文摘
客观的来确定APOEε4影响白质hyperintensities之间的关系(负责人)和认知障碍在阿尔茨海默病(AD)和路易体痴呆(下文)。
方法共有289名患者(广告= 239;下文= 50)进行了MRI体积,神经心理测试,APOEε4基因分型。研究负责人总量被量化。神经心理学测试成绩进行验证性因子分析来识别认知领域包括关注/执行功能、学习/记忆和语言,因子得分为每个域计算每个参与者。后测试负责人和之间的相互作用APOEε4在完整的示例中,我们测试了协会的负责人使用线性回归模型的因子得分APOEε4运营商(n = 167)和非(n = 122)。我们假设体积更大的负责人将与糟糕的认知更强烈APOEε4运营商。患者发现复制198年广告从阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI-I),和两样本meta-analyzed估计。
结果观察研究负责人和显著的交互作用APOEε4语言,但不是记忆或执行功能。独立的分析APOEε4携带者和非显示更大的研究负责人成交关注/执行功能较差,学习/记忆和语言APOEε4运营商。ADNI-I、大负责人负担与糟糕的注意/执行功能和语言APOEε4运营商。没有观察到非显著的关联。荟萃分析表明,体积更大的负责人与糟糕的性能在所有认知领域APOEε4运营商。
结论APOEε4可能会影响广告的负责人和认知能力之间的联系和下文。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI-I=
- 阿尔茨海默病的神经影像学第一阶段;
- 方差分析=
- 方差分析;
- BDS=
- 向后数字广度;
- BNT=
- 波士顿命名测试;
- 创新艺人经纪公司=
- 脑淀粉样血管病;
- 非洲金融共同体=
- 验证性因素分析;
- CFI=
- 比较适合指数;
- CI=
- 置信区间;
- CVLT=
- 加州言语学习测试;
- 下文=
- 路易体痴呆与;
- DSST=
- 数字符号替换任务;
- FDS=
- 提出数字广度;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- PD=
- 质子密度;
- PF-FAS=
- 控制单词联想task-Phonemic口语流利;
- RAVLT=
- 雷伊听觉言语学习测试;
- RMSEA=
- 均方根误差的近似;
- SDS=
- 新宁痴呆研究;
- 科幻小说=
- 语义流畅性;
- SRMR=
- 标准化的均方根;
- 圣言会=
- 小血管疾病;
- TIV=
- 颅内总额;
- WCST=
- 威斯康辛卡片分类测试;
- 研究负责人=
- 白质hyperintensities;
- 世界媒体峰会=
- 韦氏记忆量表
白质hyperintensities(负责人)观察到结构磁共振成像显示脑小血管疾病(圣)在大多数情况下,1认知障碍的风险因素和阿尔茨海默病(AD),2,3和普遍存在与路易体痴呆(下文)。4,5然而,临床观察认知能力并不总是反映负责人负担的严重程度。6,7
有几个原因之间的复杂联系负责人和认知:病因研究负责人是异构的,包括血管损伤和缺血,静脉胶原性疾病,导致vasogenic水肿,8,9脑淀粉样血管病(CAA),或两者结合,10和遗传脆弱性退化。
的APOEε4等位基因是已知最强的遗传风险因素零星的广告,和下文是一个风险因素,11,12创新艺人经纪公司,13和圣言。14尽管这些关联,但如果是未知的APOEε4调节之间的关系研究负责人在痴呆和认知,即。,如果APOEε4修饰符在这个协会是一个效果。
因此,我们检查的作用APOEε4负责人之间的关系和AD患者认知领域和下文患者不同程度的圣言。我们测试了对特定领域的认知障碍,而不是全球的认知在不同疾病阶段,因为障碍可能更明显在特定的领域,而不是别人。我们假设(1)更高的负责人负担会更与糟糕的认知密切相关APOEε4运营商比非携带者和协会APOEε4等位基因剂量相关,(2)本协会将不考虑临床诊断,和(3)如果确实负责人与糟糕的认知负担APOEε4航空公司负责人在运营商可能更有毒血管病理的结果,即创新艺人经纪公司。
