文摘
客观的MRI对广义的癫痫病遗传的研究主要描述组级别患者和健康对照组之间变化。确定endophenotypic潜在结构磁共振成像的青少年肌阵挛癫痫(期刊),我们检查了MRI皮质形态学标记在病人和他们的健康的兄弟姐妹。
方法在这未来的横断面研究,我们获得患者的3 t MRI期刊,兄弟姐妹,和控制。我们映射sulco-gyral复杂性和表面积,大脑发育的形态学标记、皮质厚度。此外,我们计算的意思是测地线距离,代孕的标志cortico-cortical连接。
结果控制相比,病人和兄弟姐妹显示折叠增加复杂性和表面积在前额叶和扣带回皮层。在这些地区,他们也显示异常测地距离的增加,表明网络隔离和降低效率,对边缘效应最强,顶,dorsal-attention网络。重叠区域的发现,我们观察到强patient-sibling相关性。相反,皮层变薄是只出现在患者和相关疾病持续时间。病人表现出的细微损伤心理灵活性,额叶功能测试,以及赤字在命名和设计学习。兄弟姐妹之间的性能下降患者和控制。
结论MRI大脑发育的标志和连接可能会遗传,可能因此作为内表型。的地形形态异常和异常结构网络集成可能解释了认知障碍患者的期刊和他们的兄弟姐妹。相比之下,皮质萎缩可能代表一个疾病的标志。
术语表
- 方差分析=
- 方差分析;
- 期刊=
- 青少年肌阵挛性癫痫
广义遗传癫痫,以前被称为广义或特发性全身性癫痫,主要指的是一组症状与已知或假定基因起源、青少年肌阵挛癫痫(期刊)是最常见的。肌阵挛综合征的临床特点。大多数病人也经历广义tonic-clonic发作,更很少缺席。1期刊与认知障碍有关,主要影响大脑额叶功能,加上情绪不稳定和精神并发症。2虽然视觉核磁共振分析不显示明显的结构异常,2比较患者和健康人的形态学研究证据显示微妙cortico-subcortical结构紊乱,尤其是在丘脑和大脑额叶。2,- - - - - -,4值得注意的是,患者的一级亲属期刊是癫痫的风险,可能会出现类似的认知特征、遗传基础支持。5,6尽管一个复杂的多成因的继承疑似在大多数患者中,突变EFHC1基因显示disease-causative。7在实验模型中,失去了这个基因的功能调节细胞分裂和迁移导致corticogenesis中断,8这或许可以解释异常的皮质纹理中观察到人类解剖研究。9
MRI借指标来研究大脑结构之间的相互作用,基因和环境,从而提供机会来评估表型;也就是说,中间特征密切相关的基因构成比临床表现。10内表型的一个重要特征是其在不受影响的家庭成员以更高的速度比一般人群;值得注意的是,研究无症状的兄弟姐妹疾病活动和控制药物同时确保类似的年龄和环境因素影响。11在精神疾病,neuroimaging-derived表型已经成功地映射一些基因变异的影响,迫使小样本比需要在传统的病例对照研究。12在癫痫,大多数努力一直致力于探索磁共振表型在焦综合症,主要是颞叶癫痫。13,14相反,期刊结构磁共振成像的研究到目前为止所描述的患者和健康对照组之间组级别的变化,已被解释为疾病的效果。2
我们的目的是评估endophenotypic期刊结构MRI上的潜力。我们研究期刊群患者,未受影响的兄弟姐妹,和健康对照组和皮质厚度计算,sulco-gyral复杂性,和表面面积,定量成像标记利用互补方面的皮质形态和思想有不同的遗传基础。15的形态学评估被测地距离映射,补充最近提议代理标记的“布线成本”作为衡量内在cortico-cortical连接。16
方法
参与者
在这个横断面研究中,我们研究了29个期刊,患者16影响兄弟姐妹(与11名患者),和20名健康控制。从癫痫患者门诊伦敦大学学院医院2007年至2013年之间。兄弟姐妹联系相关病人的同意。组与年龄(平均数±标准差:病人= 35.7±11.1;兄弟姐妹= 38.9±13.0;控制= 32.6±8.5;方差分析(方差分析),p= 0.2)和性别(男:41%、38%的兄弟姐妹,30%控制;χ2= 0.66,p= 0.7)。所有的参与者进行了结构化面试在慢性神经系统疾病和短暂的神经系统检查。健康对照组和影响的兄弟姐妹没有明显神经历史和所有参与者一个正常的神经系统检查。在所有参与者中,综述了核磁共振扫描正常neuroradiologist和报道。患者的典型历史期刊与肌肉阵挛性抽搐、广义tonic-clonic发作,和失神发作的三分之一(10/29),与疾病发病14.0±3.6年。收购时的核磁共振、疾病持续时间为22.1±11.8年,时间自去年发作是1031±1379。9天;患者平均1.6±0.64抗癫痫药物治疗。在所有常规头皮脑电图显示广义polyspike波复合物。没有兄弟姐妹以前经历的无端发作。
所有参与者接受神经心理学测试当天扫描,评价言语智商、言语理解和表达的语言,语言和非语言学习,精神运动速度。更高的额叶功能,我们评估工作记忆、思维灵活性和流畅性(表)。
