文摘
促进帕金森病(PD)一个基本问题研究是代表一个障碍还是很多。每个基因PD通知一个共同的病理学或代表一个独特的实体?帕金森病的遗传相似性和特发性形式大于差异呢?如果聚合α-synuclein路易小体和路易探明存在在大多数(α-synucleinopathies),他们也etiopathogenically重大在每个(α-synuclein发病机理)?对后期在PD的研究已经证明混合protein-aggregate病理学规则和纯α-synucleinopathy例外呢?我们应该继续奉行收敛的生物标记,代表不同的PD或subtype-specific,不同的生物标志物,出现在一些但没有在大多数?有临床试验没能证明公认的疾病修饰干预措施的效果是真的失败(假设的缺陷,它应该被拒绝)或假故障(缺陷的试验;假设应该保存)?这些问题反映了nosologic装卸工的临床病理的模型之间的斗争,拥抱异质性的疾病和分配器的关注pathobiology-specific的一组疾病。最重要的是,即使PD不是一个单一的障碍,生物标志物的发展和疾病的修改可以修改集中在大病理共性,临床上定义人口? Or should our efforts be reconstructed to focus on smaller subgroups of patients, distinguished by well-defined molecular characteristics, regardless of their phenotypic classification? Will our clinical trial constructs be revised to target larger and earlier, possibly even prodromal, cohorts? Or should our trials efforts be reconstructed to target smaller but molecularly defined presymptomatic or postsymptomatic cohorts? At the Krembil Knowledge Gaps in Parkinson's Disease Symposium, the tentative answers to these questions were discussed, informed by the failures and successes of the fields of breast cancer and cystic fibrosis.
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- α-syn=
- α-synuclein;
- CF=
- 囊性纤维化;
- 雌性生殖道=
- CF跨膜电导调节器;
- DIAN-TU=
- 主要继承了老年痴呆症网络试验单位;
- 呃=
- 雌激素受体;
- GCase=
- 葡糖脑苷脂酶;
- HER2=
- 人类表皮生长因子受体2;
- 我是间谍2=
- 串行的调查研究来预测你的治疗反应通过成像和分子分析2;
- 伊尔=
- 白介素;
- LRRK2=
- 富亮氨酸重复激酶2;
- PD=
- 帕金森病;
- SNCA=
- -核蛋白;
- SURE-PD3=
- 研究帕金森病的尿酸盐高程
表型细化,帕金森病(PD)基本上仍被定义为是临床上> 200年前和100年前病态。技术的进步pathobiological过程的探索和分析被用于验证,而不是问题,这与临床病理特征的构造。因此,整个已经成为许多和增加部分的总和。订购越来越复杂到一个etiopathologic整体,生物信息学工具整合分子和基因的发现,连接突触功能障碍,水泡交易失败,线粒体功能障碍,proteostasis受损,α-synuclein(α-syn)病理学和神经炎症碎片在一个谜。1在治疗领域,分子干预措施已经承诺管理病人没有目标接触的相关措施,也就是说,生物相关分子途径获救的干预措施。临床试验旨在减缓或停止进步PD残疾与假设分子进行修改将影响常见神经退化通路在大多数患者PD的临床诊断。因此,疾病的修改仍然难以捉摸的4年期间,我们一直在努力,与假设和疾病结构很大程度上是不变的。
的根本问题在于PD是一个障碍,不同临床表现的遗传和环境因素影响需要修正,从而使当前的方法了解发病机制和推进疾病修饰治疗,或重建帧PD的综合症病理共性是服从独特的病原学的或病理生理的实体,从而迫使新方法来推进我们的理解疾病和疾病发展中成功的修改。理解这个问题的答案将在试验设计方面产生深远影响,疾病建模、生物标志物的发展,治疗目标,等等。一个关键问题是公认的疾病修饰干预措施的负面的临床试验已经真正的失败(失败的假设;消极的结果值得信赖)或错误的失败(失败的试验方法;假设得到了一次机会)。
Krembil知识缺口PD研讨会,从4月24日至26日在多伦多举行,2019年解决这个基本概念的挑战:如果PD不是一个障碍,生物标志物的发展和疾病的修改可以修改关注共性致病机制的大量人口(假设生物收敛),或者做他们需要重建应用程序更小的子组的患者中,区分明确的分子特征、发病机理和相关的机械理解生物测定来衡量吗?这份报告总结了审议,会议上承认未解决的修正主义之间的张力和重建师PD及其治疗方法。
2019年关键知识空白:修改或重建?
核心,关键问题是PD是一种疾病,有许多方面,每个有助于解释整个,或许多疾病与彼此分享一些元素,但独特的致病因素。作为一个领域,我们已经住在一起这许多疾病/一种疾病张力通过推理,可以是正确的(图1)。前方的路努力疾病生物标记开发和临床试验修改取决于PD multinodal疾病过程连接α-syn聚合或一组独立的病理过程,在很大程度上,如果不是完全独立的。前者更诱人的模型:分子遗传形式的帕金森症被认为是部分相同的难题,推动创建关键研究构造(表1)。
每个编号的圆代表一个不同的生物实体或疾病。离开,一个模型需要重建。虽然彼此相关的疾病,他们大多是独特的;大多数生物元素是不能共享。根据这个模型,如果α-synuclein(α-syn)是常见的全部或大部分形式的PD,不能每个致病性;遗传性帕金森病(PD)亚型通知这些亚型,而不是别人。最好的修正模型。所有疾病彼此有更多的共同点;他们的独特性主要是理论考虑到大的重叠。这个模型没有折扣α-syn的潜在重要的作用在许多或所有的疾病; a therapy that might work for a genetic PD subtype may work for others. The model also allows the explanation that PD may involve multiple pathways, and if we can fix one of them, we could delay sporadic PD by years.
