,其次是窦性停搏。(B) Mashl+ /−2号心电图痕迹。(本科)基线,正常的心率。(反方向)早些时候变化始于脑电图癫痫发作后5分钟的注入和持久化到死前1分钟(博的插图)。增加心率和JT-segment抑郁(红色),和JT海拔(蓝色)QRS扩大。(公元前)后的变化。的事件序列< 1分钟前窦性停搏展示房室传导阻滞(红色箭头)和高架JT段(蓝色箭头)。(B.d)终端的变化。窦性心动过缓,其次是窦性停搏。Mashl+ /−3号有类似心电图的痕迹从基线到终端的变化。
讨论
我们表明,ATP1A3有关的疾病可以导致心脏异常和神经症状,与要求救生心脏干预相当于心脏channelopathies知名的基因。1898年的近3% (3)AHC显示无症状,有症状的患者心搏停止(和室性心律失常等),需要插入起搏器或ICD。我们之前的观察在1ATP1A3相关条件的患病率显著增加静息心电图的异常,包括复极化想起基因的异常心脏channelopathies,与健康对照组相比和疾病控制癫痫,9是复制和扩展。我们发现在65%的患者心电图异常,56%的患者的动态变化连环ECG,在所有ATP1A3有关的症状和一些患者AHC没有发现突变ATP1A3。突变的位置和接触潜在影响治疗心脏传导不同的流行的心电图异常或不相关的动态变化。
有一些限制需要承认。这项研究是无动力的解释结果的病人没有AHC由于小样本的大小non-AHC军团。数据采集部分的回顾。22例AHC已经包含在先前的研究中,9因此引入了一个潜在的选择性偏差。最小化这种偏见,我们进行了灵敏度分析,证实了盛行的休息和/或动态心电图异常和动态变化。
9一个AHC患者表型没有突变ATP1A3直接基因测序,但大多数(6 9 67%)有相同的动态观察心脏电异常ATP1A3突变携带者,1患者甚至需要插入起搏器由于传导疾病症状。这表明突变可能已经错过了,一个公认的现象,可能有镶嵌性,或在一个不同的基因突变可能诱发(建议心脏功能障碍共同的病理生理学有关而不是ATP1A3突变)。
底层基础心电图异常的观察还没有解释,但建议在我们之前的研究中,动态异常可能与心脏复极化的储备。在目前的研究中,我们证实ATP1A3的表达结构和组织学检查正常心脏的成年男子死于支气管肺炎和尸检。动态心电图的变化,必要的预防性干预的频率(即。,pacemaker or ICD), and the apparent age-related penetrance underpin similarities to the genetic cardiac channelopathies. Although there was a lower prevalence of 12-lead ECG abnormalities in patients <16 years of age, Holter monitoring was more frequently abnormal in younger patients, suggesting less manifest and more dynamic cardiac electric abnormalities at younger ages. This is in keeping with findings in cardiac sodium channel loss-of-function mutations, in which presentation with more severe conduction disease and atrial arrhythmia is commoner in childhood and adolescence, whereas a Brugada phenotype is commoner in adulthood,34提出一种与年龄相关的外显率的疾病。虽然心脏异常说明在这项研究并不是由于结构异常检测超声心动图,理论上是可能存在结构异常微妙难以观察到的超声心动图;额外的调查如心脏MRI与钆对比或组织学活检或尸检心脏组织可以提供进一步的信息。
3例发生独立的心搏停止的事件记录,并显示一个不同的符号学,其他突发性的事件(例如,偏瘫或癫痫发作)。这是非常重要的考虑在临床评估ATP1A3有关的疾病,多种类型的阵发性发作常常共存,越来越多的证据表明猝死或进步的疾病的风险。4,6突然死亡的事件报道AHC患者6通常归因于癫痫,但他们可能直接造成致命的心律失常。心脏猝死的原因有不同影响的预防策略:实现更好的癫痫发作控制可以减少风险,虽然起搏器或ICD插入可以拯救生命的威胁生命的疾病或心律失常传导。35
我们在Mashl评估心脏表型+ /−老鼠,携带杂合的D801N突变,出现在大约三分之一的AHC患者。1休息的ecg mutation-carrying老鼠在全身麻醉下显示的证据心脏内的传导延迟,与公关间隔时间延长,表明可能在心房、房室结传导延迟。此外,有一个长时间的QRS持续时间、揭示可能推迟His-Purkinje系统和心室传导。最初受到诱导癫痫发作时,老鼠在窦性心律,但随着时间的推移,出现异常,心肌梗死或完整的窦性停搏导致死亡。preictal WT小鼠接受海人酸,但不发作的,心动过速是观察,rr间隔的平方变异系数明显升高相比之前和期间癫痫发作控制条件。36在WT老鼠,海人段癫痫发作产生立即发作初始心搏徐缓的响应与初始低级其次是延长后续心动过速与高职院校学前教育专业和让高程与癫痫活动增加。37我们的观察多种心脏节律异常在海人段发作似乎比上面描述的更显著的WT啮齿动物的文学。36,37我们的动物数据显示静息心电图异常所观察到的类似与AHC和其他人类ATP1A3有关的条件。一个重要区别是鼠传导异常发作恶化的背景下,目前还没有被记录在人类,但是我们注意癫痫范式在实验设置不同于大多数人类自终止发作。然而,我们不能排除癫痫代表心律失常的一个诱发因素受损组织也在人类身上。
