文摘
客观的来测试假设不同亚型的阿尔茨海默病(AD)存在,构成广告的异质性,我们在广告亚型进行了系统回顾和荟萃分析研究基于解剖和神经影像数据。
方法科学EMBASE, PubMed和Web数据库咨询,直到2019年7月。
结果神经病理学和神经影像学研究一直确定3亚型的广告基于tau-related病理学的分布和区域脑萎缩:典型的limbic-predominant, hippocampal-sparing广告。第四个亚型,最小的广告萎缩,在几个神经影像学研究已被确认。典型的广告显示tau-related病理学和萎缩在海马和皮层和55%的混合频率。Limbic-predominant、hippocampal-sparing和最小萎缩广告汇集频率为21%,17%,和15%,分别。Between-subtype差异被发现在发病年龄、评估、年龄性别分布,多年的教育、全球认知状态,疾病持续时间、APOEε4基因型,脑脊液生物标志物水平。
结论我们发现2核心维度的异质性:典型性和严重性。我们建议,这些二维确定个人属于一个广告亚型根据保护性因素的组合,风险因素,并伴随non-AD脑病态。这个模型与框架设想帮助假说,研究设计,解释结果,在未来的亚型的研究和理解机制。我们的模型可以在A / T / N广告生物标记的分类方案。揭示广告的异质性是至关重要的实现精密医学方法和最终发展中成功的疾病修饰药物广告。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 主成分分析=
- 后皮质萎缩;
- LPPA=
- logopenic原发性进行性失语;
- 非功能性测试=
- 神经原纤维缠结;
- 创新艺人经纪公司=
- 脑淀粉样血管病;
- MAPT=
- microtubule-associated tau蛋白;
- 化学汽相淀积=
- 脑血管疾病
阿尔茨海默病(AD)是一种异质性疾病。可变性在发病年龄、临床表现是已知的,因为在第一个报告。广泛研究表明早发型和晚发性广告之间的差异,主要与早发性广告显示更明显病理发现更多tau-related病理学和脑萎缩等。1关于临床表现的变化,不同临床亚型广泛调查,表明遗忘演示比nonamnestic更常见的演讲后皮质萎缩(PCA)等logopenic原发性进行性失语(LPPA),和广告额变体。2兴趣的发病年龄与临床表现之间的关系存在,nonamnestic亚型有早期发病。1
最近的生物标志物研究进展和更广泛的可用性定义的后期数据加剧了生理的研究子类型的广告(基于neuropathologic和神经影像数据)。几项研究已经出版包括基于后期数据的子类型,核磁共振数据,最近,tau-PET数据。广告作为一种生物的新定义疾病,3现在是及时和空前的文献回顾生物定义的子类型的广告。我们对这一课题进行过系统回顾和计算meta-analytical估计针对描述广告亚型人口和临床的关键措施。我们的最终目标是促进我们理解机制推动异质性在广告,希望有助于指导搜索subtype-specific精密医学的治疗方法在当前的努力。
方法
搜索策略和选择标准
本研究遵循了棱镜的声明。我们进行了一项系统回顾使用EMBASE, PubMed和Web的科学出版日期2019年7月没有任何限制。搜索策略结合以下医疗主标题和自由文本条款(数据可以从森林女神,表格e 1,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3):“老年痴呆症”、“广告”,“子类型”,“异质性”,“萎缩”,“模式”,“子类型”,“核磁共振”,“核磁共振”,“宠物”,“后期”,“神经原纤维缠结,”和“神经病理学”。附加相关的出版物被审查确认包括文章的引用。
选择标准的荟萃分析包括(1)病例对照研究报告总结估计子组患者的广告基于分组策略应用于核磁共振,宠物,或者后期数据;(2)数据的可用性亚型频率和主要人口和临床措施;和(3)研究发表在英语。
研究选择是由一个研究员(测向),涉及第二个研究员(已经)在需要的时候。当选择的研究包括数据相同的队列,荟萃分析的研究包括在研究如果分组策略不同。当分组策略是相同的,较大的研究样本或报告包括更多的子类型。数据失踪一个变量时,下一个更大的研究包括(依照数据可以从森林女神,表,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3)。
