摘要
客观的研究中国成人个体失眠症状与心脑血管疾病(CVD)发病风险的关系及可能的调节因素。
方法中国嘉orie生物库是一项前瞻性队列研究，招募了来自中国10个地区的参与者。研究人员分析了487,200名30 - 79岁无中风、冠心病和癌症的成年人的数据。三种失眠症状通过自我报告在开始或维持睡眠、早醒和白天功能障碍至少3天/周的基线进行评估。通过疾病登记处和国家健康保险数据库跟踪心血管疾病的发病率，直到2016年。
结果在平均9.6年的随访中，13032例CVD被记录在案。Cox回归分析显示，3种失眠症状与总CVD风险增加相关，校正后的风险比(HRs)和95%可信区间(CI)分别为1.09 (95% CI 1.07 - 1.11)、1.07 (95% CI 1.05-1.09)和1.13 (95% CI 1.09 - 1.18)。有个别症状的参与者患缺血性心脏病的风险也更高(IHD;HR为1.13,1.09和1.17)和缺血性中风，但没有出血性中风。与无症状的成年人相比，有这三种症状的参与者患CVD、IHD或缺血性中风的风险分别高18%、22%或10%。3种症状与CVD发病率之间的相关性在年轻人或没有基线高血压的人群中持续增强(p相互作用<0.05)。
结论单独的和同时存在的失眠症状是心血管疾病发生的独立危险因素，特别是在年轻人或未患高血压的成年人中。
术语表
- 身体质量指数＝
- 身体质量指数；
- 冠心病＝
- 冠心病；
- CI＝
- 置信区间；
- CKB＝
- 中国嘉道理生物库；
- 化学汽相淀积＝
- 心脑血管疾病；
- 地区指定基金＝
- 日间功能障碍；
- 会变暗＝
- 难以开始或维持睡眠；
- 教育津贴＝
- 清晨醒来；
- 人力资源＝
- 风险比；
- icd -＝
- 《国际疾病分类》第十版 ；
- 胆道＝
- 缺血性心脏病；
- 心肌梗死＝
- 心肌梗死
失眠是世界上最常见的睡眠障碍和第二大精神障碍，其特征是睡眠质量差，难以启动或维持睡眠(DIMS)，常伴有日间功能障碍(DDF)。1，- - - - - -，3.根据中国慢性疾病和危险因素监测研究，15至69岁的中国居民中有35.7%的人报告睡眠质量较差。4先前的研究表明，失眠对一般人群的身心健康都有不利影响。5
来自前瞻性研究的新证据表明，失眠障碍与心脑血管疾病(CVD)的风险增加有关。6，- - - - - -，8最近一项对17项队列研究的荟萃分析表明，失眠显著增加CVD死亡率(风险比[HR] 1.33, 95%可信区间[CI] 1.13-1.57)和个体类型CVD的风险，包括心肌梗死(MI)、冠心病(CHD)和中风。9
然而，在以前的大多数队列研究中，失眠的定义不够明确，或者只是基于难以入睡的症状，9，10而其他失眠症状还没有得到充分的研究。与符合频率、持续时间和严重程度标准的临床诊断失眠相比，个体失眠症状更容易在大规模研究和人群筛查中评估，因此具有更大的公共卫生意义。因为不同的失眠症状与不同的潜在机制和病理改变有关(例如，早醒[EMA]反映的是昼夜节律中断，而不是昼夜周期阶段的延迟)，11，12但它们对心血管疾病风险的影响可能差异很大。此外，很少有研究探讨同时存在的失眠症状与心血管疾病发病率之间的关系。关于失眠与心血管疾病的关联是否因年龄、性别或其他人群特征而异，也有有限和有争议的证据。7，8，13因此，为了全面阐明个体失眠症状与CVD发病率之间的关系以及潜在的影响因素，本研究使用中国嘉orie生物银行(CKB)研究的大规模队列数据进行。14
方法
研究人群
CKB研究是一项正在进行的基于人群的前瞻性研究，旨在评估生活方式、环境和遗传因素作为慢性疾病决定因素的复杂相互作用。14这项研究的细节之前已经报道过。15简言之，CKB队列包括512,715名来自中国10个地理不同地区的成年人(年龄30-79岁)，他们在2004年至2008年期间完成了基线调查，并自2008年以来一直被随访。