标准协议的审批、登记和病人同意
伦敦大学的伦理委员会神经学学院和伦敦大学学院医院批准了研究和书面知情同意依照的标准从所有参与者获得《赫尔辛基宣言》。首页
磁共振成像采集和图像处理
t1加权结构磁共振成像数据获得在3 t通用电气(波士顿,MA)激发高清扫描仪使用3 d快被宠坏的梯度回波(重复时间7.2毫秒,回波时间2.8毫秒,反转时间450毫秒,翻转角度= 20°,矩阵= 256×256,176矢状切片,体素的大小= 1.1×1.1×1.1毫米3)。核磁共振成像数据处理使用FreeSurfer (surfer.nmr.mgh.harvard.edu/;版本5.3)。预处理包括偏压场校正、登记立体定位空间,强度归一化,skull-stripping,半球白质分割。一个三角形的表面镶嵌安装到白质体积变形网格模型,为灰白色,软膜的表面提供> 160000对应点(或点)。个人表面平均注册模板表面球形表示,提高测量的对应点关于sulcation。表面提取视觉验证,和网络拓扑缺陷手动修正。
计算的形态学特征
皮质厚度
皮层的厚度再反映各种功能,包括大小、密度、和安排的神经元,以及神经胶质和神经纤维。17我们测量厚度对应的顶点之间的距离灰白色物质和软膜的边界。
评价cortico-cortical连接
我们测量测地距离,代表任意两点之间的最短路径沿着皮质外套(或表面顶点),这个功能已经与内在cortico-cortical连接。16在以前的工作中,这一指标在计算网格配置使用一个方法不变。22对于每个顶点,我们计算的平均距离其他所有顶点,生成一个意味着每个测地距离地图。由此产生的距离修正了白质总额。16
统计分析
统计分析进行了使用MATLAB SurfStat (math.mcgill.ca /基斯surfstat /)23。之前分析的基于测量模糊使用扩散内核(半宽度= 20 mm)尊重表面拓扑和z在每个表面点对相应的规范化健康对照组的分布。
Surface-wise学生t分别测试曲率相比,表面积、皮质厚度、期刊和患者之间的测地距离和控制,和兄弟姐妹和控制。鉴于曲率和表面积是大脑发育的标志,意味着整个加载异常,我们重复上述比较基于多元组合使用霍特林t测试。地址可能混淆的灰质萎缩,我们重复的曲率和表面积的分析,统计后控制在每个表面点厚度。使用随机场论分析纠正,24控制family-wise错误pFWE< 0.05。
数据可用性
基于地表特征分析可按照客户要求定制。
结果
分析形态学标记
患者与健康的参与者相比,期刊和兄弟姐妹表现出增加的曲率和表面积在前额,前扣带和颞皮层(pFWE< 0.05;图1一个)。在重叠的地方,多元线性模型直接评估每个病人和他或她的兄弟姐妹之间的关系,显示标记patient-sibling相关性(r= 0.72,p= 0.012;图1 b)。皮质厚度的分析揭示了稀疏fronto-central和枕叶皮层患者期刊相比,健康的参与者(pFWE< 0.03;图2一个),而兄弟姐妹之间没有差异观察和控制。重复的单变量和多变量分析曲率和表面积,而皮质厚度控制在每个表面点变化,没有修改的结果(图2 b)。
(一)单变量组分析显示区域的曲率和表面积比较青少年肌阵挛癫痫患者(期刊)来控制,控制和兄弟姐妹。(B)多变量分析评估曲率和表面积的联合分布。在重叠区域(绿色)中概述,线性模型显示每个病人和他或她的兄弟姐妹之间的正相关关系。重要的集群纠正多个比较使用随机场理论pFWE< 0.05概述了黑色。
测地距离的分析
患者相对于控件,期刊和兄弟姐妹显示增加的意思是测地线距离前额叶(腹外侧前额,劣质运动),前扣带,以及temporo-polar皮层剩下的大脑皮层,建议降低网络效率(pFWE< 0.05;图3一)。在重叠的地方,线性模型揭示了一个重要的patient-sibling关系(r= 0.54,p< 0.05;图3 b)。
(一)单变量组分析显示区域的增加意味着青少年肌阵挛癫痫患者测地线距离(期刊)和控制,和兄弟姐妹和控制。重要的集群纠正多个比较使用随机场理论pFWE< 0.05概述了黑色。(B)的区域重叠,测地距离的线性模型显示正相关(z归一化对每个病人之间的对应分布在健康对照组)和他的或她的兄弟姐妹。(C)蜘蛛图显示z归一化距离显著差异的集群功能网络相对于健康对照组。科恩d影响大小为每个目标网络的病人组差异和兄弟姐妹如下:视觉(0.6/0.4),感觉运动(0.8/0.7),背侧注意(0.9/0.7),显著(0.8/0.7),边缘(0.8/0.5),顶(0.8/0.7),默认模式(0.6/0.5)。
在事后分析(图3 c)之间的测地距离,我们计算的结果和(即每7的功能网络。、视觉、感觉运动背注意力,突出边缘,frontoparietal和默认模式网络)。25为每个目标网络,一个线性模型组相比。在期刊中,我们发现增加测地线距离发现所有规范网络的集群,除了视觉和默认模式网络p< 0.05,Bonferroni-corrected);最显著的影响是在边缘,顶,背关注网络。除了边缘和视觉网络,兄弟姐妹显示类似的效果(p< 0.05,Bonferroni-corrected)。