几个策略是降低风险的偏见与出版、数据可用性和评论家选择(e - 3数据可以从森林女神,表,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3)。
数据分析
数据收集的字段中列出的数据可以从森林女神(表的军医,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3)。数据提取是由一个研究员(测向器)。研究的方法学质量评估CASP清单的病例对照研究。4荟萃分析的变量包括亚型频率(集团)大小,年龄,性别,多年的教育、MMSE, CDR笔盒(CDR-SOB),发病年龄,疾病持续时间,载脂蛋白e基因型,β-淀粉样蛋白和CSF水平1-42 (Aβ42)、总τ(T-tau)和磷酸化τ(p-tau)。使用随机模型,加权合并意味着(pM)和比例(pP)计算每个亚型和事后进行配对比较p值< 0.05认为重要。异质性通过目视检查在这些分析是研究森林的情节,我通过计算2参数。p价值观、95%置信区间和其他meta-analytical参数提供了表2和数据可以从森林女神(数字e-1-e-28):doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3。分析了R版本进行第3.2.4 (R核心团队,2014),使用“元”包。5
数据可用性
数据没有提供在文章中由于空间的限制可以在请求共享。
结果
共有11307条记录被确定在最初的搜索。消除重复和筛选后标题、摘要和全文,64条记录被选中(图1)。其中,我们进一步排除40记录因为的原因中列出的数据可以从森林女神,表e-5,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3。这给了总共24荟萃分析的研究。表1这些研究显示了一些特征(e-6从仙女,看数据表,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3一个扩展的描述)。所有选定的研究有一个适当的根据CASP方法学质量检查表。
共有64条记录被视为候选人荟萃分析。其中,40记录中列出的原因被排除在外,因为数据可以从表e-5森林女神,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3,剩下的24项研究包括在分析中。FDG =氟脱氧葡萄糖;HC =健康控制;MCI =轻度认知障碍;SCD =主观认知能力下降。
我们的审查表明,这两种假说驱动的、数据驱动的方法已被用于确定广告的生物学亚型。许多早期的研究6,- - - - - -,8利用主成分分析和其他聚类方法在老年斑病理措施,神经原纤维缠结(非功能性测试)和脑淀粉样血管病(CAA)。后来的研究主要集中在τ病理学和神经退化的标志。开创性的研究调查了889脑解剖,发现3广告亚型分布的基础上,非功能性测试:典型的广告,与平衡的非功能性测试计数海马和皮层;在海马体limbic-predominant广告,与主要的计数;和hippocampal-sparing广告,主要计算在协会皮层。9在这个研究中,子类型化是基于一个假说驱动的战略地区感兴趣的是一个先天的定义(海马和3皮质协会区域)。亚型的识别根据病人的分布在hippocampus-to-cortex非功能性测试光谱分离组织在第25和第75百分位数。使用相同的方法在以后的后期研究相同10,11和其他独立的后期系列。9,12,- - - - - -,14这些子类型也被发现在神经影像学研究。最近,第一项研究使用tau-PET子类型化发表15和报道3亚型可能对应于尸检亚型。此外,后期亚型可以可靠地跟踪体内通过调查模式结构磁共振成像的萎缩。12因此,神经退化的措施是另一个似是而非的静脉定义生物学亚型。几个假说驱动的MRI研究报道这些亚型数据通过使用视觉等级量表的脑萎缩16,- - - - - -,21或自动化的方法来评估区域脑容量。22,23核磁共振研究也一直确定第四个亚型显示最少的脑萎缩。16,- - - - - -,21,23,- - - - - -,26相反,数据驱动的方法不依赖于先验的大脑区域体积但调查个人间的变化措施或皮质厚度。使用了一些算法。15,25,- - - - - -,33最近,第一子类型化研究使用扩散张量成像白质完整性发表。34我们的系统综述没有确定任何数据驱动的研究正,另一个成像形态测量神经退化。我们确定了三个假说驱动的研究比较不同模式的AD患者正吸收(e-5从森林女神看数据表,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3)。