方法
这是一个横断面研究的影响APOEε4协会的负责人体积和AD患者的认知功能和下文的患者。
设置
这个工作是嵌入在新宁痴呆研究(SDS),老年痴呆症患者的前瞻性研究。15大多数的参与者SDS是欧洲血统的白人。
复制的研究发现,阿尔茨海默病的神经影像学数据第一阶段(ADNI-I)(2004)利用。16ADNI启动于2003年,是一个公私合营的伙伴关系。最更新的信息,请参阅adni-info.org。
ADNI-I特点是研究负责人负担较低(< 10厘米3)招聘和认知障碍很大程度上归因于AD病理以最小的并存圣言会混淆。SDS代表一个异构实际临床病例系列纵,和反映了类似的血管危险因素和计算负担社区和以人群为基础的研究。17
标准协议的审批、登记和病人同意
SDS (ClinicalTrials.gov:NCT01800214)是经当地研究伦理委员会批准在新宁保健科学中心和书面知情同意从参与者或他们的代理获得护理人员根据《赫尔辛基宣言》。
研究样本
SDS样本
数据从289年MRI-confirmed stroke-free痴呆患者,包括APOEε4基因型、核磁共振容量说明和神经心理学电池,都是可用的。这包括239例AD患者和50下文亦有不同程度的圣言。的包括289名患者,36解剖数据。
ADNI-I(复制示例)
共有198名患者与广告APOEε4基因型、MRI体积和神经心理学数据都包括在内。我们使用数据从基线的24个月的随访中,而不是更好的可比性SDS样本由于轻微的参与者包括在ADNI最初的本质,即。广告的发展阶段,研究负责人的负担,并确保足够数量的参与者获得有效的估计。
痴呆的诊断
为研究样本,招聘广告被诊断,使用神经和交际障碍和中风和阿尔茨海默病及相关疾病协会标准,18而下文(SDS)诊断使用下文财团的第三份报告标准。19诊断是临床随访证实。
诊断SDS共识是通过审查至少2医生(M.M.和S.E.B.)痴呆诊断方面的专长。
核磁共振研究负责人卷)
SDS样本
在1.5 t MRI扫描是标记系统(通用电气医疗集团,密尔沃基,WI)。三种组结构磁共振成像序列:t1, t2加权,质子density-weighted (PD)。MRI收购其他地方提供的细节。15
核磁共振成像是使用半自动加工大脑区域提取和病变Explorer处理管道。22负责人确认为病变,出现点状的或分散的区域hyperintense MRI T2 / PD信号。这些图片被用来量化全球,深,室负责人卷(cm3)。分析,研究负责人总量调整颅内总额(TIV)使用:TIV调整负责人卷=(原始研究负责人卷/ TIV)×103。
ADNI-I(复制示例)
核磁共振数据采集方法、处理和研究负责人详细量化描述。23
神经心理学测试电池
SDS样本
MRI的神经心理学电池在90天内进行收购。训练psychometrists失明神经影像学、痴呆诊断和基因型信息管理的所有测试。24以下测试全球认知和特定领域的运作管理:细微精神状态检查(1)(MMSE);(2)痴呆量表;(3)加州言语学习测试(CVLT),收购总分到5试验、CVLT长delay-free回忆,和CVLT delay-cued召回;(4)韦氏记忆量表(WMS)视觉识别直接和延迟回忆;(5)提出数字广度(FDS);(6)向后数字广度(BDS);(7)波士顿命名测试(BNT);(8)语义流畅性(SF);(9)威斯康辛卡片分类测验(WCST);(10)控制单词联想task-Phonemic口语流利(PF-FAS); (11) Trail-Making Test A; and (12) Digit Symbol Substitution Task (DSST). The number of patients who completed each test differed; this variability was dependent on dementia severity. Ninety percent of patients had completed at least 8 neuropsychological tests.