知识差距1:PD代表的异质性疾病谱系不同临床亚型和利率的进展或不同的分子实体,每一个单独的可确定的疾病?
前提前一直是主导力量。采用PD的视图是一个频谱支持努力增加或合并进行军团规模最大化和部署改进分析过程积累数据(修订)。然而,迄今为止data-driven-generated亚型创建不稳定一段时间后,2,3没有重现,4,5并没有预测的独特模式聚合α-syn或其他疾病。6,7此外,测量假定的聚合的蛋白质生物标记物显示大量信号重叠之间的病人和控制和疾病表型,在缺乏军团和复制的结果。8结合组固定在临床标准及多巴胺依赖确认赤字是一个战略可能遇到相同的验证和复制困难因为问题可能不是一个统计的力量,而是潜在的假设。我们的生物标志物医疗设备扩大,表型逆转生物标志物的发展方向,作为分层的基础上治疗意义的生物集群而不是表型分类,需要全面改革的这些努力(重建)。
知识差距2:过去消极的临床试验将被未来的成功如果治疗提供更大的和更早的队列或更小,生理上定义的人口,有前驱症状的或显化?
传统的观点是,失败的临床试验以满足疗效端点有3个主要原因:临床试验本身的缺陷(例如,错误的剂量或血脑屏障渗透不足,目标参与不足、不敏感结果措施,随访期间太短),军团太先进了感兴趣的干预是有效的(一旦症状出现,它可能已经太迟了),从动物模型和可译性差人体试验。早些时候提议修订旨在研究越来越军团和创造更好的动物模型。建议重建旨在招募更多选择性军团,或postsymptomatic发生前症状是否被生物标志物反映特定疾病机制,确保公认的疗法测试只有在那些最有可能作出反应。
其他领域的经验教训
其他领域的医学也有失败的生物标志物的发展和临床试验的疾病修饰干预措施。他们挣扎在远离单一病种模型?潜在有用的教训乳腺癌和单基因疾病囊性纤维化(CF)在Krembil知识差距研讨会讨论。
囊性纤维化
尽管发现CF跨膜电导调节器(雌性生殖道)基因在1989年,治疗CF专门症状,针对在雌性生殖道功能障碍的次要影响蛋白质,参与氯化的分泌和碳酸氢盐和水肺的规定,汗腺,胰腺和胃肠道。取决于每个≈1900雌性生殖道突变受损蛋白的生产,其立体的功能结构,离子传输通道的门,或蛋白质功能的其他方面,CF分成六大类。第一个疾病修饰治疗,ivacaftor,发现取决于至少1 CFTR G551D检测突变的存在,化验与上皮细胞在体外(不是动物模型),排除95年每100人中CF患者。一个有前途的第二阶段试验(n = 39)9只有这些基因分型和assay-positive病人之后,一个成功的第三阶段安慰剂对照试验在每个2武器(n = 84)。10第一食品和药物管理局批准的CF疾病修饰干预发生23年后CF基因的发现。虽然是有效的只有4%到5%的CF患者,它代表了一个概念验证基因子类型的疾病与职业专用的治疗方法可以修改的。从这个小而明确的成功,救援人员一直在增加选择的遗传和类亚型使用和治疗组合的两倍还要多。至关重要的是,治疗囊性纤维化基金会的发展项目在降低制药行业的高通量药物发现项目和早期阶段的临床试验。
CF的关键发展的里程碑
3发展里程碑是突变职业专用响应小分子的识别,高度预测细胞筛选和生物标志物的使用平台,避免动物模型的有效性,和多重组合的电位器和校正器治疗潜力评估从一开始的合作。CF的经验提供了一个示例的甚至是一种单基因疾病是如何成功地解决一旦被划分为可识别的分子亚型的机械化与细胞生物标记定义。
乳腺癌
经过1981年的随机临床试验显示,乳房根除术带来任何利益在quadrantectomy (breast-preserving手术),11,12乳腺癌开始分成不同pathobiological实体的集群。个别病人的随机试验的数据允许承认它莫西芬的利益是有限的只有女性雌激素受体(ER)阳性肿瘤,是否绝经前和绝经后。13增量改善生存所需的其他药物治疗雌激素受体阳性乳腺癌的发展,包括芳香化酶抑制剂,选择性下降,CDK4/6抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶抑制剂。
并行,识别人类表皮生长因子受体2 (HER2)导致成功的临床试验HER2-targeted药物疗法如曲妥珠单抗(赫赛汀),pertuzumab (Perjeta)和trastuzumab-DM1 (Kadcyla) 20%的女性与积极的HER2阳性乳腺癌,14但只有在事后分析最初负试验揭示了存在一个潜在的敏感人群。乳腺癌现在分裂成几个pathology-molecular亚型与不同的反应治疗,复发模式和长期生存。15
乳腺癌的关键发展的里程碑
3发展里程碑识别的分子基础疾病异质性子类型化基于分子检测和组织病理学和临床试验,基于分子亚型的靶向药物治疗。这个经验表明,一个负试验足够了拒绝的假设乳腺癌是一个但异质性疾病。
概念上的障碍在未来的应用PD这些教训
应该为PD病理仍然是黄金标准诊断和生物标记发展?