我们计算池亚型的频率的估计。典型的广告是最常见的亚型,汇集频率为55%。相比之下,limbic-predominant、hippocampal-sparing和最小萎缩广告汇集频率为21%,17%,和15%,分别为(表2)。亚型部分的频率取决于亚型的数量等因素包含在每一个研究中,数据上执行子类型化的形态(如后期vs MRI)和用于子类型化的算法(图2)。
亚型的频率部分的数量取决于亚型包括在每一个研究。图中显示的频率估计的研究集中在一起(A, n = 22);研究包括3亚型(一般典型,limbic-predominant和hippocampal-sparing广告)(B、n = 11);和研究包括4亚型(C、n = 10)。其他因素可能会影响这些估计数据的形态上执行子类型化等后期与核磁共振数据,以及子类型化的方法。重要的子类型的算法9用于1中的所有后期研究和核磁共振成像研究中,22和频率值与第25和第75百分位数应用于hippocampus-to-cortex非功能性测试/萎缩比(D, n = 15)。研究不使用这个算法使用不同的子类型化方法和主要包括核磁共振研究,除了tau-PET研究15和后期的一项研究中,45排除在这subanalysis) (E, n = 8)。广告=阿尔茨海默病;非功能性测试=神经原纤维缠结。
我们也计算meta-analytical估计针对描述亚型人口和临床的关键措施。结果所示表2和图2。森林的情节和我2参数所示数据可以从森林女神,e-1-e-28数据,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3。典型和limbic-predominant明显比hippocampal-sparing和最小萎缩广告。Limbic-predominant广告包括女性的最高频率。Hippocampal-sparing包括受过高等教育的人,而最小的萎缩广告包括受教育程度低的人。最小的萎缩广告最好MMSE和CDR分数比其他亚型。Hippocampal-sparing发病早前与典型和limbic-predominant广告。最小的广告萎缩疾病持续时间最短。Hippocampal-sparing包括一个低频率的APOEε4运营商相比典型和limbic-predominant广告。Hippocampal-sparing tau-related病理学淀粉样蛋白少,比典型的和有更多的神经退化(即。,比limbic-predominant脑脊液总tau)的广告。我的2参数表示高异质性在几个模型(见森林情节和我2参数数据从森林女神,e-1-e-28数据,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3)。
讨论
我们进行了一项系统回顾和荟萃分析的研究,包括生物定义的子类型的广告。我们确定了三维广告的异质性的主要因素:(1)风险因素,包括性别、载脂蛋白e,和年龄;(2)保护性因素,包括认知储备等方面,大脑弹性阻力和大脑;和(3)相伴non-AD病态与淀粉样蛋白(A)和tau-related病理学(T)可能导致神经退化(N)在广告中所看到的,这是A / T / N的框架下制定广告。35
目前的荟萃分析显示hippocampal-sparing广告最早的疾病发作,和典型limbic-predominant广告有最新的疾病发作。没有发现显著差异最小的广告萎缩,显示一个中间发病年龄。因为4个亚型不显著疾病持续时间不同,核磁共振的年龄当时hippocampal-sparing广告最低和最高的典型和limbic-predominant广告,以最小的萎缩之间的广告。ADNI群主要包括患者迟发性的遗忘广告,因此,hippocampal-sparing亚型ADNI研究发现并不完全对应组患者的早发性hippocampal-sparing广告出现在其他人群。关于后期的研究,我们的荟萃分析显示,年龄结果略有不同,因为与MRI的研究通常包括年轻组患者在轻度至中度痴呆阶段,后期的研究通常包括年龄群在疾病的晚期。