Atp1a3突变可能间接影响心律的突变小鼠通过大脑的过度兴奋性和扩散性抑制的倾向,11已被证明是一个自主功能障碍导致癫痫的机制。27突变对心脏的直接影响是另一个潜在的机制:虽然Atp1a3没有被发现在成年老鼠> 2个月大的心脏,它已被证明是在小鼠胚胎心肌表达胚胎天10.5和16.5,38提高的可能性先天性变异的基因对心脏电生理的影响。进一步的工作需要和可能有助于理解人类的心脏病理生理学。
我们的研究提供了一个示例精密医学范式的罕见的条件,潜在的遗传病因通知管理和治疗策略。我们的研究结果提供进一步的所有患者的有力证据ATP1A3有关的条件应该纵向和系统化的心脏评估心脏病专家与专业知识继承了心脏疾病。我们的研究结果也提供了证据,建议植入患者循环的录音机ATP1A3(即相关疾病与非典型事件。,syncope or any other paroxysmal event with features atypical for seizures or hemiplegic attacks) to identify patients potentially at higher risk of sudden cardiac death who may benefit from insertion of pacemaker or ICD. Whether implantation of loop recorders in individuals with abnormal ECGs but no cardiac symptoms is warranted remains to be determined. We also recommend adoption of the current accepted practice for cardiac ion channel disease, which is also characterized by dynamic ECG changes.18基线心电图、心脏超声和心电图霍尔特应该在每一个患者ATP1A3有关的条件,然后每年12导心电图筛查应继续,额外的调查(例如,霍尔特监控)指导下症状或临床状态。心脏障碍进一步的前瞻性研究ATP1A3有关的条件来测试这种方法的效用和成本效益和识别潜在的威胁生命的心律失常诱发因素是必要的。
研究资金
这项工作是支持的癫痫协会、英国。这项工作的一部分是伦敦大学学院医院,获得一定比例的资金来自国家健康研究所生物医学研究中心资助计划。美国Balestrini得到了缪尔麦克斯韦的信任。答:Brashear受到了美国国家神经疾病和中风研究所R01NS058949。J.H.交叉支持通过国家卫生研究所生物医学中心大奥蒙德街儿童医院NHS信托基金会和伦敦大学学院。美国Groppa被DFG-Grant tr - 128支持。临床和鼠标工作杜克大学医学中心杜克大学脑科学研究所的支持下,杜克大学研究和可自由支配的资金和捐赠CureAHC基础。即雅伯得到了澳大利亚国家健康与医学研究委员会。d . Sinden受到了美国国家心脏、肺和血液研究所授予+ 30 HL131217。a .修补由英国心脏基金会资助(RG / 15/15/31742)和促进国家健康研究所巴兹医院心血管生物医学研究单位。 K. Vezyroglou was supported by AHC UK. J.P. Kaski was supported through the National Institute for Health Research Biomedical Centre at Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust and University College London and by Max's Foundation (via the Great Ormond Street Hospital Children's Charity).
信息披露
所有其他作者报告没有披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢病人和他们的家属参与这项研究。这个科研项目的研究进行了研究的国际财团(IAHCRC ATP1A3罕见疾病iahcrc.net),进行协作和数据共享IAHCRC宪章中定义的规则和所有参与订阅中心。本研究的数据管理服务是免费提供的通过IAHCRC数据经理蔷薇花坛Vavassori,任命的科学财团的协调人,亚历克西斯Arzimanoglou教授和教授穆罕默德米卡提。作者还要感谢意大利家庭协会AISEA。梅丽莎·麦克莱恩,b,死亡。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样这项工作作为第一作者。
↵__这些作者的贡献同样高级作家这个工作。
这篇文章加工费由回采。
- 收到了2019年12月23日。
- 接受的最终形式2020年6月26日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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