文摘
客观的为了更好地评估大脑皮层下灰质异位畸形的成像光谱(皮层下异位[SUBH]),我们系统地回顾了神经影像学和临床数据影响的107个人。
方法SUBH被定义为异位灰质,位于皮层之间的白质和侧脑室。四大的大脑畸形数据库寻找个人与这些畸形;数据成像、临床结果和结果的分子系统总结了测试和集成与所有以前公布的子类型创建一个分类系统。
结果回顾107 SUBH患者数据库显示,绝大多数扫描在儿童(84%),其中超过一半的前4年(59%)。尽管大多数人认知或运动障碍,19%有正常发展。癫痫是记录在69%。额外的大脑畸形是常见的,包括异常的胼胝体(65/102[64%]),而且,通常,脑干和小脑(47/106 [44%])。的大脑灰质异位畸形程度(单边或双边)的发病年龄并不影响存在或癫痫发作。虽然在这组基因测试没有系统地执行,零星的频繁发生和不对称建议postzygotic突变或产前破坏性事件。一些罕见,双边形式是由突变引起的与细胞增殖相关的基因和极性(EML1,TUBB,KATNB1, CENPJ,GPSM2)。
结论本研究揭示了一个广泛的异位畸形临床和成像光谱,为他们的分类提供了一个框架。
术语表
- ACC=
- 胼胝体发育不全;
- HET=
- 异位灰质脑畸形;
- 价格上调=
- 皮质的畸形发展;
- 离岸金融中心=
- 枕额周长;
- PNH=
- 室旁结节性异位;
- SBH=
- 皮层下带异位;
- SUBH=
- 皮层下异位
脑皮质发育的畸形(MCD)组成一大群失调造成缺陷的形成皮质的大脑皮层,包括所有主要的阶段发展包括神经发生,神经元迁移,postmigrational发展。1mcd集体放置一个实质性的卫生保健和社会负担,因为他们占3%的智力障碍,小儿癫痫灶的25%,5% -15%的成年癫痫、therapy-resistant癫痫的-40%,20%,42%的儿童癫痫手术。2,- - - - - -,6
增加可用性和分辨率磁共振成像技术和分子遗传学在过去的30年中,导致一个分类描述超过200种不同类型的文章。1其中一些目前分为灰质异位、集群的神经元来自心室或subventricular区的神经发生但无法迁移到正常位置的皮层(大脑灰质异位畸形(HET))。最常见的异位发现结节沿着墙壁的侧脑室(室旁结节性异位[PNH])。相比之下,更很少发现皮层下异位(SUBH)坐落在白质内,大脑皮层和侧脑室之间。使用的术语即使是最常见的这些还没有一致的,并且包括巨头曲线,结节,焦,巨大的异位。1,7,- - - - - -,14其他几个人已经列为polymicrogyria的罕见亚型。15,16
在分析成像研究患者的大脑畸形主要表现为异位灰质的本地化,我们观察到更多比先前报道的多样性。这群MCD包括几种类型的SUBH以及一些复杂的背景下由裂缝扩展深入皮层下中枢semiovale。这使我们系统地搜索4大型数据库包含记录超过10000患者MCD位于西雅图,鹿特丹,佛罗伦萨,和旧金山这些畸形患者。我们确定了107名患者的扩展深入皮层下白质,分组他们基于共享的成像特征,分析了每个亚型神经影像学和临床特征。
方法
主题的选择
我们发现患者HET首先搜索大型西雅图数据库大脑发育障碍患者的参与者(n = 9700)。HET定义许多不同模式后,我们搜索3其他MCD数据库(鹿特丹、佛罗伦萨、旧金山)患者类似的畸形。所有患者以前检查或称为核磁共振检查的资深作者。
所有参与者与任何HET灰质可见至少在一个地区水平只有白质通常会被评估,只要足够可用的成像是进行详细的审查。参与者与皮层下带异位(SBH)或孤立PNH没有了,因为这些已经很好的描述和分类。1,17,- - - - - -,19
标准协议的审批、登记和病人同意
西雅图儿童医院的机构审查委员会,芝加哥大学、明尼苏达大学、伊拉斯姆斯大学医学中心,意大利托斯卡纳地区,加州大学旧金山分校的批准我们的患者纳入研究。
临床数据
我们搜索可用临床记录和信息查询,只要有可能,勘查的医生和父母或监护人。我们寻求一个最低第一次核磁共振数据集包括年龄,神经系统的结果,行为异常,发病年龄存在和癫痫,头围(枕额周长(OFC))。进一步的数据指出,在我们的记录。
脑成像
所有患者选择审查接受至少1 t1序列(2 d或体积)和1 t2加权序列和所有接受了至少两个平面成像。综述了所有可用的图像使用标准化方法W.B.D.,、,代表所有作者的例子了。我们系统地评估了位置(双边对称或不对称,单边左右;前部、中部或后部主要或扩散;和叶受到影响),记录大小包括周围的结构,质量效应的存在形态和一般定位、连接皮层和心室壁和CSF空间的关系。接下来,成像是得分的存在和分布皮质畸形本身,单独的PNH,和任何noncortical大脑畸形,尤其是深部灰质结构的异常,完整的胼胝体发育不全(ACC)和部分胼胝体发育不全,漫射小脑发育不全或vermis-predominant小脑发育不全,Dandy-Walker畸形。