因此,死亡年龄limbic-predominant广告在后期的研究中是最古老和最年轻的hippocampal-sparing广告,反映hippocampal-sparing最激进的形式,与更快的进展,和年轻的死亡年龄,29日而limbic-predominant广告后发病和疾病进展缓慢。这个发现是连贯的焦油dna结合蛋白质的可能贡献43 (TDP-43)病理学,海马硬化,和microtubule-associated tau蛋白(MAPT) H1H1基因型limbic-predominant广告,3因素相关的局限于内侧颞叶萎缩,年老和疾病进展缓慢。
女性患者更频繁limbic-predominant广告,男性患者经常有hippocampal-sparing广告。我们还发现APOEε4运营商更频繁limbic-predominant和典型的广告,而更频繁地APOEε4非携带者hippocampal-sparing广告。APOEε4一直是降低体积在海马和邻近地区。36,37这一发现观察新生儿,而APOEε4 noncarrier新生儿较低体积在顶叶,额叶和枕叶皮层。38这个发现在新生儿可能使APOEε4运营商和非大脑不同区域脆弱性。发现支持这种APOE genotype-specific脆弱性是APOEε4运营商有更高tau-PET绑定内嗅皮层,而APOEε4非高tau-PET绑定在顶叶和枕叶皮层。36因此,海马体的APOEε4 -可能会增加阻力积累τ病理,但会增加大脑后部区域积累τ病理学的脆弱性。这支持了一个理论,即缺乏APOEε4等位基因可能推动病理后大脑区域36,或者暴露的影响病理影响后大脑区域通常由APOEε4蒙面。2这些蒙面病态可能包括脑血管病(CVD)和路易体病理(在本文后面讨论)。
性之间的紧密联系、载脂蛋白e和年龄已经创造了“风险的三合会的广告”。37下面我们提出这三合会连同其他因素驱动的分布病理学limbic-predominant和hippocampal-sparing广告,不同于在典型的广告。
在广告亚型基因研究也关注MAPT H1H1基因型。的频率MAPT H1H1基因型是在limbic-predominant广告相比之下,典型的增加和hippocampal-sparing广告。9,10然而,一项研究报告说,典型的广告的频率最高MAPT H1H1运营商,其次是limbic-predominant和hippocampal-sparing广告。22这些发现表明MAPT H1H1基因型可能发挥作用在内侧颞叶偏爱非功能性测试。
共存与女性性等危险因素,APOEε4,老年,都有抵消保护部队如认知储备和大脑弹性/电阻的相关概念。39,40例如,更高的认知储备已经降低皮质tau-PET绑定,41被解释为大脑阻力,高认知储备可能有助于避免τ聚合。40另一个例子是,更高的认知储备一直在降低海马体积淀粉样积极认知正常个体,42通常被解释为大脑弹性,即。,higher cognitive reserve contributes to cope with neurodegeneration better.40然而,1 APOEε4等位基因的存在可以减少教育的保护作用,43认知储备的代理人。
如何平衡风险和保护因素相互抵消并不是完全理解。可能存在多个通路,这最终会增加广告中的异质性。我们在教育亚型荟萃分析显示明显的差异。Hippocampal-sparing广告教育的最高水平,而minimal-atrophy广告教育的最低水平。这一发现的环境中观察到类似水平的临床严重程度:4个亚型宁愿可比MMSE得分和CDR-SOB。我们承认,统计上显著的差异揭示了MMSE和CDR-SOB。然而,差异不超过1点在这些尺度,可能缺乏临床意义。先前的研究支持这个解释显示类似水平的障碍亚型之间的日常生活活动。22为什么海马保留更高水平的教育是不知道。我们建议高等教育可以保护海马这样病态的一个因素影响后皮层,从而导致hippocampal-sparing广告可能会揭露和有更大贡献疾病的临床表现。
