文摘
客观的确定安全、耐受性和药物动力学trofinetide和评估其有效性的女儿童/青少年Rett综合症(RTT),没有使人衰弱的神经发育条件的几种针对核心功能是可用的。
方法这是一个第二阶段、多中心、双盲、安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究,安全/耐受性,药物动力学,和临床反应trofinetide 82年儿童/青少年RTT, 5到15岁。六十二名参与者被随机分配1:1:1:1接受安慰剂的一天两次为14天(投标),紧随其后的是安慰剂,50岁,100,或200毫克/公斤报价的trofinetide 42天。失明后安全数据审查,额外的参与者被随机1:1到200毫克/公斤或安慰剂组。安全评估包括不良事件、临床实验室检测、身体检查,和伴随的药物。临床医生和caregiver-based有效性测量评估临床相关,表型维度RTT的障碍。
结果所有剂量水平一般耐受性良好,安全。Trofinetide 200毫克/公斤报价显示统计学意义和临床相关的改进相对于安慰剂Rett综合症行为问卷,RTT-Clinician领域特定Concerns-Visual模拟规模、和临床Scale-Improvement全球的印象。探索性分析表明,观察到的变化与trofinetide曝光。
结论这些结果,连同那些从先前的青少年或成人试验,表明trofinetide核心RTT的潜在治疗症状和支持进一步的试验。
证据的分类这项研究提供了类我证据表明儿童/青少年RTT, trofinetide是安全的,同时,证明了改进安慰剂在200毫克/公斤报价功能RTT的重要维度。
术语表
- AE=
- 不良事件;
- AUC=
- 浓度与时间曲线下的面积;
- 报价=
- 一天两次;
- CGI-I=
- 全球临床印象Scale-Improvement;
- IGF1=
- insulinlike生长因子1;
- IRB=
- 机构审查委员会;
- ITT公司=
- 打算把;
- 工商管理硕士=
- 运动行为评估;
- 米特=
- 修改意图治疗;
- PK=
- 药代动力学;
- PKPD=
- pharmacokinetic-pharmacodynamic;
- RSBQ=
- Rett综合症行为问卷;
- RTT=
- Rett综合症;
- RTT-DSC=
- 但syndrome-Clinician领域特定问题;
- SAE=
- 严重不良事件;
- 血管=
- 视觉模拟评分
Rett综合症(RTT)是一种神经发育障碍影响1 10000 - 15000年的女性。1,- - - - - -,4大多数情况下是由于损失函数x连锁基因的突变,methyl-CpG-binding蛋白2 (MECP2),5,6编码一种蛋白质,这种蛋白质与DNA结合,调节转录。6,- - - - - -,8
RTT的发展回归包括富有表现力的语言,有目的的使用损失,受损或缺席的移动,出现典型的手的动作。9RTT患者有严重运动赤字和自主,胃肠等全身症状。10神经行为障碍普遍存在,包括焦虑行为,破坏性行为和情绪失调。11,- - - - - -,14为个人和他们的家庭,疾病负担严重的影响是终身的。15,16没有批准或核心或其他有效的治疗可用普遍RTT的症状。
Trofinetide(氨基乙酰基-l2-methylprolyl -l氨基戊二酸)是一个模拟的伴三肽insulinlike生长因子1 (IGF1 [1 - 3])。RTT小鼠模型表明,IGF1(1 - 3)治疗改善疾病症状。17Trofinetide被认为是潜在的治疗RTT正常化异常的神经元和神经胶质功能辅助抗炎和营养作用,抑制astrogliosis和病理小胶质激活;正常化突触蛋白质合成、树突形态和神经信号;和增强抗氧化反应18,- - - - - -,20.。第二阶段的研究在青春期或成年女性RTT展示优秀的安全/耐受性和疗效的初步证据在70毫克/公斤一天两次(投标)28天。21在此,我们报告一个第二阶段的研究更大的儿童群体,评估大剂量和治疗持续时间长,并评估pharmacokinetic-pharmacodynamic (PKPD)相关性来支持未来的研究的剂量原理。