从概念上讲,PD被认为是α-synucleinopathy。然而,并没有存在剂量依赖的相关性路易病理学和细胞损失或临床特征之间的相关性。事实上,研究发现也没有16或负相关性17Braak阶段与黑质细胞密度。此外,路易病理学nigral变性是不必要的,可观的增长表明富亮氨酸重复激酶2的比例LRRK2- - -帕金有关的情况下与黑质神经元损失和汽车赤字与PD但没有路易小体一致。18也挑战的首要α-syn病理学、PD通常是与异常相关的几种不同类型的错误折叠蛋白质的积累;独家α-syn病理学的存在是例外,而不是规则。19,- - - - - -,21最后,一些研究表明,蛋白质总量甚至可能补充下大脑分子压力,似是而非的除了α-syn-related遗传PD亚型(SNCA-PD)α-syn聚合是既无必要,也足够的神经退化或临床震颤麻痹。22
关键障碍
发展生物标志物的诊断敏感性和检测基于α-syn和其他聚合的蛋白质可能不够评估疾病的特征或状态。蛋白质总量可能与收敛保护策略,而不是具体的发病的机制。23明确的证据之间的直接因果关系缺乏路易人类病理学和神经退化。
病理学应该治疗发展的目标吗?
如果α-syn聚合的贡献程度最亚型的PD的发病机制可以质疑,然后针对在全长最大抗原性或通过特定的抗原表位的预测24可能不足或SNCA-PD之外的无关紧要。Upregulationα-syn(和其他炎症标记物如toll样受体2,白介素6 (IL),和肿瘤坏死因子)已经被记载在小鼠或大鼠感染或炎症的反应。25,26在这个框架中,α-syn聚合可能表现得不像一个急性期反应物,在浓度增加炎症状态。
聚合β-amyloid一直在针对阿尔茨海默病(AD)试验过去2年。除了最近有趣的但尚未公布的结果表明aducanumab的功效,所有32 2和3 antiamyloid期临床试验,包括6个有前驱症状的人群,接触-尽管实现预期目标,也就是说,展示显著减少脑脊液或PET-based聚合β-amyloid。至关重要的是,近40%的试验(主要(但不完全是,ɣ分泌酶和β-secretase抑制剂)展示了认知和恶化,在一半的,加速度的海马萎缩治疗组与安慰剂相比。14个临床试验参与者接受β-amyloid pathology-confirmed广告42免疫(AN1792;Elan制药、爱尔兰都柏林)发展到中度或重度痴呆尽管大量菌斑清除所有地区在后期检查。27
β-amyloid聚合和α-syn聚合在结构上和功能上不同的目标,2主要争论可能会预测未来失败的目标与方法类似于用于β-amyloidα-syn:两个病态经常同时发生零星的AD和PD下游事件;和proteinopathy负担与症状严重程度不相关。总之,这些蛋白质代表病理标记但是自己可能不是致病(病因学的)。
关键障碍
α-Syn-based疾病生物标志物可能有限值的选择病人试验公认的疾病修饰的干预措施。针对α-syn聚合可能有利影响选择子分段的PD(例如,α-syn突变/乘法)但可能是无效的或有害的。
应该分配病理学定义进展?
如果α-syn总量定义了PD的存在,其分布定义PD进展。病理解剖研究量化路易从个人有无PD导致Braak假设是固定在例病理学在迷走神经背运动核和接受一个路易神经突积极的任何地区。当一起考虑,这些大脑建议模式开始在周围神经系统,特别是在肠道和迈斯纳plexa嗅球,在大脑皮层和结束。28虽然从来没有被证明,但它被认为必须有一个顺序传播之间随着时间的推移,这些分布模式,在动物研究显示α-syn堂吉诃德的支持下从一个神经元传到另一个神经元通过宽容模板prion-like时尚。29日,30.阶段3的6假设Braakα-syn发展阶段的代表之间的交叉结构的前驱症状,临床上明显的疾病,根据当前motor-centric诊断标准。
许多例外典型的病理过程的假设31日事实上,赤字结合神经变性症状而不是α-syn聚合32呈现问题的努力计算临床疾病进展(例如,phenoconversion前驱症状疾病)33或与纵向的变化总α-syn CSF。同样,临床(如运动障碍的变化速度Society-sponsored统一帕金森病评定量表得分)和影像(如多巴胺转运体纹状体绑定比率信号丢失)标记的发展没有检测到有意义的影响疾病进展迄今为止进行的试验中。此外,可能定义进程在一个测量并不在另一个。确实差之间的发展和谐统一帕金森病评定量表评分和多巴胺转运体纹状体绑定比率。34
关键障碍
而收敛多巴胺、临床和α-syn-based生物标志物可能实用程序在某些人群,生物标志物的分歧(出现在一些,没有在大多数)将需要解决病因学的异质性。
将测试治疗失败在前驱的PD早期PD成功?
因为早期治疗是在许多医疗条件更好,“太迟了”的论点常常被认为是神经退行性疾病的解释过去的失败。如果这是正确的,然后重新测试之前试验的干预措施有前驱症状的人群可能产生第一个成功。然而,如果PD贯穿了许多生物学亚型,是什么前驱的PD这些不同亚型的关系吗?
