文摘
客观的代表人口的妇女也跟34年来,我们研究了空腹血清胰岛素和痴呆之间的潜在联系,考虑到糖尿病的发病率。
方法空腹血清胰岛素和血糖值在1212年获得非糖尿病患者38岁到60岁的女性在1968年的基准。痴呆的风险评估通过Cox比例风险回归调整胰岛素,葡萄糖,和其他协变量,在第二个模型中,在审查事件例糖尿病。事件糖尿病被认为是第三个端点与痴呆。
结果34年来,我们观察到142起事件痴呆。胰岛素的低tertile显示过度患老年痴呆症的风险(风险比[HR] 2.34, 95%可信区间[CI] 1.52 - -3.58)中tertile相比,但tertile高胰岛素没有(HR 1.28, 95% CI 0.81 - -2.03)。这些协会为非糖尿病痴呆发病率也见过。相比之下,高但不低胰岛素事件预测糖尿病(115例)(HR 1.70, 95%可信区间1.08 - -2.68和0.76人力资源,95%可信区间0.43 - -1.37,分别)。
结论一项研究报道一个u型的空腹胰岛素和痴呆之间的联系5年随访的老年男性。我们的结果证实了一个非线性关联在一个女性,在低风险高胰岛素值并非归因于临床痴呆或胰岛素分泌受损。这种情况表明,老年痴呆症的新途径,这不同于涉及糖尿病的代谢途径。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CI=
- 置信区间;
- 结合=
- 精神疾病诊断与统计手册,第3版,修订 ;
- HOMA=
- 稳态模型评估;
- 人力资源=
- 风险比;
- LTPA=
- 休闲时间体育活动;
- 2型糖尿病=
- 2型糖尿病;
- VD=
- 血管性痴呆
流行病学研究发现空腹胰岛素水平和痴呆的风险之间的联系,几乎只关注高端胰岛素分布,考虑主要的角色2型糖尿病(T2DM)病人体内。1,- - - - - -,4然而,一项研究老年社区男性随访5年以上表明,空腹胰岛素水平与痴呆的风险在一个u型的函数形式,与风险比率升高(小时)胰岛素光谱的两端。5敏感性分析研究了反向因果关系。,preclinical dementia causing low insulin values, but the association with low insulin levels remained. Produced in the pancreatic β cells, insulin enters the brain by a receptor-mediated, saturable transport mechanism, and brain insulin levels are proportional to peripheral levels under physiologic conditions.6,- - - - - -,9因此一个u型的血清胰岛素和痴呆之间的联系是可信的关于高胰岛素血症的临床证据的基础上10和胰岛素缺乏。7,11,12已经指出,后者也可能是以前的外围高胰岛素血症和2型糖尿病的结果。7,8,13
本研究的目的是探讨空腹胰岛素和痴呆之间的关系在一个女性在34年之后。长期观察期间减少反向因果关系的风险,即空腹胰岛素的水平被临床疾病的影响。重要的是,我们考虑流行信息和事件糖尿病诊断以前显示预测痴呆在这些女性。14使用相同的队列和随访信息,我们的目标是调查是否都在中年高低空腹血清胰岛素水平预测痴呆,这个协会是如何与糖尿病并发症。
方法
研究人群
在1968年,一个具有代表性的1622名妇女38岁,46岁,50岁,54岁或60岁,住在哥德堡,瑞典,被邀请的潜在人口研究女性哥德堡。15共有1462名妇女(90%)接受了邀请并参加综合物理和精神检查,他们完成的问卷内容包括教育、生活方式,病史。后续考试进行了1974年,1980年,1992年和2000年,与参与率在那些仍然活着从1968年的91%下降到2000年的71%。16,17