ADNI-I(复制示例)
认知测试电池在ADNI-1包括(1)的患者;(2)雷伊听觉言语学习测试(RAVLT),总收购通过5试验和延迟回忆分数;(3)逻辑内存直接和延迟回忆;(4)FDS;(5)BDS;(6)BNT;(7)类别流利(动物和蔬菜);(8)Trail-Making测试;(9)DSST。细节描述。25
考试分数,更高的分数对应于更好的认知,除了WCST (nonperseverative数量错误;SDS), Trail-Making测试完成任务(时间以秒为单位),更高的分数对应的性能下降。
协变量
SDS样本
年的年龄,性别,教育,糖尿病2型(vs缺席),收缩压和舒张压(毫米汞柱),高血压(vs缺席),吸烟状态(从未、过去或目前的吸烟),和痴呆诊断(广告或下文)被认为是潜在的混杂因素。
ADNI-I(复制示例)
可用在ADNI-I协变量包括年龄、性别、教育和收缩压和舒张压。
一致性两个研究样本,我们包括收缩压和舒张压不而不是高血压。
神经病理学方法在SDS(探索性样品)
SDS的36例尸检neuropathologic检查诊断和神经退行性疾病阶段的现象。15这个检查包括屏幕为β-amyloid CAA使用免疫组织化学(Aβ)(Dako、斯特鲁普、丹麦;马赫4检测系统)在大脑至少2部分(小脑和额叶皮质)。34 36例,综述了最初的尸检报告由神经病理学家(J.K.)来确定创新艺人经纪公司的存在与否。2 36例,报告目前还不清楚。3可用的34例报道,淀粉样血管病的存在与否是验尸报告中未列明的;幻灯片从最初尸检检索,J.K.审查通过的,创新艺人经纪公司的存在与否是决定。考虑到只有2大脑的解剖区域筛选了创新艺人经纪公司,申请一个正式的创新艺人经纪公司分级方案不可行。使用这些数据(n = 34),我们旨在探索创新艺人经纪公司的如果有更高的患病率APOEε4运营商。
统计分析
TIV-adjusted负责人卷是对数转换来实现计算的正态分布和标准化z分数。
我们比较参与者之间的特征APOEε4运营商和非使用t连续测试和χ2测试分类变量。
验证性因素分析和回归
在这两个样品,我们旨在减少测试通过综合因子得分(潜伏构造)对于每一个认知领域,基于特定的测试和域被评估。因此,我们进行了验证性因素分析(CFA)26为每一个认知因素和计算分数,即。,attention/executive functions, learning/memory, and language for each participant. These cognitive factor scores were then used as outcomes in our analyses instead of individual test scores. CFA uses all available information for any model specified instead of a complete case analysis, and obtained factors are allowed to correlate. We present standardized measures in this article to facilitate interpretation. Adequacy of model fit to the data was assessed by comparative fit index (CFI) (range 0–1; recommended ≥0.95), root mean square error of approximation (RMSEA) (range 0–1; recommended ≤0.06), and the standardized root mean square residual (SRMR) (range 0–1; recommended ≤0.08).27
随后,在这两个研究样本,我们第一次测试负责人卷和每个3之间的联系与所有共包括认知因素的得分APOEε4载体作为预测,还测试了负责人和之间的交互APOEε4载体的地位。