在本研究中，基线时有卒中(n = 8,884)、冠心病(n = 15,472)或癌症(n = 2,578)病史的个体被排除在分析之外。排除后，487,200名参与者(199,241名男性和287,959名女性)仍留在分析中。
失眠症状评估
CKB研究的基线调查包括与过去一个月至少3天/周的特定失眠症状有关的问题，其频率阈值符合既定的临床诊断标准。16如果受试者报告入睡困难(睡眠开始潜伏期≥30分钟)或在半夜醒来，则将其归类为DIMS;那些报告起得太早且无法再入睡的人被归类为EMA;那些因睡眠不好而在白天难以保持清醒的人被归类为DDF;而那些有上述三种症状中的一种或一种以上症状的人则被归类为有失眠症状。
协变量信息来自基线调查和体检，14，15包括社会人口学特征、生活方式因素、身体质量指数(BMI;体重(公斤)除以身高(米)的平方)，病史，其他睡眠变量，以及心理健康状况。
CVD结果的确定
通过与已建立的疾病登记处、新的国家健康保险索赔数据库和当地居民记录的联系，收集了心血管疾病发病率的信息。152013年，与国家健康保险数据库的电子联系已覆盖95%的参与者，并每年更新。为了最大限度地减少疾病漏报，并确定那些失去随访的人，工作人员每年对未与健康保险数据库联系的参与者进行积极的随访，以确定他们的住院、死亡或搬离研究区域的状况。
训练有素的工作人员对参与者的基线信息视而不见，并使用ICD-10对随访期间发生的所有诊断和死亡进行编码。感兴趣的主要结果包括CVD发病率(I00-I99);缺血性心脏病(IHD, I20-I25)和急性心肌梗死(I21);中风(I60-I61;I63- i64)、出血性卒中(I61)和缺血性卒中(I63)。
统计分析
进行描述性分析，比较有和没有特定失眠症状的参与者的基线特征分布。分别用一般线性回归或二元/多项逻辑回归模型估计各组间基线变量的均值或比例的差异，并控制年龄、性别和研究区域。每个参与者的随访时间定义为从基线调查(2004-2008年)到诊断出具体结果、任何原因导致的死亡、失去随访或2016年12月31日(以先发生者为准)的时间间隔。Cox比例风险模型用于评估三种失眠症状(DIMS、EMA、DDF)与CVD结果之间的HRs和95% ci，年龄为潜在时间尺度。为了解释群体特异性效应，模型在5年间隔内按性别、10个研究区域和基线年龄联合分层。
Cox回归模型依次对已建立的和潜在的混杂因素进行调整。我们在第一个模型中纳入了基线(连续)年龄，并在第二个模型中对以下协变量进行了额外调整:教育水平(没有正规学校、小学、初中、高中、学院或大学或更高);家庭年收入(< 2500元、2500 - 4999元、5000 - 9999元、10000 - 19999元、20000 - 34999元、≥35000元);婚姻状况(已婚、丧偶、离婚或分居，或从未结婚);饮酒(不是每周饮酒，以前经常饮酒，每周但不是每天饮酒，每天饮酒< 15,15 - 29,30 - 59，或≥60g /d);吸烟状况(从不/偶尔吸烟，曾经吸烟，经常吸烟1-14支，15-24支，或≥25支/d);饮茶(从不/几乎从不，偶尔，只在某些季节，每个月但少于一周，或通常至少一周一次);以每日任务小时代谢当量计算的体力活动水平(连续);红肉、新鲜水果和新鲜蔬菜的摄入频率(每天、4-6天/周、1-3天/周、每月或很少/从不);以及心脏病发作和中风的家族史(是否存在)。 We further adjusted for possible mediators/confounders in the third model, including BMI (<24.0, 24.0–27.9, ≥28.0 kg/m2)、基线时普遍存在高血压和糖尿病(是否存在)、经常使用助眠药物(是否经常使用)、睡眠中打鼾的频率(经常、有时、从不/不知道)以及心理健康状况(是否有抑郁或焦虑症状)。