文摘
背景排除其他疾病,可以模拟多发性硬化症(MS)是目前诊断标准的基石。然而,在现实生活中模仿女士的频率数据是不完整的。
方法共有695名患者出现症状暗示的女士22 RIREMS中心进行了详细的诊断,包括大脑和脊髓MRI扫描,脑脊液和血液检查,临床和影像学随访3年。
发现共有667名患者完成了研究。替代诊断于163年制定(24.4%)情况下,最常见的是特异性的神经症状与非典型MRI病灶疑似血管起源(40例)、偏头痛和非典型病变(24例)和视neuromyelitis(14例)。女士被诊断出401例(60.1%)患者根据2017年的诊断标准。多变量分析表明,缺乏脑脊液寡克隆免疫球蛋白G乐队(IgG-OB)(优势比18.113[或]),非典型MRI病灶的存在(或10.977)的风险,没有传播在空间(DIS)的病变(或5.164),与正常视觉诱发电位(或3.550)的风险都是另一种诊断的独立预测指标。
解释这个观察,无援,甚至可以说现实研究中,根据临床实践,表明疾病模仿女士很多,但超过45%是由非特异性神经症状的非典型MRI病灶怀疑血管起源、偏头痛、视neuromyelitis。没有IgG-OB说,非典型MRI病灶的存在,和正常视觉诱发电位应考虑暗示另一种疾病和红旗的误诊。
术语表
- 安娜=
- 抗核抗体;
- CI=
- 置信区间;
- 独联体=
- 临床孤立综合征;
- 巨细胞病毒=
- 巨细胞病毒;
- 说=
- 在空间传播;
- 说=
- 传播的时间;
- ENA=
- 可推断出的核抗原;
- IgG-OB=
- 免疫球蛋白G寡克隆乐队;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- 动=
- 视neuromyelitis;
- NMOSD=
- 视neuromyelitis谱系障碍;
- 或=
- 优势比;
- 用户界面=
- 在调查中;
- VEP=
- 视觉诱发电位
多发性硬化(MS)诊断标准已经随着时间的推移越来越paraclinical标记的使用,特别是核磁共振,1,- - - - - -,4使一个明确的诊断早于临床特征将允许。5,6尽管技术进步,目前的诊断标准仍然依赖于关键原则诊断铰接在20世纪中期女士:展示传播在空间和时间的脱髓鞘病变和排斥的替代解释。1,- - - - - -,4,7
2010年,最近,2017年麦当劳诊断标准修订3,4简化诊断过程,允许更多的快速诊断。5,6然而,越来越关注早期诊断的MS,允许启动疾病修饰治疗,可能会增加误诊的危险,这仍然是一个重要的问题在临床实践中。7,8在日常临床实践中,神经学家必须极端关注临床表现,由于MS诊断标准患者更好的适用于典型演讲暗示女士相比,患者非典型或非特异性症状(如头痛、关节痛)9;此外,任何诊断测试表明另一种诊断的可能性,所谓的红旗,10应该仔细评估。解释个人历史、体检和成像和实验室检测结果通过临床医生专长女士仍然基本正确诊断。
然而,从其他MS-mimicking女士条件的分化可能是困难的。这是由于较低的频率上可用的数据量替代诊断在现实生活中。这些疾病的临床和paraclinical信息也很差,从而使它更加复杂定义考试可能是有用的在诊断证实,“没有更好的解释”的存在。
因此,我们设计了一个真实的研究旨在评估(1)模仿女士的主要疾病临床发病及其频率,(2)最相关的临床和paraclinical特征表明诊断不同于女士,,最后,(3)最好的诊断检查排除其他可能的解释的临床症状暗示女士。
方法
设置一个共享的诊断检查
限制子组的参与者修改文献以获得血液的列表,CSF和工具性考试需要识别可能的替代方法的诊断。10,- - - - - -,13然后,考试的共享列表被包括在诊断创建和提交给各中心为了获得共识声明。我们考虑一个项目如果同意接受由至少70%的中心。拒绝一个项目的主要原因是(1)在所有中心,(2)可用但不是每天广泛应用于临床实践,因为它需要一个动机请求基于一个特定的临床怀疑(例如,anti-MOG抗体),(3)太贵了。最低的考试建议小组一致通过的报告表1。然而,每个中心免费排除一些考试如果被认为是无用的在与临床表现的关系。