在缺乏生物识别分子/有前驱症状的疾病,我们运行的风险负试验扩展到前驱的PD,作为广告领域已经证明与antiaggregation干预前驱的广告(轻度认知障碍)。这可能是放大了的事实最常见的前驱的PD表型,REM睡眠行为障碍,还可以发展成痴呆与路易小体和多系统萎缩。35可能并不会更好如果我们早些时候目标很大,临床综合征定义而不是更小但更均匀的生物结构。
关键障碍
分子子类型化的标准需要前驱的PD和展现PD。
将生物标志物与疾病机制
如乳腺癌的例子和CF,基因型和分子亚型需要替代表型子类型化,不预测病理学,病理学、病理生理学。6,7大粒度在患者的临床特征,基于更复杂的semiologic,神经影像,或可穿戴传感器技术为基础的活动,应该相当实用程序提供定量和客观的端点的措施。然而,像“本末马”,这些方法是不可能成功的唯一指导生物标记的发展或选择病人亚型疾病修饰治疗。这些想法导致2配方:
修订:拟合数据的目的。遗传风险概要文件已经开展和加强风险预测的目的被认为是多基因疾病。在这种模式下,使用多个常见风险等位基因方法的预测精度孟德尔单基因突变的疾病。36例如,罕见的变异风险葡糖脑苷脂酶(GBA)和富亮氨酸重复激酶2体内基因LRRK2()基因可以“区分帕金森氏症患者和健康对照组。”37遗传标志物是一个旨在加强预测或显化(PD / not-PD)在风险或临床诊断精度定义组,分别,以及预测等关键表型结果发展为痴呆的风险。38临床表型作为自变量;遗传和生物措施,因变量。8极端的临床表型的研究(例如,年青PD)或基因型(例如,GBA-PD)通知整个大通过提供有关疾病拼图碎片,可以通过他们的研究带入全视图。1
重建:数据拟合的目的。指数显著增加点击率从全基因组关联研究(90年到目前为止,遗传风险基因座PD)可能不能反映单个贡献者现象但表达多个,主要是独立的生物机制,它甚至可能取决于其他不可测量的因素。考试的这些位点作为独立变量可能揭示一系列表型,可能包括但不限于PD频谱。在这样一个框架,一个给定的GBA突变解释GBA-PD但并不意味深长地导致整个PD(零星)。根据这种方法,遗传/生物措施作为自变量;临床表型,因变量。没有一个单一的疾病困惑但是一些谜题,每个解释相关但分子独立疾病,尽管在特定神经元的选择性脆弱人群融合,尤其是黑神经元。
GBA-PD
类似于雌性生殖道在CF,不同GBA突变导致的不同属性编码葡糖脑苷脂酶(GCase)的蛋白质。虽然一些突变可能导致保留的蛋白质在内质网中,其他突变会影响交互saposin C (GCase活化剂)溶酶体或导致完全缺乏蛋白质(零突变)。39因此,治疗策略,如监护人只能有利于特定的突变,而其他策略,如基因疗法可能可以想象所有突变携带者是有益的。这是进一步复杂化的事实不同的突变类型(例如,轻微的p。N370年代or severe p.L444P) have differential effects on the progression of the disease.39,- - - - - -,41这个微分发展需要分层的突变类型,即使在GBA特殊的临床试验,以避免一个微分的进展速度1审判的手臂仅仅归因于不同的频率在每一组特定的突变类型。
了解每种GBA-PD机制可能会允许GBA-specific生物标记物的鉴定和机制的药物的发展。因为子群的零星的PD患者低GCase尽管缺乏GBA突变,42招聘正在进行二期GBA-specific试验(ClinicalTrials.gov标识符:NCT02906020)包含一个子集的零星的患者(non-GBA) PD GCase较低。如果结果是负面的或无用的,它将支持避免进一步发展更广泛的人口比生物合适。
修订
虽然过分扩张的范围分子疗法妥协他们的信噪比,研究包括> 1 GBA突变(或零星低GCase PD)可能值得考虑。在重建,子类型化突变特异GBA-PD人口将减少用于招聘但相应地增加成功的几率(通过针对较小但更好的子集定义)。
LRRK2-PD
某些LRRK2突变(如p.G2019S)与体内基因LRRK2增加激酶活性相关联。体内基因LRRK2初步数据表明,激酶活性也可以增加一些体内基因LRRK2 PD的大脑没有突变。43因此,疾病修饰策略,旨在抑制激酶活性目前正在测试。癌症已成功应用类似的策略与激酶抑制剂(34激酶抑制剂被美国食品和药物管理局批准2017年癌症)。44这些成功,在某种程度上,是由于应用激酶依赖的概念,(1)激酶抑制剂会成功只有在疾病与调节激酶活性和(2)最佳使用激酶抑制剂疗法只能如果加上识别kinase-dependent疾病的生物标记物。45借鉴这些成功在癌症研究人员知道体内基因LRRK2的激酶抑制剂在PD需要发展诊断生物标记来识别PD患者体内基因LRRK2调节激酶活性在中枢神经系统体内基因LRRK2 (kinase-dependent PD)。因此,体内基因LRRK2治疗激酶抑制剂可能扩展到其他PD患者体内基因LRRK2增强激酶活性(类似于PD患者没有GBA突变但是GCase减少活动的证据)。生物体内基因LRRK2测量激酶抑制中枢神经系统的这些药物还需要。总的来说,这些生物标记将体内基因LRRK2需要临床试验来测试假设激酶抑制体内基因LRRK2减缓患者疾病进展kinase-dependent PD。
修改没有重建
体内基因LRRK2如果激酶活性是大多数LRRK2-PD致病性司机和一些non-LRRK2-PD,治疗的机会可能实现> 1基因型和也许在零星kinase-dependent PD亚型。
炎症
标记的免疫激活曾被观察到在大多数PD的亚型。包括周围炎性细胞因子如白介素、肿瘤坏死因子、IL-1β,2,il - 10和c反应蛋白。46更多的促炎细胞因子在诊断与更快的后续运动发展和更多的认知能力下降。47然而,目前尚不清楚这些标记代表下游介质(重叠区域的维恩图图1)或上游etiopathogenic事件。
修订
如果因果或贡献,辅助抗炎干预可能减少疾病进展在大多数疾病亚型。炎症或免疫激活可能比公认的在早些时候尤其重要的干预措施可以制定并受宿主因素如微生物的影响。改变肠道微生物群的构成与炎症、代谢、肿瘤、精神疾病。48聚合α-syn的证据在PD早期肠道,甚至可能在正常个体,使肠脑连接特别引人注目。此外,不同微生物共存的其他身体的部位,如鼻子、嘴,或皮肤,他们也可能会影响PD的触发。微生物是高度动态的,受到宿主基因组变异的影响,地区的住宅,年龄,性别,饮食,药物,和PD本身(例如,二次便秘)。49因为目前还不清楚如何调制影响疾病的微生物表达,肠道菌群在观察和测量的介入研究必须更好地定义它的角色在PD亚型。
重建
虽然流行病学证据表明,非甾体类抗炎药不影响帕金森病,50仍可能子组具有不同的免疫激活模式可以有针对性的选择性抗炎和免疫调节策略。
挑战疾病修饰药物临床试验:匹配的什么
而我们的许多解释过去的消极结果强调了“如何”(临床试验不足)和“当”(病人太先进的),如果“什么”(正确的药物,对目标)和“谁”(右)患者是完全一致的,更大的预期效果的大小可能允许缺陷(正确的临床试验设计和执行),当(对患者分期)。51