标准协议的审批、登记和病人同意
参与者提供通知口头同意在1968年,1974年,1980年和1992年书面同意。自1980年以来,所有考试都已批准的哥德堡地区伦理审查委员会依照《赫尔辛基宣言》。
端点定义
痴呆的诊断是基于合并后的信息从精神病检查并关闭线人访谈的结合和诊断数据显示出院登记和住院病人和门诊病人医疗记录从部门和全科医生的办公室哥德堡对所有的女性,包括那些失访。18痴呆亚型测定老年精神病学家和归类为可能或可能的阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VD),或其他痴呆。19痴呆诊断,直到2002年12月31日,是包含在这个报告。
糖尿病在基线评估,在每个随访检查,并记录其发病率,直到2002年底。20.一个女人被定义为有糖尿病如果诊断是由一名医生,如果她是在抗糖尿病的药物,或者她的空腹血糖浓度≥7.0更易/ L,依照当前世界卫生组织糖尿病的定义。21信息从考试是检查的一致性与信息从瑞典病人登记。幸存者没有出席某随访检查被要求完成一个简短的邮政问卷调查,其中包括一个问题关于糖尿病状态。除2例1型糖尿病的基线,所有事件例2型糖尿病。
基线变量
在基线(1968),静脉血液样本后,所有的参与者被一夜快,和空腹血糖测定铁氰化物还原法适用于由泰克尼康自动分析器。22空腹胰岛素测定血清样本1968储存在−20°C长达45年和验证相比在基线值,分析了参与者的子样品用双抗体的方法。23分析了卡大学医院临床化学实验室,Molndal,瑞典,Elecsys包Cobas 6000分析仪(罗氏诊断、巴塞尔、瑞士)对临床数据由经过认证的实验室技术人员不清楚。因为绝对值是普遍偏低,表明一个原始值的低估,我们进行了非参数分析基于tertiles与痴呆的风险集中在非线性关系。二次分析是基于校准胰岛素值的信息,比较冷冻相对新鲜样本平均值的校正因子为1.88。23这些校准胰岛素值被用来推导近似减少点描述的非线性与痴呆的风险并评估胰岛素敏感性和β-cell函数根据稳态模型评估(HOMA)基于更新的计算机模型。24,25
身体质量指数(BMI)计算测量体重和身高的标准协议。15肥胖被定义为体重指数≥30公斤/米2。高血压被定义为收缩压或舒张压≥140或90毫米汞柱,分别在5分钟后的坐姿的休息或使用抗高血压治疗。总胆固醇、甘油三酯和瘦素在基线测量血液样本如前所述。23,26高甘油三酯血症被定义为甘油三酯值≥1.7更易/ L。27高等教育被定义为超过基础教育。父母的糖尿病史是基于自我报告的收集的信息在所有考试(至少1父母患有糖尿病和无)。自我报告的休闲时间体力活动(LTPA)评估3类别区分低(久坐不动的生活方式),温和,和高LTPA。28吸烟被评估为当前或以前吸烟在过去十年与从未吸烟或戒烟> 10年前。消费的啤酒、葡萄酒和烈酒一分为二成当前vs从未每个饮料或前使用。在502名女性参与2000年第四次随访检查,29日APOE基因型确定和参数化的每个参与者ε4等位基因的数量。
分析示例
