文摘
客观的确定血清镁和钙浓度与缺血性中风或有关它的任何子类型使用孟德尔随机化的方法。
方法进行了分析使用统计数据总结13强劲单核苷酸多态性与血清镁(n = 6)或血清钙浓度(n = 7)。相应的数据从MEGASTROKE财团获得了缺血性中风(34217例和404630 noncases)。
结果在标准孟德尔随机化分析,每个0.1更易/ L的优势比(约1 SD)基因预测增加血清镁浓度分别为0.78(95%可信区间[CI] 0.69 - -0.89;p= 1.3×10−4对所有缺血性中风),0.63 (95% CI 0.50 - -0.80;p= 1.6×10−4cardioembolic中风),0.60 (95% CI 0.44 - -0.82;p= 0.001)对于大型动脉中风;没有与小血管中风协会(优势比为0.90,95%可信区间0.67 - -1.20;p= 0.46)。只有与cardioembolic中风协会是健壮的敏感性分析。没有关联的基因预测血清钙浓度与所有缺血性中风(每0.5 mg / dL(约SD)增加血清钙:优势比为1.03,95%可信区间0.88 - -1.21)或任何子类型。
结论本研究发现,基因高血清镁浓度与降低cardioembolic中风的风险,但没有发现显著的基因协会与任何缺血性中风亚型高血清钙浓度。
术语表
- CI=
- 置信区间;
- GWAS=
- 全基因组关联研究;
- 先生=
- 孟德尔随机化;
- 或=
- 优势比;
- SIMEX=
- 模拟外推;
- 单核苷酸多态性=
- 单核苷酸多态性
越来越多的证据表明,必要的矿物质镁和钙可能在心血管疾病中的作用。镁,第二个最主要的细胞内的阳离子,可以通过血管张力影响心血管系统,血压、血管内皮功能、血小板聚集和凝固,心律失常,葡萄糖和胰岛素代谢。1,- - - - - -,3钙,体内最丰富的矿产,有凝血系统中的重要作用,细胞内的信号,和肌肉收缩,但也伴随着一些病理过程,如颈动脉斑块4,5和钙化。6
镁和钙的补充会导致血药浓度上升这些矿物质。7,- - - - - -,9因此,任何流通协会镁和钙浓度与中风的风险,一个巨大的公共卫生问题,具有重要的公共卫生和临床意义。结果观察性流行病学研究表明,低血清镁浓度10,- - - - - -,12和略升高血清钙浓度13,14与中风的风险增加有关。有限的随机对照试验的数据进一步表明,钙补充剂可能增加中风的风险。4然而,鉴于大部分可用的观测设计研究镁和钙与中风的风险,这是不确定是否观察到的关联是因果和独立于其他风险因素,而不是偏见的反向因果关系。
孟德尔随机化(先生)是一个遗传流行病学方法,利用基因变异影响感兴趣的可修改的接触暴露的无偏代理来推断因果关系。5,15这种方法被用来证明血清镁16和血清钙17浓度分别与降低冠状动脉疾病的风险增加,但并没有被用来确定这些矿物质的循环水平与缺血性中风的风险。我们应用2-sample先生的方法探讨血清镁和钙浓度是否作为一个整体与缺血性中风或任何有关的主要的亚型。
方法
单核苷酸多态性选择和数据源
我们选择所有的单核苷酸多态性(snp)与血清镁和钙浓度在全基因组意义(p< 5×10−8)在最大的出版的全基因组关联研究(GWAS)在这些矿物质。18,19血清镁的GWAS确认6显著和独立(即。,not in linkage disequilibrium) SNPs, explaining 1.6% of the variance in serum magnesium concentrations, in the joint analysis of the discovery and replication cohorts including 23,829 individuals of European ancestry.18血清钙的GWAS确定7复制和独立的单核苷酸多态性,解释方差的0.9%血清钙浓度,在61079人的欧洲血统。19
从MEGASTROKE财团,20.我们汇总统计数据获得13个snp的中风。减少潜在的偏见造成的人口分层,我们限制了中风数据集个人的欧洲血统。因此,我们的分析包括数据从404630 noncases和34217例缺血性中风病例,子类型cardioembolic中风(n = 7193),大型动脉中风(n = 4373)、和小血管中风(n = 5386)。中风亚型分类是根据10172年的审判组织急性中风治疗标准。21