认知储备的概念,大脑弹性/电阻直接连接大脑病理学,在这种情况下,淀粉样蛋白,tau-related病理学和神经退化。认知储备的理论假设,储备较高的人可以更好地应付大脑病理学。39在类似水平的临床严重程度,个人的认知储备理论预见更多病理学与更高的存款准备金和少病理学在个人储备。找到更多的紧张的神经退化和更积极在hippocampal-sparing疾病进展,9,10,18,23,29日最高的亚型储备水平,支持这一假说。没有明显的脑萎缩在最小的广告萎缩,最低的亚型的储备水平,也支持这一假说。最大的问题是哪些病理和疾病患者最小萎缩广告如此脆弱?在先前的研究中,我们观察到的频率异常CSF p-tau minimal-atrophy广告和T-tau水平是高于其他亚型。17根据观察,我们建议tau-related病理学和神经退行性变的在分子水平上可能足以让最小的萎缩患者的痴呆症状广告没有明显的脑萎缩。17,44我们的分析提供了初步的支持,解释通过展示更高频率的异常CSF p-tau T-tau含量最少的萎缩与典型和limbic-predominant广告。然而,这些比较没有产量的统计意义,或许是由于低统计力量。
在最近的一次tau-PET研究中,15limbic-predominant广告焦tau-PET绑定双边在颞叶(内侧、劣质和中间暂时区域),扩展后扣带。典型患者和hippocampal-sparing广告显示tau-PET绑定在整个时间,顶叶、枕叶和额叶,更大的绑定在典型的广告。
除了CSF T-tau,神经衰弱也通过正受到调查,目前临床建立得多。Hippocampal-sparing广告显示更大的比典型的广告被地区代谢减退和limbic-predominant广告。22另外两个研究表明,代谢减退相匹配的脑萎缩模式定义了子类型。24,28minimal-atrophy患者的利益,广告还显示减少代谢在顶叶皮层尽管在这些地区缺乏明显的脑萎缩。24下面我们详细说明如何这一发现可能与网络中断minimal-atrophy广告。21
所有的后期研究包含在这个荟萃分析9,- - - - - -,14,45以及tau-PET研究15和1核磁共振研究22专门招募患者amyloid-positive广告。我们的CSF Aβ荟萃分析42水平显示,典型的广告显示amyloid-positive患者的比例最高(88%),而其他3亚型可比包括大约75%的患者比例显示。amyloid-positive患者典型的广告不同的比例明显从hippocampal-sparing minimal-atrophy广告,而达到统计学意义的趋势相比,limbic-predominant广告。主要研究显示没有老年斑的全球数量差异或全球淀粉样宠物绑定在亚型。10,12,22然而,一项研究报告更大的全球淀粉样宠物绑定limbic-predominant AD患者。15相比之下,区域分析揭示了一些差异。典型的广告具有较高的项老年斑枕区域与limbic-predominant广告。9Hippocampal-sparing广告显示显著的淀粉样宠物绑定在额叶和顶叶皮质相比,在典型和limbic-predominant广告。28此外,limbic-predominant广告显示更大的淀粉样宠物绑定在内侧额叶和顶叶皮层与典型的广告。尽管如此,大脑中的淀粉样病变的分布很分散,这或许可以解释为什么我们只能找到1学习画广告从淀粉样蛋白亚型专门措施。46
AD病理很少发生在隔离。AD患者病理尸检往往伴随疾病如心血管疾病、路易体病理和/或TDP-43。47,48non-AD大脑病理导致广告的异质性,也许这里评估潜在的生物学亚型,是感兴趣的一个主题。当时的稀缺的数据量是阻止我们进行具体meta-analytical计算。
血管因素的贡献已在几项研究调查。据报道,高血压更频繁的在典型和limbic-predominant广告,31日而在另一项研究中没有差异的报道。18此外,似乎亚型,而类似的其他频率的血管危险因素,如糖尿病、血脂异常和心血管疾病。18,31日在心血管疾病方面,梅奥诊所的后期系列显示增加心血管疾病在典型和limbic-predominant广告。9,10,12,13然而,在维也纳后期系列临床神经生物学研究所的报道增加心血管疾病只在典型的广告。14白质的负担hyperintensities(负责人)MRI在典型和limbic-predominant广告高。25我们最近进行了一次全面的表征的广告亚型在心血管疾病方面,包括数量和分布的深度/大叶性microbleeds和负责人,皮质表面铁尘肺,血管周的空间,可见,大型脑梗死和脑出血。17创新艺人经纪公司似乎hippocampal-sparing和最小作出重大贡献的萎缩,而高血压动脉病可能典型和limbic-predominant作出重大贡献的广告。