然后在完整模型中测试不同失眠症状之间的相互作用项。性别特异性建模也被用于研究失眠-心血管疾病相关性中可能存在的性别异质性。此外，我们通过失眠症状的数量(以无症状的参与者作为参照组)和遵循相同建模程序的任何失眠症状来估计CVD发病率的HRs。通过将失眠症状的数量作为一个连续变量进行建模，对线性趋势进行检验。
为了检验主要发现的稳健性，我们还进行了一些敏感性分析:另外，对3种失眠症状进行相互调整，以独立估计它们与CVD风险的相关性;此外，根据职业、家庭规模、更年期状况(仅适用于女性;绝经前、围绝经期或绝经后)、慢性阻塞性肺病史(存在或不存在)、引起慢性疼痛的疾病(消化性溃疡、胆结石/胆囊疾病、类风湿性关节炎)和精神疾病;排除经常服用助眠药物的人;并排除了在随访的前两年发生心血管疾病或死亡的参与者，以排除反向因果关系的可能性。
进一步进行亚组分析，以检查基线特征对失眠-心血管疾病相关性的可能调节作用。我们根据年龄(< 50,50 - 59，或≥60岁)、BMI(<24.0, 24.0 - 27.9，或≥28.0 kg/m)来估计预先设定的基线亚组之间的相关性2)、体力活动水平(以无量临界值分类)、基线时普遍存在的高血压和糖尿病(存在或不存在)以及睡眠时间(根据国家睡眠基金会的建议，< 7,7 - 9小时或>9小时)17)．通过使用似然比检验比较有和没有相应相互作用项的模型来检验这些变量的效应修正。
使用Stata(版本14,StataCorp, College Station, TX)进行统计分析。所有统计检验均为双侧，统计学显著性定义为p< 0.05。
标准方案批准，注册和病人同意
该研究得到了中国疾病预防控制中心伦理审查委员会(北京，中国)和牛津大学(英国)牛津热带研究伦理委员会的批准。所有研究参与者均提供书面知情同意书。
数据可用性
队列描述和问卷可在p3gobservatory.org/questionnaire/list.htm．统计代码可从Yu博士(e-mail，yucanqing在}{pku.edu.cn)．有关数据集，请参阅CKB研究网站(ckbiobank.org)查阅查阅资料政策及程序。
结果
受试者失眠症状的基线特征
在纳入分析的487,200名参与者中，11.3%报告有DIMS症状，10.4%报告有EMA, 2.2%报告有DDF。与无特定失眠症状的参与者相比，患有DIMS、EMA或DDF的参与者年龄较大，更有可能是女性、未婚和来自农村地区;受教育程度、家庭收入和BMI较低;更有可能报告有糖尿病史;并有抑郁或焦虑症状(p< 0.05,表1)．
失眠症状与总和特定类型心血管疾病发病率的关系
在中位随访9.6年(4,317,504人年)期间，记录了130,032例CVD总发病率，40,348例IHD和45316例卒中发病率。在对潜在混杂因素进行充分调整后，DIMS、EMA和DDF的失眠症状均与总CVD发病风险增加相关，分别的HRs (95% ci)为1.09(1.07 - 1.11)、1.07(1.05-1.09)和1.13 (1.09 - 1.18)(表2)．
与无相应症状的患者相比，有DIMS、EMA或DDF的患者发生IHD的风险也更高(HR 1.13、1.09和1.17)。p< 0.05)。只有DIMS与更高的急性心肌梗死风险相关(HR 1.09，p< 0.05)。所有3种症状均与总卒中发病率(HR 1.05、1.05和1.08)和缺血性卒中发病率(HR 1.06、1.07和1.09)略有增加相关。p< 0.05)。未观察到3种症状与出血性中风发病率之间的关联(p> 0.05,表2)．没有发现失眠症状与心血管疾病风险之间的相互作用(p> 0.05)。