文献检索
建立一个全面的分类,我们寻找出版物在PubMed HET亚型,限制我们的搜索英语语言文学和出版日期1985年1月至2015年12月,和使用关键字包括“皮层下异位”,“异位和大脑,”“brain-in-brain,”和“aventriculy。”
统计分析
分析了使用IBM SPSS统计软件v21 (IBM,阿蒙克,纽约)。频率和百分比计算比较组。为正态分布测试,Shapiro-Wilk测试使用。组间比较的特点,χ2测试和Fisher精确检验(组大于10)。克鲁斯卡尔-沃利斯rank-sum是用来比较的年龄表示和年龄在癫痫发作组。的非参数Mann-WhitneyU测试是用来比较癫痫发作(年龄)双边HET的存在。当没有给定的信息功能,病人排除特性的分析。
数据可用性
为每个单独的,所有相关的临床数据和系统的核磁共振检查结果是进入一个匿名的Excel电子表格(MRI检查;doi.org/10.5061/dryad.tq70kt3)。核磁共振存储Dobyns实验室。
结果
188名患者被从数据库搜索,我们充分认识107个人SUBH成像可用于分类。95个人中与性记录(54岁男性,41岁女性),轻微的扭曲的性别比例是观察:男性43%女性57%。年龄首次核磁共振研究记录了83个人,范围从2天32年,但偏差对婴儿和儿童早期(平均6.4年,平均2.0年,p= 1.5×10−10)。大多数参与者扫描在儿童时期(70/83[84%]),4岁和超过一半(49/83 [59%])。
临床特征
总结了临床记录表1。数据对开发可供68人,近五分之一(13/68[19%])正常发展。大多数的正常发展来就医,因为癫痫发作。大多数组成的发育和神经功能障碍早期发育迟缓,智力障碍、学习困难、电机的缺陷。深远的智力障碍的严重程度不同,没有主要发育里程碑达到孤立动作或语言延迟。行为异常被发现17 44(39%)参与者的数据可用。大多数人有癫痫(50/72[69%])从新生儿期发病年龄25年,但婴幼儿期明显偏向(平均7.3年,平均4.5年,p< 0.001)。几乎有一半(32/69[48%])有重大畸形以外的大脑。畸形的范围宽,眼睛,四肢,泌尿生殖系统最常见的影响。这包括与缺损3例,2与micropthalmia, 3与畸形足,2单方面减少缺陷的手臂。
根据可用的医疗记录,大多数患者缺乏遗传或综合征的诊断。没有发现致病染色体异常,虽然尚不清楚有多少人染色体分析或微阵列。单基因突变EML1,CENPJ,OFD1,TUBB据报道4例。的总结与SUBH相关的基因在这和之前的研究显示表2。
分类
我们的总体背景下基于分类的早期胚胎阶段发展过程首先是受到干扰,将畸形划分为那些参与(1)异常增殖的神经元和神经胶质不正常神经细胞迁移(2),(3)异常postmigrational发展。1我们集成了HET到这个系统(表25),确定主要群体(进一步下面描述)。最常见的模式到目前为止是曲线HET (66/107 [62%])。
除了HET,大多数患者noncortical大脑畸形包括胼胝体(65/102[64%]),基底神经节,花托,或两者兼而有之(44/104[40%]),和小脑,脑干,或两者兼而有之(47/106 [44%])。分析组之间的差异,只有曲线和深深折叠HET组足够大(> 10)比较的选择。我们发现一个异常的显著差异之间的基底神经节和花托这两组(45% vs 0%,p< 0.001)。所有参与者的组织与双边SUBH extra-CNS畸形也大大丰富了(p= 0.01),温和丰富,虽然不明显,不正常的发展p= 0.09)。Unilaterality两侧对称的异位没有影响或癫痫的发病年龄。值得注意的是,除了一个个体与正常认知发展曲线HET (13/14)。
组1。先天性头小畸型与premigrational减少核扩散和额外变量
1一个。结节性异位peritrigonal地区(视神经通路)
所有患者有边缘型深刻(−11 SD)头小畸型。此外,他们展示固体结节HET位于的区域peritrigonal视神经通路后深灰色核(图1)。这种模式已经被联系在一起TUBB,KATNB1,CENPJ突变。20.,21