方法
证据的分类
主要的研究问题是,(1)是治疗小儿RTT trofinetide安全和良好的人口?和(2)的药代动力学(PK)概要是什么在这个人口trofinetide ?第二个问题是,(3)trofinetide在安慰剂治疗演示RTT症状改善?这项研究提供了一级证据表明trofinetide剂量50,100和200毫克/公斤报价一般耐受性良好,安全与RTT儿童/青少年,在他们增加剂量与比例有关系统性风险增加(线性PKs),和200毫克/公斤报价比安慰剂RTT的跨功能的重要维度。这项研究还为未来的研究提供了洞察潜在疗效的措施。
研究设计
研究设计(治疗剂量,长度,安全性和有效性结果措施)被告知前青少年/成人审判(但- 001)。21但目前的研究(以下- 002)是一个探索性的,第二阶段,多中心、双盲、安慰剂对照、平行对照试验中。第一62名参与者被随机分配1:1:1:1安慰剂或1 3剂量水平的trofinetide: 50, 100,或200毫克/公斤报价,按年龄分层。审核后的数据安全性和耐受性,蒙蔽了的研究设计修改,使招生20其他参与者随机1:1或安慰剂报价200毫克/公斤。目的是丰富高剂量和安慰剂组检测临床获益的可能性最大化这个群体来说,没有选择的几种。总治疗时间为56天,参与者接受单盲安慰剂治疗14天之后,42天的双盲治疗药物或安慰剂。参与者后处理访问结束后大约10天治疗。研究设计和主题性格所示图1。
随机化和治疗分配
2年龄层使用的随机化方案(5 - 10和11至15岁),然后对治疗分配块。最后1周检查期间,参与者被随机如果她遇到了所有合格标准,和书面知情同意被合法授权代表提供。随机化是通过一个基于网络的随机化系统操作每天24小时,每周7天。参与者分配一个唯一的随机数字。治疗作业没有透露赞助,参与者,护理人员,调查人员,或研究人员。
剂量/剂量时间表
Trofinetide(也称为nnz - 2566)和安慰剂服用volume-matched草莓味儿的液体口头或通过胃造口术管。参与者被盲目up-titrated他们分配剂量根据预定义的剂量。50毫克/公斤组up-titrated超过2天(8.5毫克/公斤,35毫克/公斤报价,然后50毫克/公斤报价),100毫克/公斤/ 3天(17.5毫克/公斤,35毫克/公斤报价,50毫克/公斤报价,然后出价100毫克/公斤),和200毫克/公斤组在5天(17.5毫克/公斤,35毫克/公斤报价,50毫克/公斤报价,100毫克/公斤,150毫克/公斤报价,然后出价200毫克/公斤)。100和200毫克/公斤组织也从他们的最大剂量down-titrated又一天54(100毫克/公斤55天,50毫克/公斤报价在56天)。因此,天54岁最后一天当所有参与者对待分配最大剂量水平。
参与者
八十二个女孩5至15岁参加了实验。所有参与者符合典型RTT 2010诊断标准,9致病性的分子的文档了吗MECP2变体,在postregression阶段,稳定在目前的药物和行为治疗至少4周(癫痫和抗癫痫药物必须稳定8周)。护理人员记录发作频率、药物和行为治疗在一篇日记1周检查期间确认通过研究开始的药物稳定性。数据收集12 RTT研究中心在美国。
标准协议的审批、登记和病人同意
这项研究是注册Clinicaltrials.gov(NCT02715115)。入学人数在2016年3月开始,这项研究是在2017年1月完成招生目标达到后,参与者完成了这项研究。这项研究是通过在每个网站的研究机构审查委员会(IRB)或指定的集中研究IRB。获得的书面知情同意是所有参与者的父母或法定监护人。口头或书面同意从参与者认为有能力获得了招聘医生和当地IRB法规。
安全评估
安全评价包括监测不良事件(AEs)、临床实验室检测(验尿、血液学、化学(包括血红蛋白1 c、电解质、矿物质、蛋白质、脂类和测试甲状腺、肾脏、和肝功能]),生命体征,ecg,身体检查,眼底镜检查和扁桃体大小和伴随的药物。癫痫在护理监测日记。
PK抽样
