第一节
一名14岁无相关病史的女孩，因头痛加重、恶心、呕吐、全身强直阵挛发作(GTC) 7天转入我院。她还被注意到有多心理和行为异常1天。她的头痛被描述为严重的头全痛，躺下时加重，呕吐后减轻。未观察到搏动或恐音/恐光。她的癫痫发作每天发生一到两次，每次持续约1分钟，自然消退。罗通定(多巴胺D1受体拮抗剂)、阿扎司琼(止吐剂)、甘露醇、奥卡西平和苯巴比妥对症状难治。
心理和行为异常被注意到，包括唱歌、胡言乱语、哭泣和间歇性地笑。体格检查见外斜视、皮肤色素沉着、手指长。在神经系统检查中，患者不能遵从命令，但对有害刺激有反应。眼底检查显示乳头水肿。足底反应为双侧伸肌。
d -二聚体高(2.72 mg/L，正常<0.5 mg/L)，提示高凝和血栓形成。头颅及颅内动脉CT示脑梗死及蛛网膜下腔出血(图1、A)无动脉瘤或血管畸形。腰椎穿刺显示在水300毫米处开口压力升高，红细胞升高(> 1000个细胞/毫米)3.)和升高的白细胞(约20个/毫米3.)．脑脊液葡萄糖、氯化物和蛋白质正常。
(A)脑CT显示脑梗死(三角形)、蛛网膜下腔出血(粗体箭头)、上矢状窦血栓(细箭头)。(B) CT静脉造影(CTV)显示脑静脉窦血栓形成(CVST)伴右侧乙状窦及右侧外侧窦充盈缺损(白色箭头)。(C)治疗一个月后CTV;右乙状窦和右外侧窦通畅但变窄(白色箭头)。(D) x线提示双侧腕关节间隙变窄。(E)病人的长手指。圆圈显示皮肤色素沉着，特别是指间关节。(F)患者皮肤稍深的组织病理学检查显示表皮基底层角化过度(黄色箭头)和疣状增生(白色箭头)(显微镜下放大10 × 10倍)。(G)同型半胱氨酸尿症家系谱系。(H)基因直接测序发现2个新的复合杂合突变:C . 551t >C (p.L184P)和C . 949a >G (p.R317G)(红色箭头所示)。 Ⅰ-1: Heterozygous mutations of c.949A>G, the c.551 TT is normal; Ⅰ-2: heterozygous mutations of c.551T>C, the c.949AA is normal; Ⅱ-1, Ⅱ-2: compound heterozygous mutations of c.551T>C and c.949A>G. (I) Orthologous protein sequence alignment of cystathionine β-synthase from different species. The mutated residue showing conservation is shaded in red. Red shaded amino acids proteins show that the 2 novel missense mutations occurred at highly conserved positions in these species. DD =盘基网柄菌discodeum；HS =智人；毫米=亩骶；度=Oryctolagus cuniculus；RN =鼠形，剪接异构体Ⅲ;SC =酿酒酵母；TC =鲁兹锥体．
连续脑电图显示弥漫性背景减慢，伴癫痫样放电，包括双侧额叶和颞叶区域出现频繁的尖峰和尖锐波。CT静脉造影(CTV)显示脑静脉窦血栓形成(CVST)伴乙状窦及右外侧窦充盈缺损(图1、B)．无头痛、癫痫或CVST家族史。
第二节
CVST的主要原因通常是由后天和遗传风险引起的高凝(表1)．1患者无常见危险的证据表1如感染、维生素缺乏、异常蛋白C或蛋白S、雌激素相关因素等。但患者血浆总同型半胱氨酸(Hcy)水平较高(149.40 μ mol/L，正常<15 μ mol/L)。
Hcy引起大约4.5%的CVST病例。2它是人体中一种非必需但却必不可少的含硫氨基酸。血液中的Hcy水平可以通过三种不同的方式上升3.(1)蛋白结构修饰;(2)诱导氧化应激;(3)兴奋毒性。高同型半胱氨酸血症(HHcy)可导致CVST和血栓栓塞4通过引起血栓形成前条件，内皮功能障碍和溶栓障碍。HHcy还可能导致多系统损伤5（表2)。3.