每一行描述同一个病人的照片。(一个。本科)中线矢状。(一个。b,反方向)在基底神经节的水平轴。(交流)轴向。(公元前)冠状。(一个。d, B.d)冠状。lr07 - 197有双边、左大于右,peritrigonal视神经通路异位灰质脑畸形(HET)(箭头:。b和公元)。 The genu of the corpus callosum and brainstem are hypoplastic (A.a), the cerebellum is dysplastic (A.c). This individual was found to have a de novoTUBB突变c。860C>G (p.Pro287Arg). GM-R06 has bilateral peritrigonal optic pathway HET (arrows: B.b, B.c, and B.d). She also has profound microcephaly (−11 SD). She is compound heterozygous forCENPJ突变c。1805_1808del (p.Glu602fs) and c.289dupA (p.Thr97fs).
组2 a和2 b。分散的皮层和皮层下发育不全
2 a。扩散带状异位
这种畸形包括megalencephaly独特的带状HET,包括双边和对称的单一连续的,起伏的带状层灰质位于额叶,顶叶和枕叶皮层(没有可见的连接图2)。没有静脉和CSF-like空间区分这畸形的曲线和深深折叠亚型。大脑皮层广泛出现薄和发育异常的浅槽。其他的特性还包括prenatal-onset ventriculomegaly或脑积水和ACC。这是一种罕见的畸形只有3户以前出版,包括从这项研究中,一个病人和与biallelic突变有关EML1。22,23
每一行描述同一个病人的照片。(一个。a、B。a, C。a, D。a) Midline sagittal. (A.b, B.b, C.b, D.b) Axial at the level of the basal ganglia. (A.c, B.c, C.c, D.c) Axial. (A.d, C.d, D.d) Axial. (B.d) Coronal. (A, B) LP98-117 and LR13-260 both show complete agenesis of the corpus callosum and a bilateral single undulating ribbon-like HET throughout the white matter (arrows: A.b and B.b). The cortex is polymicrogyria-like. Both individuals are megalencephalic. The lateral ventricles are enlarged in LP98-117 (asterisks: A.b). LR13-260 received a ventriculoperitoneal drain shortly after birth for treatment of hydrocephalus. A homozygousEML1突变被发现在lr13 - 260。DNA是不能用于lp98 - 117。(C, D) lr03 - 112和lr03 - 246部分胼胝体发育不全和纵向HET纵向(箭头:C。b和运费到付);削减更多的向上HET连接到高度发育不良的中央的皮层(没有显示)。小脑发育不良的(C。d和d)。还要注意侧脑室扩大,中线囊肿lr03 - 246年(星号:D.b)。个人有听力损失。这种模式与Chudley-McCullough综合症有关。
组2 c-2e。多病灶的或焦皮层和皮层下发育不全
2 c。曲线与CSF-like异位空间