最后,经过修订的文献,每个替代诊断是基于最近的国际指导方针,在可能的情况下(即。,migraine, neuromyelitis optica spectrum disorder [NMOSD], Bechet disease, Sjögren syndrome, systemic lupus erythematous, Susac syndrome, fibromyalgia)14,- - - - - -,20.和常见的临床实践上明确的指南是不可用的。特异性的神经症状的诊断与非典型MRI疑似缺血性病变起源是制定、临床实践的基础上,在那些非特异性(MS)患者神经症状(如偏头痛、关节痛、肌痛),神经系统检查正常,无脑脊液寡克隆免疫球蛋白G乐队(IgG-OB),正常的视觉诱发电位,MRI病变典型女士,没有脊髓病变,和至少一个主要血管危险因素(即。高胆固醇血症、高血压、卵圆孔未闭)。特异性的神经症状的诊断与非典型MRI病灶是留给那些没有假设的情况下MRI病灶的起源是可能的,女士的症状并没有暗示,和其他所有的检查都是正常的。典型的MRI病灶的特征报告如下。
研究人群
我们包括所有病人的任何女士22参与中心2014年3月和9月之间因为被怀疑女士,谁需要一个诊断,包括血液、脑脊液、和仪器检查,以确诊的女士。
入选标准
2主要组如下:
患者出现症状或迹象暗示了女士。
患者呈现非典型症状或体征,但因为被怀疑女士提到的一个中心,谁需要一个专门的诊断评估。这些患者通常是指我们的一个中心女士一般神经学家或一位急诊科医生(即,colleagues without specific experience in MS) and were included, following a general neurologic examination, if the hypothesis of an MS diagnosis was not immediately rejected.
排除标准
唯一的排除标准是一个已经建立的诊断。
临床和paraclinical考试
关于家族历史的信息,类型的第一个临床表现(运动、感觉、皮质、视觉,脊髓,或小脑),和非典型症状或体征(即同现。,arthralgia, myalgia, fever, oral ulceration, xerophthalmia, xerostomia, rash, migraine, livedo reticularis, epilepsy, gastrointestinal disorders, signs of neuropathy, history of abortion, or thrombosis) were collected.
诊断评估期间,每个病人接受一个完整的神经系统检查,评估通过扩大残疾状况21根据最近的意大利大脑和1.5 t MRI的指导方针。22
对于每个MRI病灶,大小、形态和位置。椭圆形,不对称的白质病变垂直于心室(道森手指)或在室周的juxtacortical, infratentorial或脊髓区域,并有一个直径> 6毫米,被认为是典型的女士。22,23所有其他病变被认为是典型的。我们也评估充当病变和病变的空间中传播;通过等电点聚焦IgG-OB进行调查。24CSF IgG-OB测试是与血清配对确认IgG-OB独特的脑脊液。
视觉诱发电位(VEP)进行,依照国际临床视觉电生理学学会国际建议,25和延迟和形态被记录了下来。
最后,blood-based考试是为了排除替代诊断(表1)。
当地伦理委员会批准了这项研究。目前的研究按照特定的国家法律和道德标准制定1964年的赫尔辛基宣言及其后来的修正案。
研究设计和跟踪
这项研究总结了在的流程图图1。
*包括患者症状或体征提示多发性硬化症(MS)提出的一个中心或患者送去我们的一个中心的急诊科医生或当地对疑似女士* * 2017(括号内数字根据诊断标准。CIS / DIS + =临床孤立综合征在空间中传播的病变;CIS / DIS−=临床孤立综合征没有在空间传播的病变。
在诊断结束后,所有招募患者分为3组根据他们的诊断:
根据2010年的女士麦克唐纳修订的诊断标准3
不是女士(替代诊断需要的规范)
在调查中(UI):以防结论性的诊断不能制定,和额外的后续被认为是必要的
后者进一步分为以下:
3 a。临床孤立综合征(CIS) /传播空间(DIS) +:独联体和CIS患者的病变,但缺乏传播时间(说)的病变和症状和体征的更好的解释