在本例中，患者因HHcy而有CVST和多系统功能障碍(表2)，包括眼部异常、骨骼系统畸形(图1,D)、皮肤病(图1,E和F)，以及中枢神经系统异常。
第三节
引起HHcy的常见原因可分为外源性因素，如半胱氨酸(Cys)或蛋氨酸(Met)摄入过多或维生素B饮食缺乏6B12，或叶酸6（图2)．外源性因素HHcy被认为是不可能的-没有饮食限制或过量使用维生素的历史。然而，患者的姐姐(Ⅱ-1)的谱系图1 g)也有多种健康问题(表2)．因此，患者的HHcy可能是由于遗传因素，这往往是引起HHcy的一个重要原因。
(A) Hcy和丝氨酸可以转化为胱胱硫氨酸，该反应在维生素B的催化下进行6胱氨酸β合酶(CBS)再合成。(B) Hcy途径的甲硫氨酸重甲基化。维生素B12、甜菜碱和甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)是独立的。(C)循环中的亚甲基四氢叶酸(THF)，维生素B2和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是必不可少的。Cys =半胱氨酸;Met =蛋氨酸;MS =蛋氨酸合成酶;MSR =蛋氨酸合成酶还原酶;SAM = s -腺苷蛋氨酸;s -腺苷同型半胱氨酸。
对于我们的患者，我们首先筛查了常见的遗传缺陷和生化异常。调查显示血浆Met (437.77 μ mol/L)升高，血浆氨基酸色谱中甲基丙二酸未见正常水平。这些结果与胱氨酸β合酶(CBS)和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)缺乏症一致6（表3)．
为了确认诊断，7利用谱系中CBS和MTHFR基因的所有外显子进行了实验研究(图1,G)．我们发现CBS基因C . 551t >C (p.leucine 184脯氨酸)和C . 949a >G (p.arginine 317甘氨酸)(图1,H)，共分离，并根据SIFT预测为损坏和可能损坏(sift.jcvi.org/)及PolyPhen (genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)．有趣的是，这两个新突变发生在不同物种高度保守的位置(图1,I)．据我们所知，这是首次在文献中报道，包括来自国家心肺研究所外显子组测序项目，1000个基因组项目，或单核苷酸多态性数据库，以及来自中国的50个健康对照(补充信息，doi.org/10.5061/dryad.6cc5h8f)．
进行了全外显子组生物信息学测序，并证实该谱系中没有其他潜在的相关基因突变。因此，这些结果表明，该家系中CBS基因C . 551t >C和C . 949a >G的复合杂合突变与同型半胱氨酸尿有很强的关系，而这两种基因突变此前未见报道。
第四节
对于CVST，患者给予低分子肝素，然后口服抗凝剂。2对于HHcy，目前的治疗策略主要集中在通过补充维生素B来纠正生化异常6(100-200毫克/天)，叶酸(5毫克/天)和维生素B12(5毫克/天)，与Met和Cys限制饮食一起服用。8甜菜碱是这些患者的另一种可能的治疗方法，因为它提供了另一种再甲基化途径，将过量的Hcy转化为Met (图2)，特别是那些无法透过其他方法达到Hcy目标水平的病人。8
一个月后，CTV图像显示先前阻塞的鼻窦通畅但狭窄(图1、C)．3个月后，患者开始上学，学习能力和行为有所改善。一年后，患者无进一步血栓事件，tHcy正常。此外，建议患者避孕和避免含雌激素的避孕药，这可能会增加血栓形成的风险，包括CVST。1如果患者将来要怀孕，产后和孕晚期建议使用低分子肝素预防性抗凝，以降低血栓栓塞的风险。8
讨论
我们报告一例由同型半胱氨酸尿引起的CVST。同型半胱氨酸尿所致哥伦比亚广播公司缺乏症(OMIM #236200)是一种罕见的硫氨基酸代谢紊乱，与血浆tHcy和Met浓度升高和尿中Hcy排泄增加有关。9到目前为止，至少有164个突变哥伦比亚广播公司据报道(cbs.lf1.cuni.cz / index . php)．在我们的案例中，新的复合杂合致病突变哥伦比亚广播公司C . 551t >C和C . 949a >G，导致HHcy引起CVST和多系统功能障碍，皮肤色素沉着和椎骨变直。
该病例扩大了表型和突变谱哥伦比亚广播公司导致同型半胱氨酸尿。这一发现有助于同型半胱氨酸尿症患者的症状前分子诊断、产前诊断、患者的处理和家庭遗传咨询。治疗管理及预后情况表明，早诊断、早预防、早治疗有利于预后。基因检测技术对临床遗传病的诊断和新基因突变的发现具有重要价值，应在临床实践中得到广泛应用。
本病例还强调:(1)对于无共同危险因素的年轻CVST患者，HHcy是可能的病因;(2)对于HHcy患者，一旦排除了HHcy的外源性因素，应进行基因检测，特别是有多器官功能障碍或家族史较强的患者。
作者的贡献
肖丽君:研究设计，临床资料的采集，数据的分析，稿件的起草。顾文平:研究理念与设计，分析资料，修改稿件。斌娇:统计分析，起草稿件。刘云海:临床资料的获取，研究督导。杨晓苏:研究理念与设计，数据分析。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
Xiao L.， Gu W.，和B. Jiao没有报告与手稿相关的披露。刘旸接受了中国卫生部的资助。杨欣获湖南省科学技术厅荣誉奖学金。去首页Neurology.org/N全面披露。
鸣谢
郭继峰，医学博士(湘雅医院)提供一般性意见或指导并审阅稿件。尹俊医学博士(湘雅医院)和罗龙医学博士(湘雅医院)提供技术帮助。杨睿，医学博士(湘雅医院)审阅稿件。
脚注
去首页Neurology.org/N全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
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