其次,我们研究负责人体积之间的关系和每个认知因素得分APOEε4携带者和非另外,基于我们的先验假设,即。,更高的负责人负担会更与糟糕的认知密切相关APOE比非携带者ε4运营商,因为已知的强大的生物效应APOEε4等位基因。28
SDS样本
以下认知因素之间的关系,观察使用CFA考试分数是假设和测试:(1)关注/执行功能(FDS、BDS小径,WCST-perseverative错误,PF-FAS, DSST),(2)学习/记忆(CVLT-total收购得分,试验1 - 5,CVLT-long延迟自由和线索回忆,WMS-immediate记得,延迟回忆),和(3)语言(BNT,科幻,PF-FAS)。分数WCST和小径inverse-coded一致性与其他考试成绩。
我们使用下面的多元线性回归模型在SDS样本(n = 289)与执行功能测试协会的负责人,内存,和语言,研究负责人和之间的交互APOEε4载体状态:
认知因素得分=β0 +β1 +β2 * *负责人卷APOEε4载体状态+β3 *(×负责人卷APOEε4载体状态)+β4 *年龄+β5 *性+β6 *教育+β7 *糖尿病+β8 *收缩压+β9 *舒张压+β10 * +β11 *临床痴呆诊断吸烟。
进一步,我们测试了协会的负责人认知领域APOEε4携带者和非单独使用一个类似的模型,但是没有APOEε4及其交互作用项。
对于每一个回归,2模型。模型我调整年龄和性别;二世是另外调整教育多年,糖尿病2型,收缩压和舒张压、吸烟状况、和痴呆的诊断。我们也反复模型II代替由高血压患者的收缩压和舒张压。
下面的变量有缺失值和由多个归责处理使用链接在占据方程:收缩压和舒张压和吸烟(2.8%,n = 8)、糖尿病(3.1%,n = 9),和多年的教育(0.3%,n = 1)。所有可用的协变量被用作预测污名。
因为研究表明,负责人不与下文认知有关,但在广告,4,5我们反复的分析APOEɛ4携带者和非除下文案例。
在事后分析,我们如果负责人和认知域之间的关联进行了测试APOEɛ4依赖运营商APOEε4等位基因剂量。在比较研究特点和研究负责人卷APOEɛ4等位基因剂量(0、1或2等位基因)使用方差分析(方差分析)(图基事后)和χ2分别测试连续和分类变量,我们重复分析APOEɛ4杂合子(n = 130)APOEɛ4比如(n = 37)。
我们探索创新艺人经纪公司的患病率APOEɛ4载体状态在我们抽样解剖(n = 34)。这一分析条件是我们的主要结果,即。,来be performed if indeed WMH were associated with worse cognition more strongly inAPOEε4航空公司比非携带者。在本例中,我们假设APOEε4创新艺人经纪公司的一个危险因素,可能病因的研究负责人在运营商是创新艺人经纪公司,这可能比负责人由血管更有毒妥协或独自缺血导致心血管疾病的风险因素。我们比较CAA患者的数量APOEε4载体地位和通过等位基因剂量使用Fisher精确检验。因为研究表明,创新艺人经纪公司更为普遍APOEε2运营商,29日我们也检查的人数和CAA基因型:ε2-ε3 (n = 2),ε3-ε3 (n = 12),ε3-ε4 (n = 13),和ε4-ε4 (n = 7);然而,统计比较不能让一些细胞内由于少量。
ADNI-I(复制示例)
以下认知因素和观察到的考试成绩之间的关系假设和测试:(1)注意力/执行(FDS、BDS Trail-Making测试[inverse-coded], DSST),(2)学习/记忆(RAVLT试验1 - 5(立即召回),RAVLT延迟回忆,逻辑内存直接和延迟回忆),和(3)语言(BNT fluency-animals类别,类别fluency-vegetables)。
SDS,一个完整的模型与交互项负责人×APOEε4)测试(完整ADNI-1样本;n = 198),然后分析是重复的APOE单独ε4携带者和非。回归的模型我只调整了年龄和性别;二世是另外调整教育和收缩压和舒张压。分析也重复APOEε4杂合子(n = 91)以及该(n = 40)。