PK样本收集28天(初始剂量和剂量后2 - 4小时)和54天(2 - 3小时,初始剂量和剂量后4 - 6小时)。全血样品被收集到2毫升肝素锂真空采血管管从套管端口或通过静脉穿刺和存储到装船−70°C(或冷)不超过2小时后样本集合。收集的日期和时间/存储在冰箱里被记录在一个日志。最近的日期和时间剂量的研究药物和最近餐相对剂量记录的照顾者的日记。样本运送在指定时间在干冰和使用温度监测实验室进行存储和分析。22
功效的结果的措施
疗效评估进行治疗期间和治疗后的访问。基线评估发生在第一剂量的药物研究。所有临床医生评级机构完成标准化的培训和定期校准会议在研究过程中完成。研究人员审查指令完成护理措施与照顾者在每个会话和回顾了形式评定等级的完整性。
有效性测量分为四个领域:(1)clinician-completed syndrome-specific措施(RTT运动行为评估(MBA) RTT领域特定Concerns-Visual模拟规模);(2)clinician-completed syndrome-specific全球措施(临床全球印象量表,改进和严重程度);(3)caregiver-completed syndrome-specific措施(Rett综合症行为问卷,照顾者前三Concerns-Visual模拟规模、RTT照顾者负担库存);(4)生理措施(心脏和呼吸速率)。
统计分析,终点是进一步特征为优先级水平的核心,二级和探索性。主要功效分析进行核心结束点,统计分析计划中确定的治疗无效符号之前代码。核心疗效终点包括5措施(包括临床医生,caregiver-completed)如下所述。
核心疗效终点
RTT MBA是clinician-completed使用评定量表作为Rett综合症的一部分自然历史研究。23,- - - - - -,25MBA 34项,捕捉到四点李克特量表,分为3 subscales-Behavior /社会、Orofacial /呼吸和运动/体征和修改评分标准作为结果变量但- 001。21
RTT-Clinician域特定Concerns-Visual模拟量表(RTT-DSC-VAS)是一个clinician-completed血管评估问题的严重性:(1)手使用;(2)移动;(3)癫痫发作;(4)自主功能;(5)行为;(6)注意力;(7)社会互动;(8)语言/交流。问题识别个体的基础上在基线。严重程度得分在基线,后续访问通过测量每一个关注点的厘米数在10厘米脉管线和报道的比例。 A total VAS score for each participant is calculated as the sum of the scores for the 8 concerns. If a subject had no symptoms/concerns in an area, that domain was not rated, and the score was null for that concern.
全球临床印象Scale-Improvement (CGI-I)是一个clinician-completed评估多少个人的疾病/恶化相对于基线状态有所提高,取得使用一个标准化的标题是特定于RTT的临床特征。26级范围内使用:1 =非常改善;2 =大大提高;3 =最低限度提高;4 =没有变化;5 =差最小;6 =更糟;7 =非常糟糕。第14天评估(治疗基线,安慰剂试车结束)是相对于预处理基线的访问。所有后续访问,评估是相对于第14天的访问。
Rett综合症行为问卷(RSBQ)是一个验证caregiver-completed评定量表评估范围广泛的神经行为症状在RTT受损。27,- - - - - -,31日RSBQ已经与功能和生活质量和一系列特征在RTT年龄和遗传变异。13,14,30.,32包括45个项目规模级李克特规模从0到2,其中39分为8个分量表(一般的心情,呼吸困难,手的行为,重复动作,身体摇晃,面无表情的脸,夜间行为,恐惧和焦虑,和步行/站)的评级反映了症状的严重程度和频率。总代表45项之和(最大得分90),和8子量表分数。
看护者前三的担忧脉管的syndrome-specific测量3迹象或症状在基线被照顾者一个个体,每位学员的基础上,作为优先关注他们希望看到改善治疗结果。33护理人员被要求从任何征兆域选择3的担忧与参与者的RTT有关。每个问题的严重程度得分使用10厘米脉管RTT-DSC使用上述方法。