评估MRI的特异性表型
测试观察表型的健壮性(即。,curvature, surface area, and geodesic distance), and dispel possible low-level intersubject correlation, we used permutation testing. To this end, we randomly selected 2 groups of healthy controls, each with the same sample size as patients with JME and their siblings (n = 11) and repeated the correlation analyses. Across 1,000 iterations, neither the multivariate combination of curvature and surface area nor geodesic distance showed correlation coefficients higher than in the original analyses, further supporting their significance as endophenotypes.
临床相关分析
对神经心理学测试,方差分析表明主要影响组织表达语言(F= 4.7,p= 0.01),思维灵活性(F= 3.3,p= 0.04),设计学习的趋势(F= 2.4,p= 0.09)。事后比较显示期刊稍贫穷的性能的测试与控制比兄弟姐妹相比,控制相比,但结果仍在一个趋势水平校正后多个比较(表)。
探讨患者的异质性,我们细分他们对疾病持续时间中位数(16年)短(n = 16)和长(n = 13)。我们发现患者平均疾病持续时间> 16年有更多广泛的皮质萎缩,特别是在边缘皮质,包括脑岛和扣带(图4)。然而,没有显著差异负载(即终身服药。抗癫痫药物在疾病总数;意味着和SD: 3.5±2.2 vs 3.6±1.7;t=−0.17,p= 0.9)和天自去年发作(1134±1493 vs 653±881;t= 1.01,p= 0.3)当比较长时间,分别。
讨论
我们评估了endophenotypic潜在的结构性MRI期刊通过分析基于地表形态和cortico-cortical连接在病人和他们的兄弟姐妹的影响。两个组别显示增加的曲率和表面积在前额叶和扣带回皮层。在这些地区,他们也显示异常测地距离的增加,表明网络隔离和降低效率,对边缘效应最强,顶,dorsal-attention网络。总之,我们的结果表明,这些MRI大脑发育的标志15,18,19和连接可能会遗传,因此与潜在疾病神经生物学。patient-sibling相关性强,除了与排列测试验证,进一步支持他们的角色作为内表型。相比之下,皮质萎缩可能代表一个疾病的标志。
增加sulco-gyral复杂性已经被记载在温和的形式的皮质发育不良和polymicrogyria,发育畸形认为在corticogenesis晚期出现。26表面积,皮质扩张的一个标志,与神经元的早期切向迁移,27以及当地突触发生产后,皮质髓鞘形成,树突分枝。28因此,我们的研究结果的曲率和表面积增加可能导致异常post-migrational发展。值得注意的是,这些异常主要是局部在前额叶和扣带皮质,高阶polymodal协会地区接受晚熟。29日后期发展阶段是系统级的关键网络组织和区域专业化通过intrahemispheric和两半球间的纤维连接的形成。30.中断在这个阶段可能影响区域一体化和隔离,这可能代表了机械的解释异常的结构和功能之间的连接主要运动和认知网络期刊中观察到。4,31日
提出了测地距离来衡量全球布线成本与内在(即。cortico-cortical)突触连接和大型网络组织作为一个代理。16短”正如长度减少布线成本与提高网络效率有关。32体内体外数据和MRI研究涉及内在连接在一些神经发育异常条件。16,33患者在我们的期刊,增加意味着测地距离在前额,扣带,和temporopolar皮层可能最终转化为非典型cortico-cortical连接,额外的布线成本需要维护的功能。而异常更严重的病人,兄弟姐妹显示类似的程度和地形的变化相对于控制。在事后分析,证明这些区域似乎是相对独立于其他大脑和展览距离增加到几乎所有的功能网络,对边缘更加突出效果观察,顶,背关注网络。这可能与低效率的信息传递导致异常cortico-subcortical连接性期刊中观察到。4此外,我们的研究结果与功能成像燕尾,证明异常之间的连接电机和额颞认知网络期刊患者和他们的兄弟姐妹。31日,34