其他non-AD大脑疾病得到了更少的关注。在约瑟的报告等,13海马硬化是更频繁的在limbic-predominant典型hippocampal-sparing广告,尽管这种观点没有达到统计学意义。此外,海马硬化与TDP-43沉积仅在患者limbic-predominant广告。13强关联海马硬化和TDP-43多次报道。11TDP-43增加典型和limbic-predominant相比hippocampal-sparing广告。9,10,13这一发现与先前的研究是收敛的,表明杏仁核是第一,TDP-43沉积最常受影响的地区49TDP-43是与小海马体积密切相关。50感兴趣的,临床表现在广告似乎是由亚型,而不是TDP-43。13海马硬化,TDP-43 limbic-predominant广告更常见的在老年妇女慢慢进步的遗忘综合征。10后期的临床实体(limbic-predominant老年性TDP-43脑病)最近出现了。51
的MAPT H1H1基因型可能发挥作用在内侧颞叶偏爱非功能性测试。据我们所知,没有先前的研究调查了协会MAPT H1H1基因型,海马硬化,TDP-43。
尽管明确临床路易体痴呆之间的分化(下文)和广告,2之间的发病率高。47,48梅奥诊所的后期系列在杰克逊维尔路易体病理在典型的增加和limbic-predominant广告。9,10相比之下,后期系列从维也纳和在罗切斯特的梅奥诊所报告增加了路易体病理hippocampal-sparing广告。12,- - - - - -,14胆碱能功能障碍是中央在下文和广告。我们最近调查了是否不同基底前脑胆碱能和影响不同治疗反应广告亚型的影响。20.我们发现基底前脑胆碱能的体积下降更快在典型limbic-predominant广告,而治疗反应在hippocampal-sparing广告似乎更好。20.盾等。27也报道了缩小体积的基底前脑公元2亚型可能类似于典型和limbic-predominant广告。因为下文(其患者最常见的脑萎缩是海马的模式19少)和AD患者海马萎缩的胆碱酯酶抑制剂反应良好。52,53我们建议的萎缩模式之间的相互作用和胆碱能系统可能是一种解释好反应胆碱能治疗路易体痴呆hippocampal-sparing广告。脑萎缩的常见模式还是增加了路易体病理hippocampal-sparing广告或两者的原因这一发现需要阐明。多巴胺能系统参与下文,而幸免于广告,这也可以解释边际差异对胆碱酯酶抑制剂的反应。
所有这些伴随大脑病理可能尤其有害个人认知储备较低,如患者minimal-atrophy广告。Tau-related病理学和神经退行性变的在分子水平上可能足以扰乱关键大脑网络,这可能给明显的脑萎缩的症状没有minimal-atrophy广告。21降低了新陈代谢的找到最小的顶叶皮层萎缩广告24支持解释关于网络中断。增加小血管疾病在最小的萎缩后白质广告17也可以对这种网络产生影响。几乎相同的模式与降低脑代谢减退和小血管疾病colocalizes白质完整性在弥散张量成像和与认知障碍在下文亦没有明显的脑萎缩。54,- - - - - -,57感兴趣的,最小的萎缩在下文第二种最常见的模式。19因此,τ和伴随疾病可能断开最小的关键大脑网络广告萎缩,使症状没有明显的脑萎缩。我们表明,3网络涉及后大脑区域(顶、视觉、静息状态网络)是影响minimal-atrophy广告。21
典型nonamnestic演示如PCA、LPPA和额叶变种hippocampal-sparing比广告更常见的典型的和limbic-predominant广告。9,12,13,15一些群体显示在子类型的认知形象几乎没有差异。16,18,24,28其他组显示更大的障碍hippocampal-sparing nonmemory功能的广告。30.,31日更清楚地认知轨迹随时间不同亚型,强调异质性疾病进展。纵向hippocampal-sparing MMSE更快下降比其他亚型。9,10,23,29日Na et al。29日这一发现表明,延伸到几个内存和nonmemory认知领域,也在hippocampal-sparing广告下降更快。然而,其他研究表明,典型的广告有纵向MMSE下降最快。16,18结果在纵向CDR下降比MMSE相似,也就是说,快衰落是报告典型的广告在一项研究中,16而速度下降是hippocampal-sparing广告在其他的研究报道。18,29日这些相互矛盾的结果可能取决于不同的频率在群体患者早发性nonamnestic广告演示。关于精神特性,亚型有可比性的抑郁水平18,23,28和神经精神症状。18,23