3 b。CIS /说/说−−:CIS患者但缺乏DIS说;这一组包括视神经炎和脊髓炎(负anti-aquaporin-4抗体)与正常的大脑核磁共振扫描
3 c。CIS / DIS−说+:CIS患者缺乏说但是说的证据(例如,患者视神经炎和2室周的大脑病变,其中一个由钆增强)
每个病人没有决定性的最后诊断最初的诊断检查(3 a、3 b和3 c组)进行了临床和放射3年随访中,为了评估是否说或说。在此期间,每个病人至少每6个月进行,每年至少接受一个新的核磁共振。的最后三年,根据临床和影像学随访,每个病人以前的UI组重新归类为女士,不是女士(最终替代诊断),或仍然作为UI。自2017年修订的诊断标准为女士发表在研究过程中,4每个诊断是修改后的,和每个病人根据新标准重新分类。
复发性视神经neuritides或myelitides没有显示说结束的时候跟踪是包含在女士没有群。
统计分析
的χ2测试用于测试IgG-OB的影响、类型、数量,并MRI病灶的位置和异常识别与女士不是MS患者的最初的诊断和随访结束时。
为每一个变量,我们还计算敏感性,特异性和准确性。
物流进行多变量分析,使用另一种诊断的发生在研究结束的因变量。作为独立变量在基线,我们包括非典型MRI病灶,病灶的位置(室、juxtacortical infratentorial,脊髓),说的病变,充当病变的数量,有/没有IgG-OB, VEP的结果,非典型症状的存在,任何明显异常血液化验。
数据可用性声明
整个数据集,包括在这项研究中,使用的所有数据和完全匿名,位于一个Dropbox文件夹并将共享请求由合格的人员。
结果
在最初的诊断结果
根据包含/排除标准,695名患者(481名女性,平均年龄40.6岁)参加本研究。
在最初的诊断检查,另一种诊断于94年制定患者(13.5%);其中,非特异性神经症状与非典型MRI疑似缺血性病变起源(诊断总数的4.3%和31.9%的替代诊断)是最常见的替代诊断。偏头痛与非典型MRI病灶诊断(占总数的3.2%和23.4%的替代诊断)和NMOSDs诊断(占总数的1.6%和11.7%的替代诊断)是另一个最常见的诊断(表2更多的细节)。
根据2010年修订的诊断标准,诊断是可能的女士在286名(41.2%)患者的诊断并没有达到315年(45.3%)的病人,他们仍在调查之中。其中315名患者没有一个明确的诊断,206显示说MRI病灶(CIS / DIS +)和102显示DIS和IgG-OB。出版的2017年修订后的MS诊断标准,后者被重新归类为女士因此,695例中包括在这项研究中,2017年修订的诊断标准的应用使得388年的识别(55.8%)患者女士(2010年而不是286年,根据标准)而确凿的诊断是失踪只有213名(30.6%)患者(而不是315,表2更多的细节)。
这项研究的最终结果
315名患者中没有一个明确的诊断,诊断在最初的28失访,287年完成了三年的临床和影像学随访(平均36.6±4.1,范围34-40个月)。
在随访结束,另一种诊断是一个额外的69名患者。在667名患者完成了研究,另一种诊断制定163年(24.4%)患者(图1更多的细节)。特异性的神经症状与非典型MRI疑似缺血性病变来源替代诊断(24.5%)和偏头痛与非典型MRI病灶(14.7%的替代诊断)诊断仍然是主要的选择。表2最后总结了总替代诊断的研究。
女士的诊断是根据2010年的诊断标准的355例患者,在149名患者是不可能达成决定性的诊断。其中,78名患者显示只有说的MRI病灶(CIS / DIS + /说−),而71没有显示说或说(CIS /说/说−−)。没有CIS / DIS−说+病人。然而,之后的应用2017修订的诊断标准,401名患者被重新归类为女士,而只有103人仍在调查中。其中103例,28个病人显示只有说的MRI病灶(CIS / DIS + /说−),62没有显示说或说(CIS /说/说−−)和13只显示说(CIS / DIS−/说+)(表2)。
临床表现和paraclinical测试的作用
695例中包括在这项研究中,653名患者出现症状暗示女士(168感觉,145视觉,127脑干和小脑,101电机,21个皮质,91多病灶的),42例只有非典型症状,92名患者伴随的典型和非典型症状。主要非典型症状是偏头痛、关节痛、肌痛。没有显著差异的类型存在的第一个临床表现或非典型症状观察各组(数据没有显示)。