因为权力是有限的在我们的研究样本,我们meta-analyzedβ-coefficients SDS和ADNI-I 3认知成绩获得更健壮的估计。30.这样做是使用metan命令在占据,31日它使用方差倒数加权法。
水平的意义被设定为0.05(两面)对所有统计测试,并使用占据所有分析软件14.1版本(StataCorp、大学城、TX)。
数据可用性
作者仔细记录所有数据、方法和材料进行本文的研究并同意共享匿名数据的请求任何合格的调查员。
结果
SDS样本
介绍了研究样本的特征表1。参与者特征或负责人卷之间没有差别APOEε4运营商和非。表2总结了神经心理学测试成绩APOEε4载体的地位。
在CFA,单确认所有3因子模型认知因素测试显示优秀的适合数据:注意力/执行(CFI 0.98、0.04 RMSEA SRMR 0.03),学习/记忆(CFI 0.99、0.04 RMSEA SRMR 0.009),和语言(CFI 1.00, RMSEA < 0.0001, SRMR < 0.0001)。
在完整的模型(n = 289),负责人体积不是与关注/执行功能有关,学习/记忆,或语言。研究负责人和之间的交互APOEε4 (p值0.02)观察语言,但不是为了执行功能(p值0.26)或内存(p值0.11)。与我们的先验假设相关负责人在航空公司和非认知不同,观察研究负责人和和交互APOEε4语言,我们分别进行了分析APOEε4携带者和非认知领域。
在这些分析中,更大的研究负责人卷与糟糕的注意/执行功能有关,只有学习/记忆和语言APOEε4运营商;没有观察到非协会(表3)。取代血压与高血压并没有改变结果。
排除患者下文(n = 50),一个类似的模式得到的结果(表4)。
纯合子的APOEε4运营商比非携带者年轻和杂合的运营商(方差分析p值< 0.001)。纯合子的APOEε4运营商负责人也较低体积比非携带者和杂合的运营商(方差分析p值= 0.002)。杂合的航空公司有一个更大的负担的心血管危险因素(表1)。W米Hwere related to worse attention/executive functions (difference per SD −0.23; 95% confidence interval [CI] −0.41, −0.04), learning/memory (difference per SD −1.39; 95% CI −2.51, −0.26), and language (difference per SD −0.90; 95% CI −1.59, −0.22) inAPOEε4杂合的,一个(而不是在该差异关注每SD /执行得分0.06;95%可信区间−0.37,0.49;差异在学习/记忆分数/ SD 0.21;95%可信区间−2.21,2.63;不同的语言分数/ SD 0.34;95%可信区间−2.14,1.45)。
探索神经病理学样本:SDS
尸检子样品,21例患者神经病理诊断为广告与下文和15。所有广告例病理证实的广告,其中包括路易体共存。所有下文病例被证实有下文,不同程度的神经原纤维缠结病理。15总计66.6% (n = 8/12)APOEε4非CAA相比,76% (16/21)APOEε4运营商。百分之六十四(n = 9/14)杂合的APOEε4航空公司创新艺人经纪公司,而100%的纯合子(n = 7/7)APOEε4运营商创新艺人经纪公司。然而,这些团体之间的差异不显著(Fisher精确检验p值= 0.123)。百分之五十(6/12)的患者ε3-ε3基因型创新艺人经纪公司,50% (n = 1/2)ε3-ε2病人,ε3-ε4患者的39% (8/13),100% (n = 7/7)ε4-ε4患者的创新艺人经纪公司。没有ε2-ε2患者基因型。
ADNI-I(复制示例)
总结了研究样本的特征表5。我们没有发现任何差异之间的特点和研究负责人卷APOEε4携带者和非除了运营商明显比非携带者(年轻p值0.02)。
特征的比较研究等位基因剂量显示APOEε4该是比杂合子和非年轻(方差分析p值≤0.001;表5)。研究负责人卷等位基因剂量没有差别。表6总结了神经心理学测试成绩APOEε4 ADNI-I载体状态。