流行的糖尿病病例在基线(n = 14)被排除在分析因为治疗可能影响胰岛素和葡萄糖的水平。因为没有更多的血清样本1968来自230名参与者,分析样本是基于1218名女性自由的糖尿病与胰岛素和葡萄糖值减少到1212年的观测结果缺失值的教育或饮酒。其中,142名妇女在2003年之前患上痴呆,平均随访时间25年的诊断(SD = 6.1年)。子类型的广告(n = 92)和VD (n = 66)不是相互排斥;31岁的女性都诊断。剩下的15例其他亚型的痴呆。1919的142例老年痴呆也有糖尿病,和4这些确诊后9年痴呆诊断。分别调查痴呆诊断并非由糖尿病,我们认为是痴呆的诊断糖尿病作为额外的端点(n = 123),治疗老年痴呆和糖尿病发病率竞争活动。竞争事件包括糖尿病痴呆诊断后因为时差的平均值是3.8年(范围1 - 9年)相比很短潜伏期的痴呆症,因为糖尿病可能诊断患有痴呆症。只因为HOMA胰岛素敏感性和β-cell函数被定义为(3.0 - -25.0)更易与葡萄糖/ L和胰岛素(2.88 - -57.6)/ L、观测的数量减少到1169年的回归模型包括这些变量。
统计方法
空腹胰岛素是参数化tertiles而言,这允许我们检查考虑的非线性与痴呆病例数量有限。由于其与胰岛素相关性(r2= 0.30,p< 0.001),空腹血糖,“作为一个潜在的参数化tertiles而言。减少点的基础上,分析样本是由10.3和14.8个人/ L(胰岛素)和3.8和4.3更易与L(葡萄糖)。痴呆的风险是由Cox比例风险评估回归相互调整的tertiles胰岛素和葡萄糖,和重要的协变量。因为年龄是最强的痴呆的危险因素,年龄诊断或审查被选为相关时间尺度,与岁左截断基线检查。检查患老年痴呆症的风险没有糖尿病并发症,观察老年痴呆和糖尿病诊断被审查时的早期诊断。检查与痴呆亚型,比例风险回归tertiles胰岛素和葡萄糖进行逐步向前协变量的选择(p包含= 0.1,p在模型= 0.05)。比例风险回归也应用于调查的影响胰岛素和葡萄糖在患糖尿病的风险。协变量包括教育、体重指数BMI的平方,类别的LTPA,饮酒、吸烟状态、遗传糖尿病(糖尿病端点只)。在敏感性分析中,我们进一步调整的潜在混杂因素如高血压、总胆固醇、高甘油三酯血症、瘦素的数量APOEε4等位基因。瘦素是对数转换之前分析减少偏态。进一步说明了非线性与痴呆的风险,我们执行比例风险回归胰岛素参数化的限制三次样条函数30.4节,自动放置在6.6,10.4,14.4,和25.3个人/ L。12.3个人/ L的中值作为参考,与最低1%,最高1%的胰岛素和观察值被排除在分析之外。事后分析昆泰空腹胰岛素进行独立的协会在特定点(数据可以从森林女神、图doi.org/10.5061/dryad.21v1r72)。检查胰岛素和年龄之间的相互作用,我们也定义回归模型随着时间的推移,从基线到事件或审查作为底层的时间尺度,包括年龄和年龄的平方预测变量。累计金额的比例风险评估的假设是鞅残差(评估选项在回归常规PHREG SAS, SAS研究所有限公司,卡里,NC),和变量包括只有没有迹象表明违反了比例危险的假设(p> 0.05)。之间的多重共线性预测是由独立评估线性模型为生存,直到痴呆诊断。这里给出的结果是基于多重共线性回归模型,并没有显示证据(方差膨胀因子< 2)。所有与SAS 9.4版本和MATLAB分析(R2016b;MathWorks公司,纳蒂克,MA)。结果值p< 0.05被认为是统计学意义(双向测试)。
数据可用性
匿名可能共享的数据请求。
结果
参与者所示的基线特征表1。比空腹血糖空腹胰岛素显示更大的可变性,因为后者是7.0更易/ L的上限限制在这个示例的女性没有在基线糖尿病。因为他们与糖尿病的关系,我们也计算胰岛素敏感性和β-cell估计函数来检查的状态是否低空腹胰岛素减少生产的结果由于β-cell功能受损和临床糖尿病。从空腹胰岛素敏感性和β-cell函数估计的值与HOMA胰岛素和葡萄糖,胰岛素敏感性是HOMA胰岛素抵抗的倒数。25因为空腹胰岛素和葡萄糖的值的限制,观测HOMA变量的数量减少到1169人。平均BMI体重正常的范围,和肥胖的患病率为8%。大部分的参与者只有基础教育,规范对女性出生在20世纪的头几十年。超过80%的女性报告定期身体活动,几乎一半的样本报告吸烟。