曲线在61年与CSF-like空间存在异位患者,形成最大的组群。这些畸形通常大,占用一个或多个叶,CSF-like空间可以突出或微妙的发现在异位(图3)。大脑皮层异常薄浅槽和HET总是在至少一个连接到大脑皮层,但通常在多个位置。裂缝扩展深入白质的异常有时会看到,尽管广泛的皮质畸形并不常见。他们可能像一些深深折叠HET(4组),但曲线HET有更复杂的形态,使其很难定义CSF-like空间与extra-axial空间的连续性。这个名字曲线皮层下异位以前提出的作者之一,13我们仍然认为最好的术语,它描述了一个乐队,没有形成一个光滑的直线或曲线,而是漩涡在不同的方向。形态学是可变的,可能是结节性,层状,或小叶,即使在同一个人。可以影响任何叶单边或双边。我们发现一个平等分配的单边和双边畸形(31 vs 30),但是大脑总是不对称的影响。周围的结构(例如,邻近侧脑室或侧半球)可能会变形。影响半球通常比影响较小的半球,这表明神经发生和神经元迁移可能会受到影响。同时,灾区的肿物或两个半球可能扩大,越过中线,导致异常配置(40%),甚至部分闭塞侧脑室(62%)和基底神经节,以及异常的胼胝体。同侧或对侧的PNH,独立于结节性质量(70%)的患者,和异常的小脑或颅后窝(36%)也经常观察到。只有有限的病理数据是可用的,神经元的大小和外观与曲线HET是正常的人类。8,- - - - - -,10
每一行描述同一个病人的照片。(一个。a、B。a, C。a, D。E.a)中线矢状。(一个。b, b。b, C。b, D。b, E。b) Axial. (A.c, B.c, C.c, D.c, E.c) Axial. (A.d, C.d, D.d) Coronal. (B.d, E.d) Axial images. (A–C) Curvilinear subcortical band heterotopia (SUBH) with CSF-like spaces. (D) Curvilinear SUBH with agenesis of the corpus callosum (ACC)–interhemispheric (IHEM) cysts. (E) Transmantle columnar HET. Images from individual LR05-282 show extensive giant HET with curvilinear CSF-like spaces in the right hemisphere (arrows: A.b–A.d). The HET connects to both the overlying cortex and the ependyma in several instances. The left hemisphere crosses the midline. The right frontal horn and right caudate nucleus cannot be identified; instead, a large heterotopic mass is seen (asterisk: A.b). LR01-079 shows HET with curvilinear and nodular SUBH (arrowheads: B.b–B.d) with extensive involvement of the right hemisphere. Also here the right frontal horn and right caudate nucleus cannot be identified (asterisk: B.b). The cerebellum is hypoplastic with a Dandy-Walker configuration (asterisk: B.a and B.d). LR13-408 has extensive involvement of both hemispheres with both curvilinear HET connecting to the cortex and multiple nodular SUBH (examples: C.a–C.d). LR03-395: bilateral asymmetric HET with IHEM. The cysts are denoted with asterisks (D.b–D.d). Note also ACC and hypoplastic pons and cerebellar vermis (arrow: D.a). CSF-like spaces are identifiable (arrowheads: D.c). LR08-415: transmantle columnar HET in the left frontal lobe (arrows: E.c and E.d). The overlying cortex is dysplastic (asterisks: E.b, E.c, E.d), and the lateral ventricles are mildly enlarged.