在CFA,单确认所有3因子模型认知因素测试显示一个优秀的适合数据:注意力/执行(CFI 0.999, RMSEA≤0.0001, SRMR 0.004),学习/记忆(CFI 0.996、0.06 RMSEA SRMR 0.019),和语言(CFI 1.00, RMSEA≤0.0001, SRMR < 0.0001)。
在完整的模型(n = 198),负责人成交量与注意力相关/执行功能(p值< 0.001),但与内存或语言。研究负责人和之间没有交互观察APOEε4执行功能(p内存值0.069),(0.97),(0.34)或语言。
在APOEε4运营商,体积更大的负责人与性能恶化是相关联的关注/执行功能和语言,与内存(而不是表7)。
在SDS,负责人体积与执行功能有关APOEε4杂合子(差异/ SD−0.20;95%可信区间0.30−−0.09)(但不是在该差异分数−0.23;95%可信区间−0.47,0.002)。然而,对于语言,效果估计该和杂合子是无意义的。
估计从SDS和ADNI-I的荟萃分析显示一个强大的协会的负责人注意/执行功能(差异/ SD−0.19;95% CI 1.27−−0.11;p值2.117×10−3)、学习/记忆(差异/ SD−1.02;95% CI 1.79−−0.25;p值0.009),语言差异/ SD−0.75;95% CI 1.19−−0.31;p值0.0009)在航空公司,在非携带者没有影响。2研究和方差之间没有观测到的异质性实际上估计所有域∼0%归因于异质性。
讨论
我们的研究结果暗示的运营商APOEε4等位基因,研究负责人负担,大脑计算的一个标志,与认知能力呈负相关,而在非携带者没有这样的效果。此外,这是整个广告/下文谱一致,与先前的研究。4,5除下文从患者SDS样本后,协会的负责人体积与执行功能、记忆和语言仍然显著。脑计算可以被认为是整个广告/下文有关copathology频谱。由于高频共存的神经退行性疾病,32,33共同的危险因素和疾病是分不开如果样品是单独隔离的临床诊断。15
虽然一个统一模型与交互项是最优方法来测试效果修改,一个重要的限制是需要更多的统计能力比协会测试,因此假阴性结果可能会在较小的样本。记录的生物效应APOEε428形成我们的先验假设的基础;,更大的研究负责人负担更强烈与认知较差有关APOEε4运营商,这就是为什么我们还测试了协会分别在航空公司和非不考虑相互作用的结果。由于强大的生物原理,样本量有限,和交互观察语言领域,这是一个有效的方法,同时也用在了其他组。34,35然而,研究在更大的样本量是必要的。
更糟糕的执行功能和语言的复制关系在ADNI-I更高的负责人APOEε4运营商引人注目,并验证我们的发现。值得注意的是,ADNI-I包括例研究负责人负担与SDS相比,相对较低17这一发现表明,APOEε4可能导致更糟糕的认知能力在那些更低脑圣言的负担。内存没有达到意义的效应估计ADNI-I样本,这可能是由于缺乏力量。然而,重大大协会的负责人体积与认知障碍在所有3域在荟萃分析支持我们的主要发现。
虽然我们的数据支持我们的假设,它未能显示一个等位基因剂量效应。这可能是由于小尺寸的纯合子组;然而,类似的结果在SDS和ADNI-I模式表明,这不仅仅是一个权力问题。有几个可能的考虑。首先要考虑的是年龄和心血管危险因素分布。尽管在这两个研究样本,年龄之间没有差别APOEε4携带者和非运营商,比如年轻。SDS样本,纯合子的群体不仅是年轻,但也减少了负责人和心血管危险因素负担,这或许可以解释我们的发现。其次,由于我们对这些相关的混杂因素调整后,之间可能存在复杂的相互作用APOEε4、血管危险因素、负责人和认知。36,37具体来说,更高的血管危险因素结合负担APOEε4基因型的结果减少白质完整性和预测更快的认知能力下降。37第三,观察协会也可能依赖于疾病阶段除了年龄,这样协会负责人和认知与年龄和痴呆进展变得更明显。38年龄增加时的影响成了认知能力下降的一个重要因素APOEε4及其交互作用与其他风险因素在起作用。39,40