这项研究有一些局限性。不同的方法已经被使用在文献中定义亚型。这个军团的方法论的可变性与特征可能是解释的高异质性在几个模型,所反映的我2e-1-e-28参数数据,doi.org.10.5061 / dryad.h70rxwdf3。我们进行了部分随机效应模型来解释这个问题,但在这个荟萃分析的异质性可能影响的一些联合估计。因此,我们呼吁迫切需要协调子类型化方法研究。另一个限制是,一些分析包括一些研究目前由于缺乏数据,和一些因素不能进行分析。因此,我们鼓励未来的研究应该关注脑脊液生物标志物或PET成像和伴随的病态。最后,大多数MRI研究的荟萃分析包括混合群淀粉样病人积极的和消极的。这可能包括异质性不是因为广告。因此,重要的是,未来的研究专注于患者amyloid-positive广告和更好地描述他们的参与者,例如,通过使用A / T / N框架。
在这个系统的审查,我们发现3因素可以解释大量异构性在广告的一部分,也就是说,风险因素,保护性因素,伴随non-AD大脑疾病。我们认为风险和保护因素之间的平衡决定了大脑区域脆弱性寿命,导致微分空间沉积不同的疾病,最终导致不同临床病理的演讲的广告。追求我们的目标推进我们的理解机制推动异质性的广告,我们提出的模型中描述图3。我们区分两个主要维度:典型性(limbic-predominant一边和hippocampal-sparing另一方面,偏离典型的广告在中间)和严重性(出现只在神经退化研究和最小的萎缩和典型的广告)。严重性维度对应的“N”类别/ T / N分类方案广告生物标志物。35目前的荟萃分析有助于更好地描述“N”类别,添加一个空间维度,包括不同的萎缩模式与不同因素,最终导致不同的临床表现。A和T分类被认为是积极的在我们的模型中,坚持当前生物广告的定义。3认知储备和大脑弹性/阻力水平将决定个人的位置沿维度,严重程度较低水平最小萎缩相关广告。未来的研究需要确定非功能性测试的分布minimal-atrophy广告。甚至可能让患者minimal-atrophy广告尚未达到Braak阶段V。58
二维图代表:典型性和严重程度。我们建议的组合风险因素,保护性因素,不同的大脑病理将决定个人的位置沿维度、典型性和严重程度给予4不同亚型:典型的广告,limbic-predominant广告,hippocampal-sparing广告,广告和最小的萎缩。大脑上的蓝色和红色椭圆体表示显示区域定义根据先前的研究这四个亚型。9,23图中还列出了风险因素,保护性因素和大脑疾病。橙色的风险因素,包括年龄,性别,和载脂蛋白e。蓝色的保护性因素,包括认知储备和相关的概念,如大脑弹性和阻力。红色,大脑病理包括AD病理和伴随non-AD病态。AD病理组织可以使用A / T / N分类方案。35在这个荟萃分析,描述/ T / N在亚型类别进行通过脑脊液生物标记(表2):一个淀粉样蛋白生物标志物应该积极的在我们的模型及其负载在子类型类似,淀粉样蛋白的原因不是在图;tau-related病理学评估与CSF磷酸化τ(p-tau)和神经退行性变的评估与脑脊液总τ(t-tau)。伴随non-AD病态包括脑血管疾病(形式的小血管疾病如脑淀粉样血管病和高血压动脉病)和其他疾病如路易体病理,海马硬化,TDP-43。所有这些因素增加异质性在广告,导致病理亚型的传播和位置(神经病理和neuroimaging-defined亚型)经常与临床亚型定义调整根据发病年龄和认知表现(图中绿色)。广告=阿尔茨海默病。