标准协议的审批、登记和病人同意
每项研究包括在本研究中使用的GWAS的机构审查委员会批准,和所有参与者提供知情同意。
统计分析
主要进行了分析使用反变量加权方法分析)先生(以下称为标准,使精确的估计,如果所有满足工具变量的假设(单核苷酸多态性数据可以从开放科学框架、图e 1osf.io b57sq /)。22先生在敏感性分析中,我们使用其他方法,包括以下几点:(1)加权平均的方法,它提供了一致的估计如果至少50%的体重在分析来自有效的辅助变量22;(2)heterogeneity-penalized模型平均方法,给出了一致的估计如果一个多元化的辅助变量是有效的23;(3)MR-Egger方法,可以为基因多效性检测和调整。22,24MR-Egger分析是倾向于回归稀释的偏见。稀释度偏差的评估我2GX统计。25我2GX值低于0.9被认为是实质性的稀释,模拟外推(SIMEX)方法被用来调整稀释偏见的估计。25MR-PRESSO方法用于检测潜在的离群值。26此外,我们进行了敏感性分析不包括单核苷酸多态性与多效性的关联可能的混杂因素或中间体exposure-stroke关系。
优势比(ORs)是每0.1更易扩展/ L(约1 SD)血清镁浓度的增加和0.5 mg / dL(约1 SD)血清钙浓度的增加。Bonferroni-corrected水平的意义小于0.006(2接触和4结果校正)被认为是具有统计学意义。协会13个人单核苷酸多态性与4的结果被认为是具有统计学意义p的值小于9.6×10−4。进行了分析使用占据软件(StataCorp,大学城,TX)和MendelianRandomization包27计算r统计力量使用布里提出的方法等。28
数据可用性
本研究期间所有生成的数据或分析主要包括在手稿及其补充信息文件。
结果
统计能力
我们有100%的力量来检测一个或任何缺血性中风的血清镁水平0.80和1.25血清钙水平。缺血性中风亚型的统计能量分析所示数据可以从开放科学框架(表e 1,osf.io b57sq /)。
血清镁
6的单核苷酸多态性与血清镁浓度,rs7965584(附近ATP2B1与所有缺血性中风)是统计上显著相关,大型动脉中风,中风和小血管;rs4072037 (MUC1)与cardioembolic中风有关;和rs448378 (MDS1)与大型动脉中风(相关数据可以从开放科学框架,表2和图e 1中,osf.io b57sq /)。标准先生分析,基因预测血清镁浓度有关缺血性中风,cardioembolic中风,和大型动脉中风,但不是与小血管中风(图1)。每个基因预测的口服补液盐0.1更易/ L(约1 SD)增加血清镁浓度分别为0.78(95%可信区间[CI] 0.69 - -0.89;p= 1.3×10−4对所有缺血性中风),0.63 (95% CI 0.50 - -0.80;p= 1.6×10−4cardioembolic中风),0.60 (95% CI 0.44 - -0.82;p= 0.001)对于大型动脉中风,和0.90 (95% CI 0.67 - -1.20;p小血管中风(= 0.46)图1)。只剩下cardioembolic中风协会在敏感性分析(图1)。
口服补液盐/基因预测0.1更易/ L(约1 SD)血清镁浓度的增加。CI =置信区间;HetPen = heterogeneity-penalized model-averaging;IVW =方差倒数加权(标准孟德尔随机化法);或=优势比;WM =加权值。
的我2GX从MR-Egger分析值为0.87,表明13%稀释的预期。MR-Egger分析,调整稀释偏差使用SIMEX方法,提供了不精确的估计(e - 3数据可以从开放科学框架,表,osf.io b57sq /)。在这个分析,基因预测血清镁浓度与cardioembolic中风有关但是CI包含零(或0.66,95%可信区间0.21 - -2.10);没有任何证据表明定向基因多效性(数据可以从开放的科学框架,表e - 3)。相比之下,定向基因多效性的分析检测大型动脉中风,这不是解释为单个SNP(从开放科学框架数据,表格e - 3)。