表2显示之间的关系tertiles tertiles相互调整胰岛素的葡萄糖有3种不同的端点,即事件痴呆,糖尿病痴呆审查,和糖尿病(面板)。在低tertile空腹胰岛素相比翻了一倍多痴呆的风险在中tertile, HR = 2.34(1.52 - -3.58),而高tertile没有明显与痴呆的风险更高。这些协会也看到关于痴呆的结果没有一辈子的诊断糖尿病(列2)。相比之下,高但不低胰岛素与糖尿病的风险更高(列3)。相比中等tertile,葡萄糖的高tertile预测痴呆和略与糖尿病的风险更高。面板B显示了较低的价值HOMA胰岛素敏感性预测糖尿病存在剂量依赖的相关性,而HOMAβ-cell函数并不是与糖尿病有关。关于痴呆的端点,风险降低的中低tertiles tertile相比HOMA胰岛素敏感性高。降低HOMAβ-cell函数值与患老年痴呆症的可能性较大。
小时(CIs)总痴呆,糖尿病痴呆审查,和糖尿病,相互调整的tertiles胰岛素和葡萄糖(面板),以及tertiles HOMA胰岛素敏感性和β-cell函数(面板B)
非线性空腹胰岛素和痴呆的风险之间的联系进一步说明和限制使用比例风险回归立方样条函数(图)。我们得到一个近似的10.3个人/ L值拐点,低于这个痴呆的风险增加。事后分析基于昆泰显示增加了第五的五分位数组的妇女患上痴呆的风险(空腹胰岛素≥17.8个人/ L)相比,第四个五分位数(HR 2.48;95%可信区间[CI] 1.31 - -4.71;数据可以从森林女神、图doi.org/10.5061/dryad.21v1r72)。
三次样条回归模型有4节为6.6,10.4,14.5,和25.3 / L、排除的最低1%,最高1%值空腹胰岛素。引用是设定在12.3个人/ L(中位数)。模型调整年龄、教育、身体质量指数、吸烟、饮酒、体力活动、tertiles空腹血糖。的p值测试的非线性是0.0002。作品表现了MATLAB (R2016b;MathWorks公司,纳蒂克,MA)。CI =置信区间;HR =风险比。
调查协会的空腹胰岛素和葡萄糖与痴呆亚型虽然占较小的事件数量,比例风险回归tertiles胰岛素和葡萄糖与协变量的逐步选择变量描述执行教育,生活方式,和BMI。VD、低胰岛素独立预测老年痴呆症的糖尿病并发症(表3)。额外的预测VD的BMI和吸烟,但BMI不再是糖尿病的预测VD审查。广告是预测的低胰岛素,这种联系加强审查后糖尿病合并症。共不预测广告。当参与者与< 20年的随访中被排除在外的敏感性分析,变量之间的关系描述胰岛素和葡萄糖代谢和痴呆的结果是加强了(表1数据可以从森林女神,,doi.org/10.5061/dryad.21v1r72)。
表4给出了协变量的特征和事件的糖尿病病例的数量,空腹胰岛素tertile痴呆和死亡。女性在中tertile胰岛素相比,那些低胰岛素tertile值较低的血糖和HOMAβ-cell HOMA胰岛素敏感性的功能和更高的价值。他们也有低体重指数、血压、心率;甘油三酯和瘦素的值较低;和不太可能是高血压。他们更有可能有高等教育,积极锻炼,吸烟或饮酒。APOEε4等位基因频率较高的低胰岛素tertile tertiles相比更高。糖尿病发病率没有区别,但更高的痴呆发病率低中等tertile相比。相比之下,在高胰岛素tertile与过剩的高值的心血管风险因素和糖尿病的风险。总死亡率呈u型曲线对胰岛素的风险。相应tertiles空腹血糖的分析显示更少的与协变量和端点(数据可以从森林女神,表2,doi.org/10.5061/dryad.21v1r72)。糖尿病的年龄调整分析演示了过剩风险高葡萄糖tertile,虽然这是高度依赖胰岛素和BMI,见相互调整模型(表2;数据可以从森林女神,表3)。