在敏感性分析中，排除频繁使用助眠药物的参与者，或排除随访前2年发生或死于心血管疾病的参与者(数据未显示)，在调整了其他协变量后，估计值没有明显变化。然而，在额外控制DIMS和EMA后，DDF与缺血性卒中发病率之间的相关性不再显著(HR 1.04, 95% CI 0.97-1.11)。
性别特异性建模显示，在男性和女性参与者中，DIMS、EMA、DDF和总CVD发病率之间的相关性是一致的(表3)．然而，就特定类型的CVD而言，DDF与IHD发病率之间的关联在女性中明显强于男性。在EMA和急性心肌梗死发生率之间也发现了类似的模式(p相互作用<0.05)。此外，DDF与中风发病率及其亚型的相关性仅在男性参与者中被发现，尽管性别异质性无统计学意义(p对于相互作用>0.05)。
失眠症状和失眠症状数量与心血管疾病发病率的相关性
总体而言，16.4%的参与者报告有任何失眠症状，报告有1、2和3种失眠症状的参与者比例分别为10.0%、5.2%和1.2%。在对潜在混杂因素进行校正后，任何失眠症状都与总CVD、IHD以及总卒中和缺血性卒中的风险增加相关;HRs (95% ci)分别为1.08(1.07-1.10)、1.12(1.09-1.15)、1.04(1.02-1.07)和1.06(1.03-1.09)。
与没有任何失眠症状的人相比，有1、2或3种症状的参与者的心血管疾病总发病率分别高出7%、10%或18% (p< 0.05,图1)．大量的失眠症状与总心血管疾病发病率的增加相关(p对于趋势<0.001)。IHD、总卒中和缺血性卒中的发生率也有类似的趋势(p趋势<0.05)。
模型根据年龄进行调整;教育水平;家庭年收入;婚姻状况;饮酒;吸烟状态;茶消费;体育活动水平;红肉、新鲜水果、新鲜蔬菜的摄入频率;心脏病和中风家族史; body mass index; prevalent hypertension and diabetes mellitus; frequent use of sleep aid medications; frequency of snoring; and depression or anxiety symptoms. Models were stratified by sex, 10 study areas, and baseline age in 5-year intervals. Thep通过将失眠症状的数量作为一个连续变量进行建模，估计趋势值。CI =置信区间;心脑血管疾病;HR =危险比;缺血性心脏病。
基线特征亚组分析
亚组分析结果表明，基线年龄、BMI和普遍高血压改变了失眠症状和总CVD发病率之间的关系(图2)．在年轻参与者中，DIMS、EMA和DDF与总CVD发病率的相关性始终更强(p相互作用<0.05)。在基线时无高血压的参与者中，也发现了与DIMS、EMA和DDF更强的相关性(p相互作用<0.05)。与基线时肥胖的参与者相比，正常体重或超重的参与者与DIMS和EMA相关的CVD风险增加更高(p相互作用<0.05)。在基线时，睡眠时间、体力活动水平或糖尿病患病率均未发现影响改变(数据未显示)。
讨论
在这项大规模的前瞻性研究中，我们观察到在中国成年人中，DIMS、EMA和DDF这3种失眠症状与总类型和特定类型CVD风险的增加中度相关。失眠症状的数量与心血管疾病风险增加之间存在正的剂量-反应关系。此外，这3种症状与CVD发病率之间的相关性在年轻人或基线时无高血压的参与者中更为明显。