脑脊液检查在593例(85.3%)患者,VEPs收集在610年(87.8%)患者中,脑MRI是收集所有的病人,成套实验室检查进行了602年(86.7%)的病人。此外,钆在635年管理(91.3%)患者和脊髓MRI进行623年(89.6%)的病人。
主要paraclinical测试结果3组(女士,而不是女士,和UI)的研究报告表3。的敏感性和特异性主要paraclinical测试报告表4。非典型MRI病灶的存在和没有说的CSF IgG-OB显示最高的精度鉴定不是医学患者(表4更多的细节)。核磁共振的病变之间的关系如图e 1(和最终的诊断报告doi.org/10.5061/dryad.33770ms)。
血液的作用,免疫和疾病筛查
血液测试执行中不是MS组患者,结果在67例异常:抗核抗体的异常值/可榨出的核抗原(ANA / ENA)抗体(> 1:640稀释)观察在12例13和anti-aquaporin-4抗体,同型半胱氨酸在10个病人增加,抗甲状腺抗体被观察到在9,和antiphospholipid抗体8例;异常低水平的B12和叶酸观察8例和antineutrophil胞质抗体和免疫球蛋白M eb病毒抗体,巨细胞病毒(CMV)、水痘一带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒1、麻疹和风疹1病人。
blood-based检查的异常结果至关重要的决定性的诊断只有24例:anti-aquaporin-4抗体把诊断的12 14 neuromyelitis视(动)情况下,同型半胱氨酸水平上升(6例)和antiphospholipid抗体(2例)的存在有助于诊断特异性的神经症状与非典型MRI病灶疑似血管抗磷脂抗体综合征及严重性起源,分别;低维生素B的证据12水平有助于识别2例脊髓亚急性联合变性,而安娜/ ENA抗体的存在有助于2例系统性红斑狼疮。
预测的替代诊断
多变量分析显示,缺乏IgG-OBs (p< 0.001,比值比(或)18.113,95%可信区间(CI) 15.123 - -21.463),非典型MRI病灶的存在(p< 0.001或10.977,95% CI 9.011 - -13.103),没有说病变(p= 0.002,5.164,95% CI 3.226 - -7.338),和正常视觉诱发电位(p= 0.008,3.550,95% CI 2.011 - -5.121)都是独立的预测因素应该考虑另一种诊断和红旗的误诊,值得注意的是,女士的存在异常血液考试没有达到统计学意义。
讨论
没有更好的解释的概念是一个关键元素的MS诊断标准的修订1,- - - - - -,4,10;然而,近年来小已经完成收集信息对疾病的鉴别诊断的一部分女士在现实生活中。诊断标准预测女士的发展创建患者CIS炎性脱髓鞘的暗示,因此,临床表现典型的女士使用时在不同的上下文中,然而,这些标准可能不执行在区分女士和其他障碍,因为他们可以实现其他一些神经系统疾病,可能导致误诊和不恰当的治疗。
欧洲磁共振网络女士(MAGNIMS)扩展的标准没有在十年前通过建立更好的解释,主要是在文献的基础上,一些红旗,应该帮助医生鉴别诊断的MS。10最近,同一组提出了诊断算法13包含的特性,已经被确认为有用的区分从NMOSD女士和成像特性,建议选择在当前MS诊断标准诊断。本文总结了几个女士成像领域的新发展,发生在过去的十年;它描述的共存与年龄相关的变化和血管疾病在患者女士和构成主要诊断的挑战;最后,它强调了这些特性,区分女士和新近发现的抗体介入NMOSD症状及急性脱髓鞘性脑脊髓炎。作者指出,在不久的将来会面临几个挑战区分女士从所有这些疾病在临床及影像上可以模仿它。他们得出的结论是,真实的关于这个主题的研究是必要的和可取的。
在现实生活中模仿女士的频率,因此,他们的相关性和影响日常临床实践仍然是未知的。因此,一个精确的和以证据为基础的诊断,旨在排除其他疾病模仿女士尚未开发。
更好地定义的概念,没有更好的解释,我们执行一个前瞻性纵向观察研究,涉及22个高度专业化的医学中心。因为这是一个真实的研究我们决定包括所有必需连续患者诊断评估确认/排除诊断女士:这包括患者CIS暗示病人女士还没有典型的症状或体征女士提到我们的一个中心的怀疑女士根据评估的医生或非MS神经学家。