进一步调整为痴呆模型的变量与胰岛素几乎改变了胰岛素和葡萄糖的估计表2。在这些潜在的混杂因素,只有高甘油三酯血症(HR 1.96, 95% CI 1.23 - -3.12)和高胆固醇(HR 1.14, 95% CI 1.04 - -1.25)预测痴呆(数据可以从森林女神,表4,doi.org/10.5061/dryad.21v1r72)。调整了APOE基因型限制样品直到2000年那些幸存下来的参与者(n = 502)。减少生存偏差,我们排除了最古老的女性(60岁基线,n = 4)确保胰岛素tertile没有年龄差距。在这个子样品、低胰岛素预测痴呆(HR 3.01, 95%可信区间1.56 - -5.84)中胰岛素相比tertile独立于更高APOEε4等位基因频率(HR 2.18, 95% CI 1.29 - -3.67) /等位基因(数据可以从森林女神,表4,右列)。
讨论
中年妇女自由的在这个以人群为基础的研究在基线糖尿病,34年痴呆的风险将增加一倍以上的女性最初低空腹血清胰岛素相比,女性中胰岛素值。协会是独立的空腹血糖、体重指数、教育、和生活方式因素和加强后续仅限于≥20年,否定假设低胰岛素减肥的结果经常出现痴呆的前驱阶段。协会与低空腹胰岛素也发生在非糖尿病痴呆发病率是感兴趣的结果,考虑与糖尿病痴呆为竞争事件。关于事件的糖尿病,最大的风险是观察空腹胰岛素和中值高,风险,但并没有低胰岛素。低胰岛素值的基线34年后续因此不能被解释为由于临床前2型糖尿病胰岛素分泌减少的迹象。支持这个结论观察到低HOMA胰岛素敏感性预测事件糖尿病,但是低HOMAβ-cell功能没有。这些发现表明,空腹胰岛素低的状态描述另一种途径痴呆不同于通过高胰岛素血和2型糖尿病。
而痴呆的风险由于高胰岛素血之前的研究已经证实,1,3目前的研究是第一个复制不良的观察空腹胰岛素值低和痴呆之间的联系,描述的是一群老年人随访5年以上。5我们的结果推广这一发现女性而提高因果关联的证据,因为34年随访中,至少20年的敏感性分析,减少痴呆的反向因果关系的概率。第三,观察低胰岛素预测痴呆没有糖尿病合并症,而不是糖尿病,可以识别hypoinsulinemia痴呆的一个危险因素,从根本上不同于高胰岛素血或糖尿病。这是与前面提到的研究中,三分之一的人在基线和事件糖尿病糖尿病不占。5此外,女性在当下研究招募了1960年代后期当肥胖的患病率仍低。可能的受试者比例较低的胰岛素相对大型现代人群相比,这可能使它更容易观察与老年痴呆症协会目前的样品。
与低胰岛素相关的表型特点是低体重、血压和心率低,和低价值的葡萄糖,甘油三酯和瘦素。这些协会并不解释吸烟或高体力活动,生活方式也与低胰岛素有关的变量在本研究和先前的研究。31日,32二十年前,Bonora et al。33描述一个u型的空腹胰岛素和冠心病风险曲线的横断面研究。他们发现与低胰岛素类似证明这里假定这种情况,尽管高胰岛素敏感性,提出了一种细胞insulinization不足的状态,促进动脉粥样硬化的发展。如果低血清胰岛素是一种标记低胰岛素在大脑中,它可以通过其作为促有丝分裂的生长因子,引起神经功能受损,细胞死亡和痴呆。3,7支持这个解释最近体内临床结果显示,低水平的空腹血胰岛素增加β-amyloid沉积和神经退行性变的非糖尿病患者,认知正常的老年人。34与这些研究结果一致,这里描述的低胰岛素和痴呆之间的联系尤为强烈VD和AD没有糖尿病并发症,即。,替代途径通过糖尿病时审查。虽然在CSF通常远低于血清胰岛素浓度水平,不同比例在1%和10%之间,这取决于体重和其他因素,规范运输穿过血脑屏障8和影响大脑胰岛素水平除了绝对的循环胰岛素水平。然而,协变量敏感性分析表明,没有一个与血清胰岛素解释了报道对痴呆端点,突显出胰岛素的根本重要性对痴呆的病因。