这个协会可能Aβ-dependent机制,Aβ-independent,或两者兼而有之。除了导致加速脑淀粉样蛋白沉积和Aβ受损的间隙,APOEε4可以通过血管通路对大脑造成不利影响。APOEε4与神经血管功能障碍有关,与动脉粥样硬化有协同效应,干扰胆固醇体内平衡,并通过创新艺人经纪公司也会影响血管。这些协同效应可以大大复合负责人的破坏性影响APOEε4运营商。41更快的负责人进展率表示APOEε4-positive AD患者和健康成人,支持我们的互动假说。38,42APOEε4运营商也可能有更多的秘密白质损害没有检测到常规成像,43但反映认知结果更糟糕。未来大型前瞻性研究是必要的。
负责人负担反映了一个更糟糕的脑血管状态,潜在的脆弱性增加神经退化。更高的负责人体积与脑灌注减少有关hyperintense地区和正常白质。44周围正常白质负责人已经表现出细微的损伤,43和T2 MRI-detectable可能会发展成地区负责人。广告是一个关键的功能,同时,神经炎症45和APOEε4运营商增加血浆炎症标记物的水平比非携带者,也可以有一个微分调节的神经炎症反应与其他APOE亚型。46,47研究负责人可能存在的结果。48
我们的神经病理学数据显示高协议明确的临床诊断和病理诊断。虽然我们的数据显示,100%的纯合子APOEε4航空公司创新艺人经纪公司和64%的杂合的相比,它没有显示相关负责人负担更糟糕的认知与2等位基因,并进行解释时应特别谨慎,由于小样本大小。虽然我们不能推断出糟糕的认知结果APOEε4运营商与负责人由于创新艺人经纪公司,我们可以推测,创新艺人经纪公司更可能病因的研究负责人APOE比非携带者ε4运营商,与每个添加或创新艺人经纪公司的可能性增加APOEε4等位基因。加速淀粉样蛋白沉积APOEε4运营商一起创新艺人经纪公司可能有一个乘法有害对认知的影响。从最近的一项以人群为基础的研究结果一致与我们的数据显示加速WMH-related MMSE得分下降APOEε4运营商。然而,本研究采用微血管病变负载总结分数,排名从0到3个人基于缺席或负责人的体积,可见,血管周的空间超出一个预定义的截止。此外,本研究并没有检查的影响APOEε4等位基因剂量在微血管病变加载和MMSE的关联。因此,比较我们的结果在这方面不可能。49相反,我们使用定量研究负责人体积作为一个连续的预测和3认知领域的结果,而不是全球认知得分在我们的研究中。
我们检查的影响APOEε4的负责人和认知之间的关系2最常见的神经退行性痴呆diagnoses-AD DLB-which并不常见,大多数研究集中在广告。特征明显优势我们的研究包括一个研究样本的痴呆患者,严格的图像处理方法验证对于老年人和混合痴呆,全面的神经心理测试,调整了混杂因素,使用autopsy-confirmed子集的数据,和复制的结果在一个独立的数据集。然而,有局限性。这是一个横断面研究,因此不能推导出因果推论。在某些subanalyses统计测试,如纯合子APOEε4运营商和验尸子样品,权力有限检测协会,和非零协会的APOEε4可能由于样本量有限(权力)。因此,需要有大量的样本研究。然而,为了获得更健壮的估计,我们估计从SDS和ADNI进行荟萃分析,导致更强的结果。SDS和ADNI-I使用不同的神经心理学电池;然而,有类似的测试可以在两个组别的主要认知领域。这不会影响我们的结果复制是更健壮的如果使用不同的方法来执行测试相同的研究问题。患者的数量完成每个认知测试不同,这是与痴呆严重程度有关。缺失的数据从更严重的情况下可能会导致低估的关联。吸烟和糖尿病没有记录对于大多数ADNI-I参与者,因此不包括不;这些不重要的混杂因素在SDS样本,所以模型2相当类似的样品。 The numbers in the autopsy-based dataset were not sufficient to draw definitive conclusions; however, they provided important insights and can possibly direct future research.