共识,我们也定义最小的一组实验室/ paraclinical考试应该执行在患者参与的研究中,为了排除最常见的临床表现(更好的解释表1)。因为这是一个真实的研究中,每个临床医生还可以排除一些考试,包括额外的检查,根据临床表现。例如,报道表1,anti-aquaporin-4抗体只搜索的视神经炎或骨髓炎。这就是为什么不是所有的考试都是用于每个病人。然而,绝大多数的病人接受了全面的血液测试电池。最后,因为当前的诊断标准在本研究中所描述的是那些2011年曼et al .,3我们决定来描述每个病人的分类的基础上,2010年3和2017年4诊断标准。
第一本研究的结果,因此,一幅肖像的病理条件下模拟女士在高度专业化的日常临床实践中心女士:其中,特异性的神经症状与非典型MRI疑似缺血性病变起源,偏头痛,NMOSD是目前最常见的。关于这些诊断,必须强调,不同于NMOSD和偏头痛,特定的诊断指南是可用的,非特异性的诊断(即神经系统症状。CIS,症状不是暗示MS)与非典型MRI疑似缺血性病变来源主要是基于共同的临床实践。为了使这个诊断更一致的整个中心,我们要求每个中心只包括这组患者至少有一个主要的血管危险因素,没有女士或其他疾病的证据。
我们的结果大多是与先前的研究一致7旨在描述患者误诊女士:在我们的研究中,偏头痛,NMOSD,独联体和特异性的MRI改变是诊断最常见的选择。之间的主要差异2研究参考功能障碍和纤维肌痛的频率,可以解释为识别的差异这些障碍以及病人登记手续。也突出了所罗门et al .,7、8纤维肌痛是报道通常由梅奥诊所的神经学家明显多于其他中心。
第二个有趣的结果是发现在30%的情况下,一个结论性的诊断是没有达到最初的诊断即使应用2017年修订的诊断标准。4此外,扩展后的临床和影像学随访3年,我们仍有15%的参与者没有明确的诊断。正如预期的那样,2010年诊断标准表现明显比女士2017年标准,仍有超过20%的病人没有诊断的后续。
从临床的角度来看,为了定义这些患者的最佳诊断女士的CIS暗示,它是分析感兴趣的放射敏感性和特异性和免疫检查目前用于临床实践。
非典型病变的存在,或病变位于皮层下白质或infratentorial IgG-OB缺席的情况下,163名患者接受另一种诊断特点。类似的发现报道CIS / DIS−病人。这个结果证实了跟踪对象的多变量分析运行表明,CSF IgG-OB缺失的情况下,说的病变,和非典型MRI病灶的存在是最相关的预测另一种诊断,和应该考虑红旗女士的误诊。
血液测试而言,异常的存在考试没有达到统计学意义在多变量分析。这是符合之前的证据显示不一致的意义转换为临床明确的血液测试,如EBNA1女士和巨细胞病毒免疫球蛋白剂量。26我们观察到很少的情况下,一个或更多的血液测试导致了最后的诊断,除了anti-aquaporin-4抗体可以识别的几个动情况下,正如已经报道。27因此,我们不建议全面的血液测试电池在所有患者的临床和影像学检查提示女士,但只有在那些病人显示暗示替代诊断红旗。
本研究并非没有限制。确定偏差可能是第一本研究的限制。这就是为什么,为了限制其效果,我们既包括病人直接呈现的一个中心女士女士的症状或体征提示和有非典型症状或体征的病人被称为我们的一个女士中心由普通医生或非MS神经学家。此外,整个电池blood-based或paraclinical考试并非在所有的病人。虽然最小的一组实验室/ paraclinical考试是强烈推荐,因为所有中心对女士很好的专业知识,他们自由地排除或添加考试与病人的表现。第三个可能的限制涉及磁共振成像协议,整个中心并没有标准化。然而,必须指出,所有中心最近意大利的指导方针15;这保证了足够的图像质量中心之间也类似。
最后,正如已经承认,3年临床和放射后续并不足以让final-MS /不MS-diagnosis在所有科目。我们将继续跟进所有病人没有结论性的诊断。
这个观察,无援,甚至可以说真实的研究中,基于共同的临床实践,表明,在疾病模仿女士,特异性的神经症状与非典型MRI病灶疑似血管起源、偏头痛与非典型MRI病变有关,和NMOSD是主要的替代诊断。