我们的建议解释决定个人的位置沿典型性尺寸如下。内侧颞叶是沉积各种病态的频繁的网站(即。,tau aggregates, TDP-43, and hippocampal sclerosis) and are also more vulnerable to cerebrovascular pathology.59大脑弹性等因素可能帮助补偿这些病态到一定水平。然而,风险因素的组合可能会把这些补偿效应。这个过程需要时间,这将解释limbic-predominant later-onset和缓慢发展的广告,以及为什么limbic-predominant广告普遍女性和APOEε4运营商。没有这些危险因素的情况下,大脑中耐药机制会更有效地保护内侧颞叶和推动病理后皮质或者暴露影响后皮质non-AD病态的影响。这也许可以解释的高频率hippocampal-sparing广告在受过高等教育,年轻,APOEε4 -男性,以及更高频率的创新艺人经纪公司和路易身体病理学hippocampal-sparing广告。早发性的解释hippocampal-sparing广告仍然是难以捉摸的,但添加non-AD病态的冲击和增加的脆弱性等关键网络默认模式网络合理的解释。
这个荟萃分析,我们提出的模型强调的重要性因素如年龄、性别和教育潜在的病理生理的过程在不同亚型的司机。因此,应该仔细考虑这些因素,以及他们是否应该作为混杂变量是决定研究水平取决于群体的目标和特点。
我们设想提出模型作为框架来帮助框架假设,研究设计,解释结果,在未来的亚型的研究和理解机制。这个框架可以使用在最近提议/ T / N广告生物标记的分类方案。35在这里,我们确定为未来的研究途径针对该领域前进。尽管建立在先前的提议来解释异质性在广告,2,60我们当前的模型提供了一个再形成基于近年来积累的结果。我们的典型性和严重程度维度以及识别等关键因素的补偿过程是让人想起3假设提出了一项研究,60子类型模型,模型阶段,分别和补偿模型。同样,前一个模型提出了三维的载脂蛋白e,发病年龄,和伴随的脑病态,2集成在我们的模型中。然而,我们相信,典型性(子类型模型)和严重性(模型)阶段维度不能嘲笑正如前面建议60和调节因素(如认知储备,大脑弹性/补偿模型)与其他二维复杂。所有的这些问题都需要在一个更新的模型;因此,它们是集成在计划的框架。
我们仍在长途旅行的开始完全解开广告中的异质性。广泛的临床异质性的研究积累数十年期间,结合当前可用的生物标记,打开一个窗口机制影响大脑,将照亮的道路达到精密医学的目标在未来。这将使我们更接近发展中成功的终极目标疾病修饰药物广告。
研究资金
这项工作得到了瑞典战略研究基金会(SSF);战略研究项目在卡罗林斯卡医学院神经科学(StratNeuro);瑞典研究理事会(VR, 2016 - 02282);区域医疗培训和临床研究协议(ALF)斯德哥尔摩郡议会和卡罗林斯卡医学院;创新医学中心(cim);瑞典老年基金会;瑞典的大脑基础;蛇Wiberg基金会;Demensfonden;Stiftelsen大车Engkvist Byggmastare; and Birgitta och Sten Westerberg. These sponsors did not have any involvement on the study design; collection, analysis, and interpretation of data; writing of the report; and the decision to submit the article for publication.
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢博士Lilisbeth Perestelo-Perez方法论的建议。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由瑞典研究理事会资助。
- 收到了2019年8月16日。
- 接受的最终形式2019年12月17日。
- 版权©2020年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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信:快速的网络通信
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作者回复:阿尔茨海默病的生物学亚型:系统回顾和荟萃分析
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读者反应:阿尔茨海默病的生物学亚型:系统回顾和荟萃分析