样本大小
这是一个探索性研究与安全有关的主要结果评估和PK,和二次结果与疗效。启用了大约82名参与者的研究设计随机化的大约15每组50和100毫克/公斤组,大约24 200毫克/公斤每组和安慰剂组,这被认为是足够的检测治疗的差异。
统计分析
所有参与者随机的安全进行了分析,根据实际治疗收到(意向处理(ITT)人口)。AEs和其他安全数据被治疗组概括为频率和百分比。AEs也总结了系统器官类和首选项使用数量和百分比。AEs和严重的AEs(节约)上市研究治疗的严重程度和关系。停药引起的AEs也上市。
百分比和参与者的数量与临床实验室或异常心电图结果综述了时间点和治疗组。生命体征、心电图、甲状腺、眼底镜检查和扁桃体研究结果进行了综述,时间点和治疗组。参与者服用的药物进行了综述通过首选项和治疗组使用数字和百分比。
综合人口PK模型是描述开发trofinetide PK的儿科患者RTT使用稀疏的样本。22除了间隙、体积分布和吸收速率常数、二级PK参数包括T马克斯最大浓度(时间),C马克斯(最大浓度),C最小值(槽浓度),C党卫军(稳态浓度),t1/2(终端消除半衰期),AUC(浓度与时间曲线下的面积)。派生的PK参数被用来评估PKPD 12小时的暴露(AUC之间的相关性他一直)和累积暴露(AUC的治疗0 x)和变化的核心措施。PK人群包括接受研究药物的受试者至少28天早晨剂量,PK样品收集在指定的postdose时间点(年代)。
修改ITT的功效进行了分析(手套)人口,其中包括所有参与者随机接收至少一个剂量的双盲研究药物,和每个积极治疗组和安慰剂组之间的差异进行评估。比较均值的变化对每个核心功效测量评估治疗基线(安慰剂试车结束一天14日)天54(治疗评估,年底前的最后一次访问down-titration)。CGI-I,实际值的治疗比较没有CGI-I基线值。
为每个核心分析终点用广义线性模型。基线和安慰剂治疗响应(改变预处理基线治疗基线或观测值基线CGI-I)作为协变量在模型中,但从最终的模型如果不显著p≤0.1双面的水平。尺度效应测定使用科恩d。手套的功效分析人口、缺失数据估算了参与者的分配剂量组中值的访问。个人仪表项目的进行归责;任何内部氧化物小计和总计为给定的仪器计算基于估算个别项目。没有执行多重性调整。如果正常和方差齐性的假设大大违反,将进行适当的非参数检验。研究的总体结论是基于证据的临床改善的总体疗效数据指定的核心终点,而不是一个单一的主要终点。
数据可用性
数据报告是一个正在进行的由保荐人牵头临床开发计划的一部分。因此,研究完整的数据集将不提供报告。
结果
人口统计资料
总共12个研究地点的82名参与者被随机分配在这项研究:24在安慰剂组,15个在50毫克/公斤报价trofinetide集团,100年16毫克/公斤报价trofinetide集团27 200毫克/公斤报价trofinetide组。所有82名参与者被包含在ITT人口(安全分析)和手套人口(功效分析)。PK人口包括所有与trofinetide 58参与者接受了治疗。队列的平均年龄为9.7岁(范围5.1 - -15.9年),94%是白人,平均体重为26.1公斤。总体人口特征参与者平衡整个治疗组;所示的手套数量的信息表1。
安全
的安全性和耐受性trofinetide 3剂量水平很好。无死亡病例。只有一个参与者(200毫克/公斤报价组)退出研究的要求她的父母由于轻微的胃食管反流的增加,中度腹泻,停药后轻微呕吐,太平无事地解决。四节约发生在3参与者:1参与者接受安慰剂,参与者接受100毫克/公斤报价,和1的参与者接受200毫克/公斤报价。所有的节约被认为与研究药物和解决的研究。
AEs的摘要双盲治疗期间发生在至少2参与者所示表2。最常见的AEs报道双盲期间所有治疗组腹泻(27%)、呕吐(15%),上呼吸道感染(12%)和发热(10%)。腹泻在50毫克/公斤报价组27%,13%为100毫克/公斤收购集团和200毫克/公斤报价组的56%。大多数AEs在强度和轻度或中度事件被认为是与研究药物无关。