APOEε4可能影响协会负责人执行功能和语言在广告的光谱和下文。我们荟萃分析结果显示显著的关联更大的研究负责人体积与认知障碍在所有3认知领域测试。的信息APOEε4状态的病人可能是有用的理解不同病态的相对贡献个人的独特的痴呆综合征,以及指导治疗。未来的研究应该将这些发现扩展到其他痴呆诊断和更大的数据集。这些发现强调研究负责人的重要性(如圣言的一个标志)在广告/下文光谱,和开放的途径进一步的研究来理解共享整个痴呆病因和危险因素。
作者的贡献
Saira赛义德Mirza:起草/修改手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,统计分析,研究监督。乌斯曼赛义德:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任的行为研究和最终批准。乔骑士:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,统计分析,研究监督。乔尔·拉米雷斯:起草/修改手稿,数据采集,数据分析或解释,接受责任的行为研究和最终批准。唐纳德·t·斯特斯:起草/修订手稿,研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,监督学习。茱莉亚基思:数据采集、接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据。肖恩·内斯特:起草/修改手稿,研究或设计概念,接受责任行为的研究和最终批准,贡献的重要试剂/工具/病人。Di Yu:起草/修改手稿,接受责任的行为研究和最终批准。沃尔特Swardfager:起草/修改手稿,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,统计分析。Ekaterina Rogaeva:数据采集、接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,获取资金。 Peter St. George Hyslop: drafting/revising the manuscript, study concept or design, accepts responsibility for conduct of research and final approval, obtaining funding. Sandra E. Black: data acquisition, study concept or design, accepts responsibility for conduct of research and final approval, acquisition of data. Mario Masellis: drafting/revising the manuscript, data acquisition, study concept or design, analysis or interpretation of data, accepts responsibility for conduct of research and final approval, acquisition of data, study supervision, obtaining funding.
研究资金
这项工作是由加拿大卫生研究院的科研补助金(MOP13129) M.M. S.E.B.和早期研究者奖M.M.部的研究、创新和科学(核磁共振成像;安大略省)。作者承认金融支持从下列来源:M.M.收到薪水支持新宁保健科学中心的医学和多伦多大学,以及新宁研究所。S.S.M.收到薪水阿尔茨海默氏病协会的支持加拿大和加拿大卫生研究院Research-Strategic训练遗传流行病学(阶段)。至此报告支持阿尔茨海默病协会(美国)和大脑加拿大(AARG501466)。美国是由安大略省研究生奖学金,玛格丽特与霍华德赌博研究格兰特,和Scace研究生奖学金在阿尔茨海默氏症的研究中,多伦多大学。
信息披露
殿下,赛义德,j .骑士,j .拉米雷斯·d·斯特斯,j·基斯,s的长者,d . Yu报告没有披露相关的手稿。w . Swardfager由老年社会我们加拿大和大脑。大肠Rogaeva和p .圣乔治Hyslop报告没有披露相关的手稿。美国黑人报告个人费用CME Medscape /生原体,礼来,和诺华;特别咨询来自诺华,默克,礼来,和辉瑞公司;从通用电气医疗集团和合同授予机构,礼来,Idec,诺华公司基因泰克,罗氏,Optina。m . Masellis报告个人费用特别咨询公司从Arkuda疗法,Ionis制药、Alector制药,版税从亨利•斯图尔特有限公司谈判,从罗氏公司和资助机构,诺华,华盛顿大学和Axovant科学。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢参与者,他们的亲戚,心理评估,和审查员,促成了新宁痴呆研究自成立以来;梅丽莎·霍姆斯和克里斯托弗·斯科特在影像数据库查询的援助和技术支持;艾丽西亚·麦克尼利和考特尼Berezuk协助图像处理;伊莎贝尔Lam帮助临床数据库查询;高富强博士提供识别和排除中风放射专业知识;Fadi Frankul博士帮助编译验尸结果。数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI) (NIH资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过从以下贡献:AbbVie;阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础; Araclon Biotech; BioClinica, Inc.; Biogen; Bristol-Myers Squibb Company; CereSpir, Inc.; Cogstate; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd. and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the NIH (fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病治疗的研究是协调在南加州大学的研究所。ADNI数据传播的神经影像实验室在南加州大学。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
↵*这些作者的贡献同样作为文章的第二作者。
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。一个完整的清单ADNI调查人员可以找到的links.lww.com/WNL/A983。
这篇文章加工费由加拿大卫生研究院的研究。
- 收到了2018年10月17日。
- 接受的最终形式2019年6月13日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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