谁
潜在的治疗会影响一个假定的致病途径需要证明的相关机制(发病机制的生物标志物)活跃和致病性的预期的收件人。研究参与者的选择应该基于机制而不是表现型。在CF和乳腺癌与经历,第一个成功可能实现在小种群(可能< 5%的PD)。明显的第一人口目标可能将个人携带基因,比较常见的风险因素LRRK2和GBA。
分层
不同的治疗方法最适合不同的子组。未来的研究应该银行biosamples(血液和脑脊液)和细胞(例如,外周血单核细胞,诱导多能干细胞)来评估响应和失败后的生物标志物研究的参与。研究同意表格应该确保参与者的许可用于未来的样本和数据分析后参与这项研究完成。这诚然代表一个挑战,因为神经细胞比肿瘤样本很难获得(尽管成年体细胞可以重组成神经元)。
普遍性
GBA, LRRK2-targeted疗法试验不得向其他形式的推广PD或者,也许,所有的表情GBA和LRRK2展现个人的突变,因为不同GBA和LRRK2突变可能导致不同的致病的机制,从CF的经验。
什么
如上所述,不应被视为在缺席的。最近的或持续的II期和III期试验(肌苷,isradipine、deferiprone和被动α-syn免疫),只有一个配对的什么谁最有可能受益(肌苷PD患者血清尿酸盐含量较低尿酸盐海拔在帕金森病的研究[SURE-PD3])。无论多么有前途的治疗似乎在临床前研究中,可以将这一承诺没有病原学的浓缩的患者人群的有针对性的致病机制和目标接触的方式演示了。
从单一到多种疗法
结合或鸡尾酒疗法可能更有益的目标> 1主要在任何特定疾病亚型发病机理。51然而,很可能一个干预需要被证明是有效的在一个小病人群目标前池可以增加通过添加第二个干预(如讨论了CF)。此外,可能是最好的一个综合的方法能够解决“触发器、主持人和aggravators”52对于每个子类型(例如,LRRK2-PD),根据相对优势的任何更改或致病机制的贡献随着时间或者几个细胞机制并行行事,而不是串联亚型。进一步增加复杂性,定义一个治疗窗口每个代理可能需要考虑时间的治疗和副作用之间的线性关系而是一个潜在的非线性关系持续时间的治疗方法和疗效。最后,更多的协作,加快和derisk药物开发行业还将加强联合疗法研究的能力。领域合作(“合作竞争”)是一个商业模式,竞争对手公司一起工作在一个有竞争力的安全空间协同解决问题的好处。53
如何
临床试验的传统方法往往是昂贵和费时的,要逐步从临床前开发到临床阶段1到3。另一种更灵活、更有效的方法是学习和临床试验证实。54兴趣创新试验设计了自适应设计,允许审查积累的信息在一个正在进行的临床试验可能修改试验特点。PD挑战的应用这些概念,与选定的其他疾病,如乳腺癌,包括发病率越低,发展缓慢,缺乏可靠的快速读数潜在疾病状态的变化,和可用性的有效的治疗症状掩盖重要的变化。针对病人的症状管理进行了优化研究条目可能减轻前最后一个问题和解决问题,任何疾病修饰效果可能会在一定程度上代表(或被蒙面)症状的好处。
自适应设计
自适应设计实际上意味着自适应设计。正确定义模拟和保存的完整性和有效性试验,正确地设计模拟和适应规则必须事先指定(计划适应)(图2)。适应浓缩设计代表的变化满足的欲望目标疗法的患者可以从治疗中获益最大。在这样的设计,试验将最初考虑广泛的人口(例如,PD有或没有GBA突变,但低GCase)。第一个研究期间,发现阶段,揭示参与者群体最有可能受益于治疗(例如,只有患者突变特异GBA-PD)。参与者从这群被随机分配到治疗组在验证阶段。因此,研究力量尽管减少样本量增加了只关注子组最有可能受益。自适应设计样本量re-estimation允许调整样本大小根据审查的临时数据。内部试验样本量re-estimation用于评估midstudy讨厌参数。与温和的大样本大小,内部试验设计可以用来进行适当修改以最少的错误的通货膨胀率。因此,几乎没有理由(统计上的)不应用这种设计对于大多数临床试验。然而,这样的试验设计是在逻辑上复杂。必须严格注意维护致盲和最少的时间差距在适应决策,以确保效率和适应性研究的完整性。
主协议
主协议是协议”设计与多个substudies,可能有不同的目标和需要协调的努力来评估一个或多个试验性药物在一个或多个疾病亚型在整个试验结构,”根据美国食品和药物管理局指导产业的定义。通过创建1主协议带来效率优化的试验基础设施应用它永远研究多个疗法,使用以下:篮子试验(测试单一药物或药物组合多个种群或设置),伞试验(测试多个试验性药物在一个单一的人口),和平台试验(测试多种疗法永久的方式在一个单一的疾病,在治疗允许进入或离开这个平台根据决策算法)(图3)。
主协议使用试验与共享基础设施网络,简化试验物流,提高数据质量,并促进数据收集和共享和一个共同的协议,它结合了创新研究设计和数据分析的统计方法,使更广泛的目标是达到更有效地比可能独立试验。这种类型的适应性设计的科学效率包括共享的安慰剂组,样本量储蓄,多种药物的研究和多个标记,并灵活地添加/删除代理。成功的例子中,一个平台试验实施包括串行的调查研究来预测你的治疗反应通过成像和分子分析2(我是间谍2)筛选药物在乳腺癌新辅助55和主要继承了老年痴呆症网络试验单位(DIAN-TU)高危或早发性遗传的广告。56第一次平台试验计划的肌萎缩性脊髓侧索硬化症最近建立了希利ALS麻省综合中心5有前景的药物进入评估在2019年9月(massgeneral.org/首页neurology/als/research/platform-trial)。公私合作伙伴关系的努力类似欧洲预防阿尔茨海默氏痴呆的项目57需要从PD社区促进所需的应用程序PD的这些研究设计。努力从关键路径研究所和阿尔茨海默病协会也将固井所需的行业之间的协作的基本原则,学术界和监管机构在发展中有效组合治疗PD,广告,和其他神经退行性疾病。58在主协议的执行的挑战包括确保所有赞助商愿意共享数据和匹配多个剂量方案(频率、表单和路线)试验基础设施。
特殊注意事项
有很多从现有的人群,包括深入临床,遗传,和组学表现型,强调遗传形式的PD(修订)。先前认为,基于人口的老龄化人群大,表现型不可知论者,将有能力找到生物信号的致病机制公认的治疗已经存在,可以使用。概念验证自适应公认的疾病修饰药物临床试验可以嵌入biomarker-development军团(重建)。
金融风险/假说的确定性
虽然机制采用CF研究界在降低制药行业的药物发现和早期阶段的临床试验,特别是由于安全管理失败,药物疗效可能会失败。因此,必须有很高的信心治疗假设在临床试验中测试和足够的目标接触的可能性。没有降低的努力可以防止候选药物没有效果,因为病人没有选择的基础上潜在的药物的作用机理是传说。金融风险之间的复杂的相互作用的确定性治疗假设已经优雅地解决罕见疾病。59如果基本面疾病修改关于药物开发从一个大迹象(例如,零星的PD),而高的风险容忍度是减轻潜在的未来的天文回报即使成功概率非常低(修订),一个小的迹象(如分子PD亚型;重建),开发过程会容忍风险较小,治疗假设必须是确定的,而不是暂时的。罕见的疾病模型也需要依靠孤儿指定成本和收入上的优势并利用药物再利用的潜力。