缺乏IgG-OBs和说的情况下,非典型MRI病灶的存在,并正常应该考虑红旗误诊的女士尽管包含几个血液检测在这项研究中,只有少数的(特别是anti-aquaporin-4抗体)被证明是在获得决定性的替代诊断。
研究资金
RIREMS会议期间的规划和项目的传导被默克公司Serono支持一个无限制的贡献。赞助商只导致了物流会议,但没有在规划中的作用,研究设计或项目的传导。
信息披露
m .花茎甘蓝一直生原体科学顾问委员会,Teva, Genzyme,默克公司、拜耳、诺华和已经收到了旅行和/或从默克发言人谢礼,罗氏,生原体,诺华和Genzyme。c . Gasperini已收到赔偿咨询从拜耳保健药品和生原体Idec和作为讲座的演讲者Idec,拜耳医疗药品,Genzyme,默克公司Serono,诺华,和梯瓦制药产业。c . Tortorella收到酬金演讲和旅行从生原体格兰特,赛诺菲-安万特,默克公司Serono, Bayer-Schering, Teva, Genzyme Almirall,诺华。g . Schiavi g . Frisullo p . Ragonese, r . Fantozzi报告没有披露相关的手稿。从生原体l . Prosperini:咨询费,诺华和罗氏公司;演讲者从生原体谢礼,Genzyme,默克公司Serono,诺华和梯瓦;从生原体差旅补助,Genzyme、诺华和Teva;从意大利女士社会研究经费(Associazione Italiana Sclerosi Multipla)和Genzyme。p . Annovazzi收到酬金讲课和参与顾问委员会和/或从默克公司差旅费用出席代表大会和会议,生原体,Teva, Sanofi-Genzyme, Aldmirall Mylan,罗氏、诺华。c . Cordioli和m . Di菲利普报告没有披露相关的手稿。 D. Ferraro has served on scientific advisory boards for Biogen, Roche, and Novartis and has received travel and/or speaker honoraria from Merck, Teva, Biogen, Novartis, and Sanofi-Genzyme. A. Gajofatto received research funding and advisory board compensation from Merck-Serono. S. Malucchi, S. Lo Fermo, G. De Luca, and M. Stromillo report no disclosures relevant to the manuscript. E. Cocco serves on scientific advisory boards and received honoraria for speaking from Aldmirall, Bayer, Biogen, Merck Serono, Novartis, Sanofi-Genzyme, and Teva. A. Gallo, D. Paolicelli, R. Lanzillo, V. Tomassini, I. Pesci, and M. Rodegher report no disclosures relevant to the manuscript. C. Solaro have received honoraria and travel grants from TEVA, Merck-Serono, Biogen, Almirall, GW Pharma, and Genzyme. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
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这篇文章加工费由维罗纳大学。
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- 收到了2018年8月22日。
- 接受的最终形式2019年1月30日。
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