的主要地形地貌异常在前额叶皮层和异常结构和边缘网络集成,顶,背的注意力可能解释了认知障碍患者的报道发表34,- - - - - -,36一定程度上,他们的兄弟姐妹,5,34和可能是改变发展轨迹。37事实上,这些地区是至关重要的中心高阶流程,包括工作和前瞻记忆,38情感的处理,39冲动和冒险行为。40在期刊,sociocognitive功能障碍是导致“现实问题”包括治疗不顺从,社会冲动,与不良的社会心理状况,如失业和社会隔离。2这些赤字往往存在尽管良好的发作控制。41
与先前的文献,42我们的期刊群显示微妙的障碍在精神的灵活性,额叶功能测试。赤字超过额叶功能,例如命名和设计学习观察,也被报道42并强调异质性。心理弹性,兄弟姐妹之间的性能下降患者和控制。类似的结果已经被证明在先前的研究期刊的兄弟姐妹,5,6,42支持这些认知特征是遗传与疾病表型的一部分。我们的研究没有机构批准在无症状的兄弟姐妹包括脑电图记录。亚临床脑电图异常可能是出现在大约30%的影响在缺乏兄弟姐妹的无端发作史,43表明痫性放电,类似于认知特征,可能病谱的一部分。
而异常表面曲率和暗示,异常postmigrational过程,非典型测地距离可能反映了早期破坏。这是由实验模型EFHC1 / Myoclonin1基因变异期刊占大约8%的病例。7突变EFHC1microtubule-associated蛋白,细胞增殖和神经元迁移导致的中断,8与报告相关的可能在这种情况下皮质轻度畸形的发展。9非典型cortico-cortical网络集成,支持增加皮质测地线距离,可能因此镜子发现能够实验模型展示异常通过扩大杂草丛生的树突突触连接的复杂性。44此外,过度的自发释放发射器45可以负责兴奋过度,强调疾病的因果关系EFHC1基因变异。7
在我们的研究中,在fronto-central和枕叶皮质萎缩只是出现在患者发表但不是在他们的兄弟姐妹。同样,以前的工作在颞叶癫痫未能识别MRI-derived皮质厚度变化结构表型,而其他形态特征,包括脑表面的局部收缩,显示相关的网络拓扑变化之间的病人和他们的直系亲属。14,46在健康的人,皮质厚度被认为是很大程度上取决于产前和产后发育过程。47进步的皮质萎缩相关疾病发作频率增加,持续时间较长的现象经常在癫痫,可能是疾病严重程度的一个标志。48同样,事后分析在我们的研究证明了更广泛的皮质萎缩,尤其是涉及边缘皮质,患者病程长而控制,进一步支持皮质厚度调节疾病严重程度的影响。
在期刊,先前的研究表明变量的增长模式3或减少皮质厚度49;差异与我们的研究可能涉及到不同的年龄、疾病持续时间和临床表型。值得注意的是,fronto-central皮质异常与认知相关的触发肌阵挛。31日进一步证明fronto-central萎缩可能disease-defining源于研究癫痫狒狒,自然期刊模型。尽管狒狒牺牲后与零星的癫痫疾病持续时间短,没有抗癫痫药物,在初级运动皮层神经元损失最为明显,尤其是手部。50这可能代表了轴突和树突连接和U-fibers导致局部兴奋过度,最终促进肌肉阵挛性抽搐大脑JME-typical区域分布。
作者的贡献
b . Wandschneider M.J.凯普,c . Vollmar招募病人和获得核磁共振成像数据。b . Wandschneider S.-J。公元前,伯恩哈特:;8:32,a; 8:32设计研究。b . Wandschneider S.-J。在香港,f . Fadaie进行图像处理。b . Wandschneider S.-J。在香港进行了统计分析。b Wandschneider写论文并修改a .; 8:32 S.-J n; 8:32。香港,公元前Berhnhardt, c . Vollmar M.J.凯普。
研究资金
这项研究是由威康信托基金会(079474)和亨利·史密斯慈善(20133416)授予M.J.K. B.W.和S.-J.H.收到工资奖从德国研究基金会(DFG;WA3135/1-1)和加拿大抗癫痫联盟。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由威康信托基金会资助。
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类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2019年2月10日。
- 接受的最终形式2019年6月7日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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