没有系统的证据观察戒断效应研究药物时停止。临床实验室检测、ecg、生命体征和体格检查(包括眼底镜检查和扁桃体大小)表示没有时间——或者模式存在剂量依赖的相关性。
功效
Trofinetide证明显著的临床证据改进(p< 0.05)剂量为200毫克/公斤报价超过安慰剂3核心措施:RSBQ(总分,神经行为核心RTT症状,p= 0.042),CGI-I(整体临床状态,p= 0.029)和RTT-DSC (RTT被临床医生的大多数有关方面,p= 0.025)。结果5核心显示治疗组疗效措施表3。
3结果措施之一p< 0.05,影响的大小(RTT-DSC得分中值的变化百分比)为15% (5% vs安慰剂)和效应的大小(RSBQ平均评分的变化百分比)为16% (vs 6%安慰剂)。CGI-I,均值为3.0 200毫克/公斤报价组和安慰剂组为3.5,超过20%的参与者得分2,“改善,“相比之下,只有不到5%的安慰剂。科恩d影响大小为CGI-I−0.645, 0.247−RTT-DSC,−0.487 RSBQ总数。
药物动力学和药效学
与其Trofinetide显示线性剂量范围测试。这些结果与先前的成人和青少年的数据是一致的(但- 001)的患者。从药物代谢的角度来看,没有积累,代谢抑制,或诱导期间观察到的治疗。几何平均数估计预测浓度与时间曲线下面积(AUC)经历,μg /毫升·h) 136.5(50毫克/公斤报价),321.2(100毫克/公斤报价),530.6(200毫克/公斤报价)。几何平均估计的峰值浓度(C马克斯,μg /毫升)18.7(50毫克/公斤报价),48.7(100毫克/公斤报价),83.7(200毫克/公斤报价)。明显的几何平均终端消除半衰期(T1/2)从5.3变化到6.1小时在3个剂量组。
正如前面观察到在成人和青少年患者,体重对间隙和体积的分布有显著的影响,因此对整体系统性接触trofinetide。参与者体重较低较低的整体系统性接触trofinetide,尽管使用基于体重(即药物剂量。毫克/公斤)。生物利用度的差异也早晚之间观察到剂量,这也可能被解释成不同的因素,包括生理的变化最终吸收或代谢或食品的效果,22这似乎也发生在临床前研究(未发表的数据、分析系统、公司,2011年)。
最后剂量期间,数据表明,临床效益继续积累,是安慰剂之间的差异和200毫克/公斤报价组似乎继续增加(图2)。此外,有证据表明停止加药后减少的影响。此外,所示图3一个探索性PKPD分析表明,trofinetide曝光(表示为AUC之间的相关性他一直(给药间隔)和累积AUC(42天))和响应的大小RSBQ, RTT-DSC, CGI-I。
(A)变化从200毫克/公斤的治疗基线组与安慰剂相比在手套人口RSBQ总分。测试结束以天54。治疗后随访66天。改进是降低分数。LSmeans:安慰剂反应作为协变量在模型中。(B)的绝对值200毫克/公斤组与安慰剂相比CGI-I手套人群。测试结束以天54。治疗后随访66天。改进是较低的分数。LSmeans。 (C) Change from treatment baseline of the 200 mg/kg group compared to placebo in the mITT population for the RTT-DSC. EOT measured at day 54. Posttreatment follow-up at day 66. Improvement is a decrease in score. Exact median test. Treatment baseline = day 14. CGI-I = Clinical Global Impression Scale–Improvement; EOT = end of treatment; LSmean = least-squares mean; mITT = modified intention to treat; RSBQ = Rett Syndrome Behaviour Questionnaire; RTT-DSC = Rett syndrome–Clinician Domain Specific Concerns; VAS = Visual Analog Scale.