MR-PRESSO分析识别潜在的边远snp (p为不同的亚型(< 0.10),不同的数据可以从开放科学框架,表的军医,osf.io b57sq /)。协会的基因预测血清镁浓度与cardioembolic中风后持续排除异常值的TRPM6(或0.56,95%可信区间0.43 - -0.73)。协会也仍然排除后2个单核苷酸多态性与估计的肾小球滤过率和1个SNP与血压和血清尿酸盐水平有关,但省略后减2单核苷酸多态性与房颤相关(或0.73,95%可信区间0.52 - -1.03)(数据可以从开放科学框架,表e-5)。
血清钙
没有calcium-associated单核苷酸多态性与缺血性中风相关有统计学显著作为一个整体或任何子类型(数据可以从开放科学框架,表e-6和图飞行中,osf.io b57sq /)。没有基因之间的关联预测血清钙浓度和任何中风的结果在标准分析先生(图2)。每个基因或缺血性中风的预测0.5 mg / dL(约1 SD)增加血清钙浓度为1.03 (95% CI 0.88 - -1.21;p= 0.68)。缺乏协会仍在敏感性分析(图2),并没有证据表明MR-Egger定向基因多效性的分析(e -从开放科学框架数据,表,osf.io b57sq /)。的我2GX值为0.96,表明MR-Egger分析无显著稀释的偏见。没有任何关联的基因预测血清钙浓度与中风的结果观察后排除的SNPGCKR多效性的关联与潜在混杂因素(例如,血脂和2型糖尿病)(数据可以从开放科学框架,表e-8)。17没有发现异常值MR-PRESSO分析。
讨论
先生发现的研究显示一致的关联基因高血清镁浓度和降低cardioembolic中风的风险而不是其他亚型。基因预测血清钙浓度没有关联任何缺血性中风亚型或缺血性中风。
尽管一些观测前瞻性研究已经报道,低循环镁浓度10,- - - - - -,12和低镁的摄入量29日与中风的风险增加相关,缺血性中风亚型数据稀缺。12在护士健康研究、低血浆镁浓度(< 0.82更易/ L)与一个大约70%到80%的风险增加栓塞和血栓性中风,12支持我们的研究结果。以前的观察性研究残余混杂可能有限,因为低镁和镁摄入量浓度与中风的潜在风险因素。10,- - - - - -,12
镁可能在一定程度上降低cardioembolic中风的风险通过其抗心律失常的作用1,3并通过心房纤维性颤动。低血清镁浓度与房颤的风险增加相关,30.,31日这是一个强大的cardioembolic中风的危险因素。magnesium-associated snp的两个明显与房颤相关的,包括的snpMUC1(p= 0.02)和SHROOM3(p= 2.4×10−4)基因,与更高的血清镁浓度相关的等位基因是降低房颤的风险。32基因之间的关联预测血清镁浓度和cardioembolic中风后减毒排除这两个单核苷酸多态性,表明相关性可能部分是由心房纤颤。
镁还具有抗凝和抗血小板属性。1,3镁被认为是大自然的钙阻断剂,因为它会抑制钙的生理行为。1,3例如,钙促进血液凝固,而镁抑制血液凝固和血栓形成,降低血小板聚集,血小板受体激动剂的合成血栓素A2,胶原血管性血友病因子绑定,thrombin-stimulated钙流入。1,3,33,- - - - - -,35抗血栓形成的作用可能会导致减少cardioembolic和大型动脉中风的风险。重大关联基因预测血清镁浓度和大型动脉中风观察标准先生分析,但这种关联并不坚持敏感性分析。
其他可能的机制,高血清镁浓度降低缺血性中风风险可能包括内皮功能的改善36,37降低血压,36,38动脉粥样硬化钙化,39动脉硬化,40氧化应激,41空腹血糖浓度,38胰岛素抵抗,42和2型糖尿病的风险。43,44一些有利影响也可能导致小血管减少中风,在这项研究中没有被观察到。