2 d。曲线与ACC-interhemispheric异位囊肿(双边)
我们发现5双边曲线不同的亚型患者HET结合多个两半球间的囊肿和ACC (图3)。这种模式在3个人从一系列胼胝体发育不全的患者,我们之前指定为“胼胝体发育不全与囊肿2型c。”25类似的成像特性表明,这个亚型代表一个特定的,复发性模式。
2 e。Transmantle柱状异位
我们保留这个词transmantle柱状HET狭窄但不同的乐队或楔形垂直地延伸的灰质皮层的室管膜(图3)。这些可能很难区分闭唇schizencephaly,主要的区别是没有pia-ependymal裂和心室壁的酒窝。26同时,transmantle柱状HET不应混淆transmantle发育不良(bottom-of-the-sulcus发育不良),连续的异常信号强度从心室表面延伸到与焦点相关的皮层皮质发育不良2型b27;这些可以区分信号强度,isointense灰质在transmantle HET但T2 / fluid-attenuated反转恢复hyperintense发育不良。
组3。由于异常的神经元迁移畸形
PNH和SBH没有进展。
组4。由于异常畸形postmigrational发展与皮层下或transmantle组件
4 a。Transmantle柱状和扇状异位±结晶
我们观察到患者2固体transmantle柱状扇状HET除了结晶的典型schizencephaly (图4)。在两者中,两个或更多不同的transmantle HET或结晶被认为在每个半球。一个男孩(lr01 - 016 - a2)有一个兄弟双边严重open-lip schizencephaly和以前出版的一种罕见的家族schizencephaly,虽然EMX2序列变异报道极不可能致病。28
每一行描述同一个病人的照片。(一个。a、B。a, C。a, D。E.a)中线矢状。(一个。b, C。b, D。b, E。b) Axial at the level of the basal ganglia. (B.b) Axial. (A.c) Coronal. (B.c, C.c, D.c, E.c) Axial. (A.d, C.d, D.d, E.d) Coronal. (B.d) Axial. (A) Partial agenesis of the corpus callosum, transmantle columnar subcortical band heterotopia (SUBH) (arrow: A.b) and fan-like SUBH (arrowhead: A.c and A.d) and bilateral clefts (asterisks: A.b). (B, C) Deeply infolded HET–parieto-occipital subtype was identified in LP97-007 and LR12-324, originating posteriorly in the perisylvian areas with an oblique orientation relative to the sagittal plane (circles [B.b] and arrowheads [C.b–C.d]). (D, E) Deeply infolded–parasagittal subtype. Images show a highly similar pattern of bilateral parasagittal deep infolded HET touching the ependyma (arrowheads: D.c, D.d, E.c, E.d). Both individuals are microcephalic (occipital frontal circumference −3 SD and −5 SD, respectively). Other brain structures are relatively preserved.
4 c-4e。深深折叠HET
这些群体的特点是(1)延长2反对皮质分离CSF到深层白质远远超出通常的cortical-white边界问题但在清楚连续性与大脑皮层,(2)轻度增厚(5 - 10毫米)和不规则折叠全部或大部分的皮质与polymicrogyria一致,和(3)连接的CSF与上覆沟和蛛网膜下腔。虽然CSF空间排列的发育异常的皮层像磐石穴中观察到schizencephaly,我们不能排除这种可能性,它们形成的相关流程,他们不与侧脑室和分支模式典型的裂缝。
我们确定了10个人包住的模式相似的形态学和变量,后主要,本地化,畸形,我们先前描述为“双边旁矢状面的parietooccipital polymicrogyria。”29日这深深折叠HET-parieto-occipital亚型(4 c)主要影响壁或枕区域但所涉及的额叶和颞叶有时(图4)。包住总是涉及中央顶叶和枕叶皮层,和在一些病人严格观察中央的畸形。最完整的形式,HET从背后的中央的顶叶和枕地区胼胝体压部、枕角和侧脑室的膀胱三角区,和后perisylvian地区。其他大脑结构被保留或只有轻微参与大多数人。胼胝体是薄或不完全形成,但没有完全发育不全;都有正常的深灰色核除了个人与globular-shaped花托和3有轻度小脑畸形发育不全的小脑半球、小脑蚓体,或两者兼而有之。这种罕见畸形以前发现与polymicrogyria 11/328人。16