从治疗基线RBSQ变化之间的关系,CGI-I, RTT-DSC和AUC他一直在不同的访问和积极治疗期间。(一)百分比变化之间的关系在RSBQ-total分数和AUC治疗基线他一直在28天。(B)百分比变化之间的关系从治疗基线RSBQ-total分数和累积AUC活性剂量期间。(C) CGI-I分数和AUC之间的关系他一直在28天。(D)之间的关系CGI-I分数和累积AUC活性剂量期间。变化百分比(E)关系在RTT-DSC分数和AUC治疗基线他一直在28天。(F)之间的关系变化百分比从治疗基线RTT-DSC分数和累积AUC活性剂量期间。访问3(14天,安慰剂试车结束),访问4(21天),访问5(28天)访问6(42天),访问7(54天,治疗结束),访问8(一天66,后处理)。实线是通过线性回归。适用,安慰剂数据(AUC = 0)从不同的访问汇集在一起。AUC =浓度与时间曲线下的面积;全球印象Scale-Improvement CGI-I =临床;RSBQ = Rett综合症行为问卷;RTT-DSC =但syndrome-Clinician领域特定问题。
额外的判断分析
核心功效措施,改进是在临床上重要的RTT领域核心症状:呼吸困难,重复动作(包括函数),情绪障碍(包括夜间行为),移动和癫痫发作。RSBQ,基于与安慰剂比较,科恩d尺度效应(图4一),所有的分量表除了一个定向的200毫克/公斤报价治疗组显著改善情绪障碍和破坏性行为(一般情绪次生氧化皮,p= 0.007),呼吸困难(呼吸次生氧化皮p= 0.095),重复动作(重复性运动内部氧化物,p= 0.047)。
科恩d效应值RSBQ (A)和RTT-DSC-VAS (B),科恩d值未调整的,也就是说,不要把协变量信息从基线或安慰剂治疗的反应。报价=一天两次;RSBQ = Rett综合症行为问卷;RTT-DSC = Rett syndrome-Clinician领域特定问题;脉管=视觉模拟尺度。
RTT-DSC,改善个别人在2领域,移动(p= 0.040)和癫痫发作(p= 0.057),但也观察到定向支持200毫克/公斤报价基于科恩治疗注意力和社会互动d尺度效应(图4 b)。
RTT-DSC,问题确定一个个体,每位学员的基础。类型的症状,改善移动包括能够独立行走或改善某汽车里程碑(如行走一段距离,走在楼梯,改进的稳定)。为癫痫,问题既包括频率和严重程度,但症状改善似乎主要是癫痫发作的频率。
讨论
这个儿科第二阶段研究证实了以前的发现和扩展安全,耐受性和疗效观察到在最初的青少年和成人阶段2在RTT trofinetide审判。21所有剂量水平的trofinetide通常是安全的,同时在RTT 5到15岁的人。没有哨兵安全事件发生。一些节约和中止,因为只有一个AEs发生,并没有注意到明显的时间与耐受性相关的问题。腹泻发生更频繁地积极治疗组,但并不影响整体的耐受性。需要注意的是,慢性便秘和相应的药物治疗在RTT非常普遍,这可能是一个混杂因素。客观评估(例如,实验室评估,生命体征)并没有透露任何临床损害系统的模式。
疗效措施表明临床相关的一系列核心症状的改善RTT的最高剂量200毫克/公斤报价显著改善3所示的5个核心功效端点。这种积极的大小反应在临床上有意义的层面上,就是明证的效应大小差异RSBQ规模和RTT-DSC总分数和表面有效性评估的一系列症状。2等级量表上的发现支持改进CGI-I测量的整体运作。CGI-I和RSBQ总有介质的影响大小,和4的RSBQ分量表和2 RTT-DSC分量表显示科恩d效应值≥0.3(中小)。这个范围的尺度效应试验报告的其他中枢神经系统疾病使用行为性等级量表和相媲美的食品和药物管理局批准了报道治疗其他疾病,如重度抑郁症(平均0.3,0.17 - -0.42)。34
值得注意的是,RSBQ和RTT-DSC数据显示改进一系列症状领域和个人症状,包括重复性行为、呼吸困难,情绪异常/破坏性行为,移动障碍和癫痫发作。这多个效果符合青少年/成人rett - 001试验,21显示改善措施涵盖了广泛的疾病的症状(例如,MBA, CGI-I),并符合广义trofinetide的作用机制。17,35但在目前的研究中,在- 001明显的临床好处也表现出临床医师和护理评估和内河货运的核心症状。21此外,在目前的研究中,临床改善治疗结束时仍在增加,并且拒绝停止治疗后。影响的相对一致性(尽管被部分组不同的措施,并在一个老年人口较短接触trofinetide)提供额外的信心,之前的研究结果并不简单地归因于机会。