动物模型在药物开发
动物模型不能指望概括的复杂性中存在多种形式的人类疾病,通常在晚年了。尽管一些字段(例如,CF)放弃了对动物模型治疗发展的依赖,他们可以用来理解biospecimens提出的具体机制和神经影像学研究在人类(修订)。需要应用程序之前先演示效果在动物模型研究前瞻性试验能够在人类需要重新考虑(重建)。
结论
最近的,51比战争的工具更为重要(临床试验设计,端点敏感性,治疗自己)可能是战争本身的重新配置。世卫组织/我们所争取的日子并没有从冲针对早期PD,先进武器被部署在一个人口没有漏洞的影响这些武器的证据。我们的方法的某些方面可以受益于一个修正策略,立即进化适应或捷径。许多领域需要重建,不需要花费更长的时间,但可能比进化和革命一定会是破坏性的。修正和重建之间的紧张关系可能不会在短期内得到解决(表2)。
修订(快捷方式)
机会存在利用存在和积累基因群,最有意义GBA特殊临床试验GBA-PD亚型分层kinase-dependent PD的突变类型和子类型选择通过调节激酶活性的生物标记定位和激酶抑制剂。体内基因LRRK2如果激酶活性是一种致病性司机non-LRRK2 kinase-dependent PD,治疗成功率可能实现> 1 kinase-dependent PD基因型/亚型。此外,正在进行的和未来的临床试验在遗传甚至nongenetic军团可以收集数据来生成标记反应和未能细化“谁”在后续工作。
重建(长长的伤痕)
虽然药物组合是未来的期望,证明成功的个人药物需要确定分子PD亚型无论在临床试验设计中进步。正在phenotype-based生物标记发展项目需要演变成phenotype-agnostic biology-driven生物标记,能够区分病因机制和非特异性的,晚了,或共同/收敛机制,不恰当的或不充分的治疗目标。神经保护治疗范式将不得不效仿其他领域的经验医学,裁剪biology-specific / multimechanism策略定义良好的PD亚型。虽然在事后响应者将有价值的分析未来的大型临床试验,生物富集越多感兴趣的有针对性的团体治疗,治疗成功的几率就越大。
研究资金
主要支持修改和重建会议导致这个手稿Krembil基金会提供的罗纳德·Kimel基金会的信任,帕金森基金会国际帕金森和运动障碍的社会,和美国帕金森病协会。提供了额外的支持国际帕金森和运动障碍的社会,帕金森基金会和下面的制药公司:Sunovion, UCB,法雷奥制药,阿卡迪亚PharmaceuXcals公司,美敦力公司加拿大有限公司ProtoKinetics,治疗先锋生物制药,Inc .)和神经内分泌的生物科学。修订和重建会议批准了迈克尔·j·福克斯基金会和美国帕金森病协会。h Williams-Gray持有英国研究理事会/英国研究创新研究创新奖学金颁发英国医学研究理事会(先生/ R007446/1);支持R.A.巴克威康信托基金会/医学研究理事会干细胞研究所(203151 / Z / 16 / Z)。
信息披露
A.J. Espay格兰特已经收到了来自美国国立卫生研究院和迈克尔·j·福克斯基金会的支持;个人薪酬顾问/ Abbvie科学顾问委员会成员,金刚石,阿卡迪亚,Acorda, Neuroderm, Impax, Sunovion, Lundbeck公司,它是一家Osmotica制药、USWorldMeds;从Lippincott Williams &威尔金斯出版版税,剑桥大学出版社,施普林格;并从USWorldMeds谢礼,Lundbeck公司,它是一家阿卡迪亚,Sunovion,美国神经病学学会,运动障碍的社会。首页L.V.氧化钾持有加拿大卫生研究院的研究(CIHR)临床科学家奖;接收从CIHR研究支持,迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会,加拿大自然科学和工程研究理事会,帕金森加拿大,安大略省大脑研究所和多伦多一般和西方医院基金会;持有与ApoPharma合同;和接收教育拨款艾尔建和从辉瑞谢礼,夏尔,美国国立卫生研究院。z Gan-Or溶酶体疗法担任顾问,公司,Idorsia,盛行疗法,《盗梦空间》科学(现在Ventus),和德纳里峰;收到迈克尔·j·福克斯基金会资助加拿大财团在神经退化老化,加拿大网络作者,加拿大第一个研究卓越基金授予麦吉尔大学健康大脑的健康的生活计划,和全宗d 'acceleration des协作桑特,颁发MESI / CQDM; and is supported by Fonds de recherche du Québec-Santé Chercheurs-boursiers award with Parkinson's Quebec and by the Young Investigator Award by Parkinson's Canada. C.H. Williams-Gray has received grants from the Michael J. Fox Foundation, the Rosetrees Trust, the Evelyn Trust, Addenbrooke's Charitable Trust, Parkinson's UK, the Academy of Medical Sciences UK, the Stevenage Biosciences Catalyst, and the Patrick Berhoud Trust; and is supported by the National Institute for Health Research (NIHR) Cambridge Biomedical Research Centre grant 146281 (the views expressed are those of the author[s] and not necessarily those of the NIHR or the Department of Health and Social Care); she has received honoraria from Lundbeck and consultancy fees from Modus Outcomes. P.L. Bedard has received grant support (to his institution) from Bristol-Myers Squibb, Sanofi, AstraZeneca, Genentech/Roche, Servier, GlaxoSmithKline, Novartis, SignalChem, PTC Therapeutics, Nektar, Merck, Seattle Genetics, Mersana, Immunomedics, and Lilly. S.M. Rowe has received grant support from the