在旁矢状面的亚型(4 d),一个连续的深深折叠HET,类似于polymicrogyric皮层。它位于矢平面平行,从antero-lateral postero-medial皮质和白质深入接触心室壁(图4)。het是双边和高度对称的外观和最好的在轴向和冠状面。尽管胼胝体被观察到的异常,没有6例有完整的胼胝体发育不全。值得注意的是,所有患者正常正常深度的灰色核和小脑。我们能够确定只有一个先前提到的子类型:单个图像从一个病人(lr01 - 283)提出了双边优越旁矢状面的polymicrogyria,并定义为单边或双边polymicrogyria衬里的“乐队”异常横向纵向裂缝。16,30.我们收集临床数据在所有6例亚型。他们都提供早期的运动发育迟缓;4发达痉挛状态,1在10年有一个正常的神经系统检查。三个有智力障碍,2是认知正常。癫痫在青春期开始被3个人。3,没有发作,尚未进入青春期。3个人,并且都有头小畸型离岸金融中心数据从−−3 5 SD。一个不和谐的双胞胎和2协调包括在内。
在剩下的3例深包住(深深折叠HET-other亚型,4 e), HET发生在不同的位置,但所有涉及额叶。
5组。HET双边复杂的模式
5。Microventriculy (holoprosencephaly-like)
这个非常罕见畸形提供了独特的异常HET,缺失或很小的侧脑室,未分离的花托,和脑膨出(图5)。HET由看似杂乱无章的深深折叠两旁裂缝发育异常的皮层,结合船舶,白质和脑脊液。两个病人也有小脑发育不良。缺乏心室(aventriculy)结合缺席的分离在1996年首次被Garfinkle中线结构。31日从那时起,只有4进一步病人已报告。32,- - - - - -,35HET在场这些病人至少3。股票几个特性brain-in-brain畸形(见下文),除了没有中线的质量。
(一个。a、B。a, C。a, D。E.a)中线矢状。(一个。b, b。b, C。b, D。b, E。b) Axial at the level of the basal ganglia. (A.c, B.c, C.c, D.c, E.c) Axial. (A.d, B.d, D.d, E.d) Axial images of cerebellum. (C.d) Coronal. (A, B): Microventriculy with heterotopic gray matter brain malformations (HET). (C–E) Brain-in-brain malformation. The latter has similarities to microventriculy and has in addition a midline mass of gray and white matter signal intensity. We did not identify normal lateral ventricles (LV) in any individual. In LP99-240, however, CSF-filled spaces were seen in the region where the LV are expected (asterisks: D.c). The HET are bilateral and resemble disorganized sulci deeply infiltrating the white matter (arrows: D.c). LR00-237, LR05-320, and LR13-329 have high occipital encephalocele, and LR05-320 and LR13-202 have turricephaly with high parietal interhemispheric cyst (arrows: A.a, B.a, C.a, D.a, E.a). Thalamic fusion is suspected in all (asterisks: A.b, B.b, C.b, D.b, E.b) and in addition, alobar holoprosencephaly in LR00-237 and middle interhemispheric fusion in LR99-240 (C.c and D.c). The cerebellum is hypoplastic in all and severe dysplastic in all but LR13-329 (A.d, C.b, C.c, D.d, E.d).