我们的研究确定了失眠症状与CVD总发病率之间的中度相关性，这与之前一些队列研究的结果一致。6，18一项对13项122501名参与者的队列研究的系统回顾表明，失眠障碍决定了CVD发生或死亡的风险增加(相对风险1.45,95% CI 1.29-1.62)。10然而，这些研究之间的可比性因失眠定义的不一致而受到损害。10此前一项针对23447名美国男性的研究调查了个体失眠症状与心血管疾病死亡率之间的关系。19结果显示，在大多数时间内难以开始睡眠或无法恢复睡眠的男性，心血管疾病死亡的风险增加了55%或32%。另一项针对13,227名瑞典成年人的研究发现，仅在女性中，确认中度或相当程度的失眠症状至少有四种失眠症状中的一种与CVD发病率增加相关(HR 1.4, 95% CI 1.2-1.6)。13
对于特定类型CVD的风险，我们的研究结果表明，DIMS、EMA和DDF与IHD发病率、总卒中和缺血性卒中发病率的增加相关。这些结果与一项系统综述相一致，该综述认为失眠与冠心病和中风发病率增加有关(相对风险分别为1.28和1.55)。9另一项针对52610名挪威成年人的队列研究表明，几乎每晚经历DIMS与急性心肌梗死发病率增加有关(HR为1.45和1.30)。20.在我们的研究中，我们还发现了DIMS与急性心肌梗死发病风险增加之间的关联。虽然由于亚洲人群的发病率较高，随访期间观察到足够数量的出血性中风病例，21，22我们没有发现失眠症状与出血性中风发病率之间的任何关联。这意味着失眠和中风亚型之间可能存在异质性，其潜在机制值得进一步研究。
失眠症状与IHD和急性心肌梗死发生率的相关性存在性别异质性。与我们的结果相似，上述挪威队列研究还发现，与男性相比，女性因难以入睡而发生急性心肌梗死的相对风险更高(p异质性= 0.009)。20.瑞典的两项队列研究也发现，仅在女性中，难以维持睡眠或任何失眠症状与心血管事件风险增加有关。13，23这种性别差异可能是由男女之间不同的睡眠特征或模式引起的24也可能受女性雌激素分泌的影响。25
我们的研究是第一个确定失眠症状数量与CVD、IHD风险和卒中发生率之间呈正剂量-反应关系的大规模队列研究。相比之下，芬兰的一项队列研究发现失眠症状的数量与冠心病发病率之间没有显著的相关性。26失眠症状的数量可以反映失眠的严重程度或潜在病理的复杂性，因此与心血管疾病风险升高有关。
亚组分析结果表明，基线年龄、BMI和普遍高血压改变了失眠症状和总CVD发病率之间的关系。与我们的研究一致，一项针对41,192名成年人的瑞典队列研究发现，年龄和入睡困难在CVD发病率上存在显著的相互作用。23另一项涉及85,752名成年人的队列研究也表明，失眠症患者与非失眠症患者的中风发病率比在年轻人中最高。7对于BMI和基线高血压的调节作用，一种可能的解释是失眠和未来心血管疾病风险之间的关系可能通过在随访期间发生肥胖和高血压来调节。27，28因此，在基线时已存在肥胖或高血压的参与者中，相关性被削弱。老年人相关性减弱的发现可以解释为老年参与者中相对较高的基线CVD风险，或者事实上较大比例的老年参与者在基线时已经患有中间疾病或疾病(例如，肥胖、高血压或糖尿病)。
失眠与心血管疾病风险之间存在一些生物学机制。先前的实验和流行病学研究表明，失眠与炎症细胞因子水平升高有关29交感神经激活30.并可能导致代谢和内分泌紊乱。31，32还有证据表明，睡眠不足或睡眠质量差与瘦素和胃饥饿素水平有关，这可能导致肥胖和糖耐量受损。33此外，已有多项研究将失眠与动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病的发病机制和中间危险因素联系起来。34，35我们对高血压和肥胖的调节作用的发现为这些机制提供了支持证据。