没有验证生物标记可用来评估药物引起的生理,认知和行为上的影响,最终与临床改善和功效。这一限制可能会在一定程度上克服我们关系的评价。36,37在这个儿科研究中,尽管相对较小的群体的变异性,之间的相关性被发现药物暴露和大小的变化对治疗的反应。而执行的所有可用的数据需要综合分析(包括评估响应在延长治疗期建立dose-exposure-response关系),疗效数据从这项研究表明,组剂量期间分离是由于有益的治疗效果而不是其他差异2武器只是偶然发生的。结合观察持续改进的治疗,治疗后减少的影响,这些观察结果还表明,临床好处是可能会进一步增加和延长治疗期比在这个试验进行了研究。总的来说,观察临床改善目前儿科试验比在前面的试验清单,年轻的年龄(即。更大的神经可塑性),高剂量(即。,higher drug exposure), and longer drug treatment duration (i.e., 28 days in Rett-001 vs 42 days in Rett-002) as potential contributors.
PK发现复制发现成人的试验显示,体重是系统性风险的影响力的主持人,对许多药物中,常用于儿童。38,39毫克/公斤剂量使用时,剂量水平没有带状重量在这个协议,因此系统性接触没有可比所有参与者接受一定剂量的trofinetide。因此,剂量本身并不重要,因为药物暴露的决定因素的大小对trofinetide回应。此外,由于曝光剂量不仅会有所不同,但也有体重,确定给药方案提供最佳的曝光可能会减少响应的变异性。因此,weight-banded剂量或类似的算法在今后的试验中应考虑调整剂量在这个人口。39,40
在儿科人口这第二阶段的研究,添加RSBQ是为了评估电池。RSBQ是使用最广泛的行为工具在RTT,部分原因是其disorder-specificity特别是其信度和效度的RTT儿科人口。12,- - - - - -,14,32最近,RSBQ还显示灵敏度的干预和相关性RTT的功能和生活质量。14,28,31日RSBQ可能更适当的被称为“神经行为”措施,因为它包括RTT特性调制而不是引发的行为(例如,呼吸困难)。因此,RSBQ乐器适合评估多个核心RTT特性,类似于MBA。RSBQ子量表分析在这项研究还表明,尽管其推广效果,trofinetide可能有更大的效果在一些神经行为症状(例如,情绪异常/破坏性行为)。未来的研究旨在复制结果儿科试验将受益于包括RSBQ作为主要终点,还应该考虑评估RSBQ分量表,如一般的心情。
而支持trofinetide潜在的用于治疗多种RTT核心症状,目前的研究有几个局限性。作为第二阶段的研究中,两个最明显的是小群体大小和时间短。此外,任何生物标志物和临床特点允许trofinetide识别潜在的反应。同样,如上所述,因为重量是一个因素调节曝光,一些参与者可能没有经历过最大的潜在风险他们收到的剂量水平。最后,这是一个探索性研究,我们认为不包括适当调整为多样性统计比较。考虑上述因素和可用的结果措施RTT已知的缺陷29日,41在设计未来的试验将会对他们的成功至关重要。RTT的衰弱和危及生命的神经发育障碍没有治疗方法,解决其核心功能。这里给出的结果提供证据表明trofinetide可能是一个可行的治疗的核心症状和体征RTT和支持进一步的试验在这个人口。
研究资金
临床试验是由Neuren Neuren药品和制药和资助Rettsyndrome.org。
信息披露
d .釉是一个侦探在Neuren trofinetide试验在这篇文章中报道,但- 001试验trofinetide的青少年和成年人。他是一个顾问和参与试验由Newron制药SpA。j . Neul一名调查员在Neuren trofinetide试验在这篇文章中报道,但- 001试验trofinetide的青少年和成年人。他是一个顾问奥维德,AveXis Eloxx制药、Biohaven Teva,武田制药。他参与临床试验由Newron制药SpA。w·考夫曼是研究人员的一部分Neuren trofinetide本文试验报告。AveXis,他是一个顾问Anavex Biohaven, Cydan,呼应,爱迪生,EryDel,瓦制药、绿,Newron制药SpA、奥维德疗法,Stalicla, Zynerba。他一直是一个顾问和首席研究员(PI)参与由保荐人牵头试验罗氏,诺华,海滨疗法。沃尔特·考夫曼也π2之前IGF1 (mecasermin)试验Rett综合症。他还收到日常药品和Eloxx制药的研究支持。 E. Berry-Kravis was an investigator in the Neuren trofinetide trial reported in this article and a PI on a Neuren-sponsored trial in fragile X. She is a consultant to Cydan, Fulcrum, GW, Marinus, BioMarin, Zynerba, Yamo, and Neurotrope Pharmaceuticals. She is a consultant and has been a participating PI in sponsor-led trials for Ovid