5 b。Brain-in-brain畸形
这个复杂的畸形最初定义为中线发育异常的皮层holoprosencephalic特性的质量。36我们分类4患者中线的质量灰质和白质信号强度作为brain-in-brain畸形。两个病人也microventriculy和3脑结构的连续性在中线(中间两半球间的融合亚型前脑无裂畸形,未分离的花托,或mesencephalosynapsis) (图5)。另一个关键特性是存在脑膨出或尖头高壁两半球间的囊肿。同时,CSF-like空间和血管有时观察。我们确定一个病人HET中线质量和信号强度显示的灰色和白色物质,但与正常中线结构。这个病人可能反映了温和的一个极端。事后看来,病人被Garfinkle描述31日还显示了一个中线质量和可能列为brain-in-brain畸形。Shaw和奥沃35发表的病理学研究3患者“全球脑发育不良”,事后也可以归类为brain-in-brain畸形。这些患者中央大群众没有区分深的灰色核。一个胎儿的脑室系统情况下充满了混乱胚细胞,作者认为从室脱臼矩阵。35这些罕见的和复杂的畸形的原因仍有待确定。
5 c。复杂的混沌HET
这个小组由2一个复杂和高度紊乱患者皮质下的畸形与扩散和双边参与。的关键特性包括gyriform CSF和结节性HET地区“包含”由灰质。多个HET连接到大脑皮层。这两个病人可能代表不同的实体或更广泛的形式的曲线HET。
讨论
我们已经描述了有关的成像模式和107年罕见的大脑畸形患者的临床特征主要表现为异位,占主导地位的皮层下灰质的本地化。这些还包括一些附加的复杂背景下深入折叠脑回,主要占据皮层下空间。我们已经把它们分成子组主要依赖成像特性有限病理数据是可用的和一些潜在的基因是已知的。从文献报告预计,到目前为止最大的集团在我们群由曲线HET CSF-like空间(62%),下面将更详细地讨论。在规划这一分析,我们预期主要是局部focal-segmental HET,但也发现许多双边和分散形式。
SUBH的先前的研究主要集中在相关的神经症状。事实上,认知或运动发育异常和癫痫在场大多数病人。然而,我们也观察到的高频extra-CNS畸形(46%)。
鉴于数据的缺乏关于SUBH的根本原因,我们放置不同的亚型在我们现有的MCD分类系统必须被认为是暂时的,并将需要修正为知识的进步。然而,详细的分析数据和文献提供了支持不同类型的遗传和外在原因HET(下面讨论)。
61名患者和5额外的两半球间的囊肿患者和ACC,我们报告到目前为止最大的曲线HET队列。先前的报道在这畸形主要涉及单一的病人报告或小系列。8,- - - - - -,10,12,14,37临床表现对于发展非常广泛。13个人群组认知和运动发育正常,似乎从显著的规模和程度畸形。最大的系列报道描述成像和24例的临床特征,并在这项研究中,都有癫痫发作和几乎所有的锥体的迹象,通常对侧的大脑损伤。13没有发现临床结果之间的相关性和辐射特性的研究。另一份报告相比9只PNH患者9 PNH和单边SUBH。37后者平均智商较低和较高的发育迟缓和神经症状的发生率比PNH只有组。在先前的报道中,几个不同的术语已经使用了这一群体,包括巨大的皮层下结节性异位,9局灶性皮质下的异位,38大量的异位,7皮层下结节性异位,37和曲线transmantle异位。1值得注意的是,曲线异位乍一看可能有多结节的外观(见,例如,图3,lr01 - 079)。然而,高分辨率图像在多个平面曲线形态。一些额外的结节周围可以看到曲线HET的主体。与先前的报道相比,我们并没有发现增加曲线HET vs单侧患者。13,14,37
强有力的支持存在遗传原因,特别是对于一贯的罕见HET对称(组1 - 2),多个基因最近被确定(表2)。所有这些HET双边和固体,与头小畸型或megalencephaly经常被观察到。这些基因编码的蛋白质的几个本地化和有丝分裂纺锤体微管。的CENPJ基因编码与tubulin-dimer centrosomal蛋白质绑定活动。39KATNB1一起KATNA1 microtubule-severing蛋白katanin形式,定位到中心体。21TUBB编码一个β-tubulin,β-tubulinsα-tubulins一起形成微管的核心。20.这种关联并不奇怪,因为这两个主要头小畸型以及多个MCD与复杂的脑部畸形与类似的机制。40,41
在人类,2基因已经被鉴定,导致大型对称HET皮层——没有连接GPMS2和EML1。Biallelic(纯合子或复合杂合的)的突变EML1导致人类和与扩散带状SUBH megalencephaly可比大型对称SUBH老鼠,22虽然biallelic GPMS2损失导致对称旁矢状面的SUBH在人类和老鼠体内的一种微妙的发育异常。24两种小鼠模型演示增加数量的神经祖cells-both Pax6 +径向神经胶质细胞(神经干细胞)和Tbr2 +中间祖cells-proliferating整个皮质墙在异位的位置。22,42