与风险由于低空腹胰岛素相比,多余的风险由于高胰岛素不明显在这项研究中,这可能是由于世俗的BMI如上所述的变化和女性2型糖尿病在基线被排除在样本。其他2胰岛素tertiles相比,高胰岛素tertile普遍很低APOEε4等位基因和糖尿病的发病率高,观测结果是一致的,糖尿病作为痴呆的风险因素往往是观察到的非携带者APOEε4等位基因。4,35,36
本研究的主要优势是风险因素的评估在中年,长期随访,减少反向因果关系的风险由于先前存在的老年痴呆症,和高质量的端点数据关于糖尿病和老年痴呆。这项研究的一个限制是,胰岛素测定血清样本被储存在−20°C长达45年。虽然在基线测量的子样品验证新的样品,价值通常被低估了。23非参数回归模型来减少误分类的影响,但精确的切割点的u型与痴呆应该来源于研究使用空腹胰岛素获得新的样品。针对脉动的胰岛素分泌模式甚至在空腹状态下,37没有超过1胰岛素测量被公认为进一步的限制。此外,少量的端点在后续限制我们的力量研究的34年痴呆的亚型(广告、VD、痴呆和非糖尿病合并症)之间的相互作用,例如,胰岛素和葡萄糖tertiles。最后,我们注意到APOE基因型是只知道参与者幸存了下来,直到2000年,可能有偏见的空腹胰岛素之间的关联,基因型和痴呆。
这项研究提供了新途径与痴呆的流行病学证据,特点是低空腹血清胰岛素和不同于代谢途径通过高胰岛素血或糖尿病。识别反面的u型胰岛素和痴呆的风险曲线不同的机制是可能的,因为长期随访和通过比较胰岛素的关联与不同痴呆端点和糖尿病。替代路径之间的区别可能解释不一致的流行病学调查结果关于痴呆的危险因素及其子类型,以及为预防开辟新的途径。
作者的贡献
k . Mehlig:项目的概念,分析和解释数据,统计分析,起草和修订手稿。l·拉皮德斯:数据采集、解释数据,修订手稿。科学博士Thelle:解释数据和修订手稿。m . Waern h . Zetterberg c . Bjorkelund和i .斯:数据采集和修订手稿。l·莱斯那:项目的概念化,解释数据,修订手稿。
研究资金
这项工作是一个合作在EpiLife福特中心,这是由瑞典工作生活与社会研究理事会(EpiLife 2006 - 1506)。此外,作者承认金融支持卡大学医院(Avtal om Lakarutbildning och Forskning),瑞典研究理事会(2015 - 02830,2013 - 8717),瑞典研究理事会对健康,工作生活和福利(2012 - 1138,2013 - 2300,2013 - 2496,2013 - 0475),Konung古斯塔夫V:年代och Drottning维多利亚Frimurarestiftelse,和阿尔茨海默氏症协会斯蒂芬妮·b·Overstreet学者(iirg - 00 - 2159)。
信息披露
k . Mehlig l·拉皮德斯d . Thelle m . Waern h . Zetterberg c . Bjorkelund, l·莱斯那报告没有披露相关的手稿。i斯报告金融与武田的关系作为一个演讲者和顾问服务。去首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢瓦尔特Sundh讨论统计和数据集的准备和斯塔Marild HOMA信息建模。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
- 收到了2017年12月1日。
- 接受的最终形式2018年4月25日。
- 版权©2018年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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