我们的结果表明，临床前失眠症状可以被认为是后续心血管疾病发病率的可改变的危险因素。目前临床上对失眠的诊断标准不一致，16而且目前还缺乏被广泛接受的失眠表型分类标准。36，37相比之下，在大规模人群研究和临床实践中，通过问卷调查来评估个体失眠症状更容易被定义，也更可行。此外，失眠症状在发展为临床显著的失眠障碍之前，通过行为治疗更容易改变和精确定位是合理的。38因此，未来应该进行临床试验或基于社区的干预研究，以测试对失眠症状的生活方式或睡眠卫生干预是否可以降低随后的心血管疾病风险。8，39这项研究还表明，有多种失眠症状的成年人患心血管疾病的风险更高;这种剂量-反应关系应引起临床注意。年龄的调节作用表明，尽管失眠在老年人中更普遍，但就心血管疾病风险而言，它确实对年轻人更有害。在本研究中，在控制了DIMS和EMA后，DDF与缺血性卒中发病率无关，这意味着特定失眠症状的不同生理影响和健康后果。12
这项研究是有史以来第一个在男性和女性成年人中检查个体失眠症状与CVD发病率之间关系的大型队列研究，许多既定的和潜在的混杂因素都得到了控制。然而，本研究仍有一些局限性。首先，我们没有收集关于非恢复性睡眠的信息，这是另一种常见的失眠症状，1在基线调查期间，其他失眠症状被很好地收集和定量标准明确定义。第二，本研究中自我报告失眠症状的有效性尚未得到充分的检验。因此，由于可能存在的信息偏差，我们的研究结果需要谨慎解释。然而，本研究中对基线失眠症状的潜在错误分类不太可能依赖于未来的心血管疾病发病率，因此只能使结果偏向零假设。此外，由于未收集协变量，本研究仍可能存在残留的混杂偏倚。例如，轮班工作和阻塞性睡眠呼吸暂停是冠心病或中风的已知危险因素40，41可能会影响失眠症状尽管如此，我们在基线调查中评估了打鼾症状，并在主要分析中对其进行了调整。最后，在基线调查中，失眠症状只评估了一次，因此我们无法在考虑症状随时间变化的同时检查相关性。未来的研究将使用CKB研究的再调查中反复测量的暴露数据进行。
这项大规模队列研究表明，个体失眠症状是总CVD、IHD和缺血性卒中的独立危险因素。这些相关性可以被年龄和基线时的高血压患病率所改变。因此，针对个别失眠症状的早期检测和干预可能有可能降低随后的心血管疾病风险，特别是在年轻人和未患高血压的成年人中。
研究资金
国家重点研发计划项目(2016YFC0900500, 2016YFC0900501, 2016YFC0900504)，中国科技部项目(2011BAI09B01)，国家自然科学基金项目(81390544,81390541)资助。长江基建基线调查及第一次重新调查获中国香港嘉道理慈善基金会拨款支持。长期随访由英国威康信托基金资助(088158/Z/09/Z, 104085/Z/14/Z)。
信息披露
作者报告没有披露与手稿相关的信息。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
作者感谢研究参与者和10个区域中心的调查团队成员，以及位于北京、牛津和10个区域中心的项目开发和管理团队。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
共犯被列在links.lww.com/WNL/B5．
文章加工费项目由国家重点研发计划资助(2016YFC0900500, 2016YFC0900501, 2016YFC0900504)。
CME过程:NPub.org/cmelist
- 收到了2019年1月31日。
- 最终接受2019年7月5日。
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参考文献
信件:快速在线通信
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读者回应:50万成年人的失眠症状和心血管疾病风险:一项10年队列研究
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