曲线HET占超过一半的患者在这个研究。我们发现它引人注目,没有以任何基因诊断病人,我们也没有遇到任何兄弟姐妹复发。节段性参与可能postzygotic突变的结果。事实上2患者已报告生殖系无关乳腺癌易感基因1突变和SUBH,作者提出postzygotic突变在第二个等位基因对大脑造成畸形。38,43然而,患者出生的双胞胎,这也将支持胎儿血管破坏。病理数据稀少,只有3轶事报告可用,没有提到细胞形态学异常。8,- - - - - -,10患者在我们的一系列曲线HET, 1/61没有右颈内动脉,2/61没有手臂,2/61有一个孪生的历史不同。发表的报告曲线HET描述成对的历史,流产,或产前创伤。7,8,11,37,38,43深深折叠皮层下畸形患者,4/6成对或空肠闭锁旁矢状面的组,而2/6的孪生或重型parieto-occipital组孕产妇妊娠早期出血。虽然这些数字小,成对的速度似乎比整体的双胞胎出生率33每1000人。44众多报道表明产前血管中断与schizencephaly或HET polymicrogyria以及一些形式。45,- - - - - -,50在几个孩子,畸形伴有结节或链组成的异位未成熟神经元的分布在一个像模式从室管膜区皮层下白质和发育异常的皮质分子层。
这项研究是第一个试图定义和描述畸形的异质群体与皮层下异位或深皮层下包住,提高人们的意识频率和复杂性。尽管这些复杂异常的原因是未知的,意识的增强将导致更好的识别影响个人和刺激科学研究关于他们的原因,表现,,最终,治疗选择。extra-CNS畸形的高频率的基础上,我们建议一个完整的体检关注先天异常,一个眼科检查,肾超声。
这项研究和相关文献综述表明,固体,对称的异位通常是遗传与复发风险高达25%;然而,这些亚型HET中是最频繁的。我们假设(1)一些单边和不对称HET源于postzygotic突变和(2)某些形式的HET受伤是由于产前胎儿时期,特别是血管破坏。
阐明发病机制的底层HET可能使一种改进的理解的原因,以及靶向治疗的发展。当这个分类是基于成像的外表,它将需要修正潜在的基因和通路被发现。与此同时,这种分类将临床医生不仅是有用的,但也遗传研究,解读基因变异时正确的表现型任务是至关重要的。
作者的贡献
Renske Oegema:起草/修改手稿,数据采集、研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,采集的数据,统计分析,研究监督,获得资金。答:詹姆斯Barkovich:起草/修改手稿,数据采集,数据分析或解释,接受责任进行研究和最终批准,采集的数据,研究监督。葛拉齐亚硕士曼奇尼:数据采集,数据分析或解释,接受责任的行为研究和最终批准。伦佐·Guerrini:起草/修改手稿,数据采集、研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任进行研究和最终批准,获得资金。威廉·b·Dobyns:起草/修改手稿,数据采集、研究或设计概念,分析或解释的数据,接受责任行为的研究和最终批准,监督学习,获得资金,研究资金,没有针对性的资金报告。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
r . Oegema EMBO短期支持的奖学金和Simonsfonds授予荷兰社会的人类遗传学。a . Barkovich报告没有披露相关的手稿。g·曼奇尼得到了伊拉斯谟MC-Mrace赠款项目104673号和NWO / ZonMW格兰特号91217045。r . Guerrini支持由欧盟第七框架计划fp7/2007 - 2013项目的欲望下,格兰特协议编号为602531。w . Dobyns支持国家神经疾病和中风研究所的美国国立卫生研究院在奖数字R01NS050375 R01NS058721, R01NS092772。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有医师的个人和他们的家庭和他们的贡献。、,一个。J。B。,G.M.S.M.,R.G.,W.B.D. are members of the Neuro-MIG network (COST Action CA16118) on brain malformations.
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由乌得勒支大学资助。
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- 收到了2019年1月9日。
- 接受的最终形式5月3日,2019年。
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