NIH, the Cystic Fibrosis Foundation, Vertex Pharmaceuticals Inc, Bayer, Forest Research Institute, AstraZeneca, N30/Nivalis, Novartis, Galapagos/AbbVie, Proteostasis, Eloxx, Celtaxsys, PTC Therapeutics, and Vertex Pharmaceuticals Inc; and personal honoraria from Bayer, Novartis, Renovion, and Vertex Pharmaceuticals Inc. F. Morgante received honoraria from UCB Pharma, BIAL, Chiesi, Medtronic, Zambon, Chiesi, Abbvie, and Merz; she receives royalties from Springer for the book障碍的运动。从Abbvie a法收到酬金的咨询公司,雅培,BrainLab,波士顿科学,基耶西farmaceutici,日常,美敦力公司,Sunovion,和药;从Abbvie谢礼参与顾问委员会,波士顿科学,和日常;波士顿科学,研究经费从Abbvie卡明斯基金会,肌张力障碍的医学研究基金会加拿大、迈克尔·j·福克斯基金会,美敦力公司,多伦多大学,韦斯顿基金会。b . Stecher病人和帕金森倡导者。他写道tmrwedition.com/。他已经收到了来自Zambon谢礼,生原体,Abbvie,罗氏,巴克研究所麦吉尔,Tanenbaum开放科学研究所。硕士考夫曼是国家的一个雇员。他已经收到了格兰特科技部的支持布宜诺斯艾利斯的阿根廷和卫生部。他已经收到了酬金支付从勃固詹森药品和医药教育活动。M.J.法瑞尔获得研究资助加拿大联邦政府的支持下,不列颠哥伦比亚(公元前领导基金生命实验室,基因组和省),和韦斯顿基金会。他有知识产权,包括美国专利我们2005/004794 A2 &摩根大通2011 - 30292国际出版。我们2006/045392 A2,神经退行性疾病的治疗方法,国际出版。我们2006/068492 A1,我们没有出版。我们- 2008 - 0009454 - a1,挪威专利323175”在帕金森症体内基因LRRK2的识别,包括c突变。6055 g > A (p.G2019S)和小鼠模型。“他有收到梅奥的版税基金会,雅典娜诊断& h . Lundbeck公司/ S。它是一家C.S.科菲已收到从迈克尔·j·福克斯基金会赠款资金,国家心脏、肺和血液研究所和国家神经疾病和中风研究所(研究所)和咨询资金从迈克尔·j·福克斯基金会。硕士史瓦西是一个员工的马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的教师的一员,研究经费支持(来自美国国立卫生研究院、迈克尔·j·福克斯基金会,帕金森基金会目标肌萎缩性侧索硬化症,马克西米利安大肠和马里昂o·霍夫曼基金会Biotie / Accorda,和美国国防部),临床实践补偿,一个捐赠,大学基金。他是迈克尔·j·福克斯基金会的科学顾问委员会,CBD的解决方案,和治疗帕金森的信任。他担任顾问对新ß创新。他收到了来自马萨诸塞州总医院版税许可的腺苷2受体基因敲除小鼠。t·谢尔的首席执行官迈克尔·j·福克斯帕金森氏症研究基金会。R.B. Postuma报告赠款和个人费用从昏聩de la矫揉造作的桑特,CIHR,帕金森加拿大,韦斯顿高加菲尔德基金会在迈克尔·j·福克斯基金会和韦伯斯特基金会,以及个人费用从武田,罗氏/ Prothena Teva神经科学,诺华加拿大生原体,勃林格殷格翰的发言,Theranexus,通用电气医疗集团,爵士乐制药、AbbVie,詹森,Otsuko。美联社Strafella已经收到了加拿大研究主席项目,资助CIHR,国家帕金森基金会,帕金森病基金会,帕金森加拿大,安大略博彩协会,图雷特综合症协会,大脑加拿大,和韦斯顿脑研究所,以及谢礼来自加拿大通用电气医疗集团有限公司学士单没有披露。R.A.巴克拥有UCB担任顾问,所以Cellino, Sana Biotherapeutics, BlueRock疗法,基于牛津,临床上,诺和诺德公司和富士胶片细胞动力学国际。他已经收到了授予医学研究委员会的支持下,威康信托基金会;帕金森英国;治疗帕金森的信任;Rosetrees信任;欧盟; Evelyn Trust; John Black Charitable Trust; and CHDI and is supported by the NIHR Cambridge Biomedical Research Centre (the views expressed are those of the author[s] and not necessarily those of the NIHR or the Department of Health and Social Care). He has received royalties from Wiley and Springer-Nature. K. Kieburtz has received support as consultant from Clintrex LLC, Roche/Genentech, Novartis, and Blackfynn; grant support from the NIH (NINDS, National Center for Advancing Translational Sciences), and Michael J. Fox Foundation; and support from ownership of Clintrex LLC, Hoover Brown LLC, and Safe Therapeutics LLC. C.W. Olanow has served as a consultant to Fuji, Lundbeck, Newron, Teva, UCB, and Zambon. He owns stock in Clintrex, which provides consulting services for AstraZeneca, Acorda/Civitas/Biotie, Blackthorne, Britannia, Cynapsus, Dart, Denali, EMD Serono, Inhibikase, Intec, Ipsen, Jazz, Kyowa‐Kirin, Lundbeck, Michael J. Fox Foundation, Monosol, Neuraly, Neurocrine, Neuroderm, Otsuka/INC, Pfizer, Pharma Two