先生设计没有以前用来确定血清钙浓度之间的关系和缺血性中风的风险,但一些观测之间的联系做了前瞻性研究血清钙浓度和中风的风险。13,14在一群约440000瑞典成人高(≥2.40更易/ L)和低(< 2.25更易/ L)血清钙浓度与发生缺血性中风的风险增加12%,致命缺血性中风的风险增加了40%。14另一个群13288美国成年人在中风的风险会增加16% / 1-SD血清钙浓度的增加。13协会的基因预测血清钙浓度在本研究cardioembolic中风的大小相似,尽管不重要的,与中风协会先前的观察性研究13,14先生和冠状动脉疾病在先前的研究(或1.25,95%可信区间1.08 - -1.45)。17血清钙和代谢疾病的预测中风也类似钙补充剂和中风从8个随机对照试验的荟萃分析(相对危险度1.15,95%可信区间1.00 - -1.32;p= 0.06)。4目前还不清楚为什么基因预测血清钙浓度与大型动脉中风没有关联,就像冠心病与动脉粥样硬化有关。一种可能性是,我们可能忽略了一个协会,因为低功率(数据可以从开放科学框架、表e 1osf.io b57sq /)。
这个先生研究的主要力量是偏见,可以在传统的观察性研究关注的是可以避免的。其他重要的优势是缺血性中风的大量的情况下,对缺血性中风亚型可以调查。
一个限制是,统计分析能力很低的缺血性中风亚型。能力特别低钙的分析,因为方差的单核苷酸多态性只能解释一小部分(0.9%)血清中钙的水平。因此,我们不能排除可能忽视弱之间的关联基因预测血清钙浓度和缺血性中风亚型。另一个缺点是,生物功能相关的几个基因位点的血清镁和钙含量是未知的(数据可以从开放科学框架、表e-9osf.io b57sq /)。
先生的结果的可靠性依赖于三个主要假设(数据可以从开放科学框架、图e 1osf.io b57sq /),它可以通过人口分层,违反了开运河和多向性。人口分层最小化,因为我们限制研究人口的欧洲裔的人。我们不能直接测试开运河是否可能影响研究结果。运河网是指补偿过程在开发过程中减轻遗传效应。这样的反馈机制将偏差结果对零和无法解释观察到的血清镁浓度和cardioembolic中风之间的联系。基因多效性发生在基因变异与多个表型相关。我们进行了几个基因多效性的敏感性分析,以探索和调整。协会的基因预测血清镁浓度与cardioembolic中风,而不是其他亚型或整体中风,在这些健壮的敏感性分析和MR-Egger分析没有提供定向基因多效性的证据。
本研究发现,基因可能会导致更高的血清镁浓度降低cardioembolic中风的风险。基因高血清钙浓度与缺血性中风没有关联,但存在一个低程度的影响不能被排除。
作者的贡献
苏珊娜·c·拉尔森设计研究中,进行了统计分析,写了初稿的手稿,吸引了这些数据。苏珊娜·c·拉尔森是通讯作者,负责分析的准确性,拥有至高的权柄,手稿准备和决定提交出版的手稿。马修Traylor回顾和评论的手稿。斯蒂芬·伯吉斯回顾和评论的手稿。乔治•b . Boncoraglio回顾和评论的手稿。克里斯蒂娜Jern回顾和评论的手稿。卡尔Michaelsson回顾和评论的手稿。休·s·马库斯回顾和评论的手稿。
研究资金
下面所有的机构在设计有任何作用,写作,或决定发表这篇文章。这项工作得到了瑞典研究理事会对健康,工作生活和福利(福特)和瑞典研究理事会。休·马库斯NIHR支持的高级研究员奖。他和马修Traylor的工作是由剑桥大学医院的基础设施支持信任NIHR生物医学研究中心。
信息披露
作者报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢国际中风遗传学协会提供的汇总统计数据MEGASTROKE项目。MEGASTROKE作者列出的补充。在指定的MEGASTROKE项目获得资金来源megastroke.org/acknowledgments.html。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
MEGASTROKE财团coinvestigators列出links.lww.com/WNL/A821。
文章加工费由瑞典研究理事会资助健康,工作生活和福利(福特)。
编辑、页面403年
- 收到了2018年5月9日。
- 接受的最终形式2018年10月24日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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