Therapeutics, Alcobra, Roche, Novartis, and Seaside Therapeutics. She receives research support and has been a co-PI of a registration trial for VTS-270 in Niemann-Pick type C l for Vtesse/Sucampo/Mallinckrodt. She receives research support from Asuragen Inc. for work on validation of FXS testing methods. S. Condon is a biostatistician for Vital Systems, Inc., a contract research organization utilized by Neuren for the trial described in this article. G. Stoms is president of Vital Systems, Inc., a contract research organization utilized by Neuren for the conduct and analysis of this clinical trial, the Rett-001 trial of trofinetide in adolescents and adults, and trials in fragile X and traumatic brain injury sponsored by Neuren. S. Oosterholt is a clinical pharmacologist at UCL supporting PKPD data analysis for this trial, the Rett-001 trial of trofinetide in adolescents and adults, and trials in fragile X and traumatic brain injury, sponsored by Neuren Pharmaceuticals Ltd. O. Della Pasqua is chair of Clinical Pharmacology & Therapeutics Group at the University College London. He is also senior director of Clinical Pharmacology Life Cycle Management at GlaxoSmithKline R&D, which was not involved with the study. L. Glass is an executive of Neuren Pharmaceuticals. N. Jones is an executive of Neuren Pharmaceuticals. A. Percy was an investigator in the Neuren trofinetide clinical trial reported in this article and Rett-001 trial of trofinetide in adolescents and adults. He is a consultant to Anavex, AveXis, and Teva and participates in trials sponsored by Newron Pharmaceuticals SpA. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢Rettsyndrome.org研究的支持,感激地承认患者参与了这项研究的贡献和他们的家庭。
附录1的作者
附录2 Coinvestigators
脚注
↵*这些作者做出了同等的贡献的行为和/或分析研究了手稿。
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由阿卡迪亚制药公司和Neuren制药有限公司。
Coinvestigators末尾的附录中列出的文章。
编辑、页面741年
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- 收到了2018年7月28日。
- 接受的最终形式2018年12月19日。
- 版权©2019年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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