B, PhotoPharmics, Sanofi/Genzyme, Sarepta, Serina, Sunovion, SynAgile, Takeda, Teva, Ultragenyx, US WorldMeds, Vaccinex, Voyager, vTv, and Weston Foundation. He has served on the boards of the Michael J. Fox Foundation, the National Space Biomedical Research Institute, UCB, and Zambon. A. Lozano is a consultant for Medtronic, Boston Scientific, and Abbott. J.H. Kordower is a paid consultant to Clintrex Inc, NsGeneinc, Axovant Inc, Fuji-CDI Inc, Inhibikase Inc, Abbvie, and the Michael J. Fox Foundation. J.M. Cedarbaum is an independent consultant. He is former employee of and shareholder in Biogen. P. Brundin has received commercial support as a consultant from Axial Biotherapeutics, CuraSen, Fujifilm-Cellular Dynamics International, IOS Press Partners, LifeSci Capital LLC, Lundbeck A/S, and Living Cell Technologies LTD. He has received commercial support for grants/research from Lundbeck A/S and Roche. He has ownership interests in Acousort AB and Axial Biotherapeutics and is on the steering committee of the Nilotinib in Parkinson's Disease trial. D.G. Standaert is a member of the faculty of the University of Alabama at Birmingham and is supported by endowment and university funds. Dr. Standaert is an investigator in studies funded by Abbvie, Inc, Avid Radiopharmaceuticals, the American Parkinson Disease Association, the Michael J. Fox Foundation for Parkinson Research, Alabama Department of Commerce, the Department of Defense, and NIH grants P01NS087997, P50NS108675, R25NS079188, P2CHD086851, P30NS047466, and T32NS095775. He has a clinical practice and is compensated for these activities through the University of Alabama Health Services Foundation. In addition, since January 1, 2019, he has served as a consultant for or received honoraria from Axovant Sciences, Inc, Censa Pharmaceuticals, Abbvie Inc, Grey Matter Technologies, Theravance, Inc, the Kennedy Krieger Institute, McGraw Hill Publishers, Sanofi-Aventis, RTI Consultants, Cerevance, Inc, Yale University, and Michigan State University. A.E. Lang has served as an advisor for Abbvie, Allon Therapeutics, Avanir Pharmaceuticals, Biogen Idec, Boerhinger-Ingelheim, Ceregene, Lilly, Medtronic, Merck, Novartis, NeuroPhage Pharmaceuticals, Teva, and UCB; received honoraria from Medtronic, Teva, UCB, AbbVie; received grants from Brain Canada, CIHR, Edmond J. Safra Philanthropic Foundation, Michael J. Fox Foundation, the Ontario Brain Institute, National Parkinson Foundation, Parkinson Society Canada, Tourette Syndrome Association, and W. Garfield Weston Foundation; received publishing royalties from Saunders, Wiley-Blackwell, Johns Hopkins Press, and Cambridge University Press; and has served as an expert witness in cases related to the welding industry. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
附录作者贡献
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
编辑、页面467年
- 收到了2019年10月2日。
- 接受的最终形式2020年1月16日。
- ©2020美国神经病学学会的首页
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