文摘
客观的2常用配方的影响绝经期激素治疗(mHT)对大脑结构和认知调查结束后的3年一项随机、安慰剂对照试验在最近更年期女性心血管的健康有益。
方法参与者(42-56岁;5-36月过去更年期)被随机分配下列之一:0.45 mg / d口服马结合雌激素(oCEE);50μg / d皮肤17β-estradiol (tE2);或安慰剂药丸和补丁了4年。口服孕激素(200 mg / d)给mHT组每月12天。核磁共振成像进行基线,mHT的最后4年,3年结束后mHT (n = 75)。一个子集的参与者也经历了匹兹堡化合物B-PET (n = 68)。
结果心室容量增加更多oCEE组与安慰剂相比在mHT的4年,但心室容量的增加并非不同于安慰剂3年后mHT的中止。成交量增加白质高密度oCEE和tE2组相似,但这是统计上显著大于安慰剂只oCEE组。背外侧前额叶皮层的纵向下降量是少tE2组与安慰剂相比,与降低皮质匹兹堡化合物B吸收。mHT的全球认知变化并不不同于安慰剂组。
结论oCEE对全球的影响大脑结构在mHT消退后oCEE中止但白质hyperintensities继续增加。背外侧前额叶皮质体积的相对保存tE2组7年来表明mHT可能对大脑产生长期的影响。
证据的分类本研究第三类提供证据证明全球脑容量和认知功能的改变在最近更年期妇女接受mHT (tE2或oCEE)没有显著不同于女性接受安慰剂,3年后接触mHT来衡量。
术语表
- 保持=
- 二氧化钛早期雌激素预防研究;
- mHT=
- 绝经期激素治疗;
- oCEE=
- 口服马结合雌激素;
- 加以=
- 匹兹堡化合物B;
- ROI=
- 感兴趣的区域;
- SUVR=
- 标准单位价值比;
- tE2=
- 经皮的17β-estradiol;
- 突发奇想=
- 妇女健康倡议记忆研究;
- 研究负责人=
- 白质hyperintensity
基于从观察研究发现,时机假说认为雌激素可以保护神经功能,减少痴呆的风险当在更年期早期管理;然而,如果雌激素效应可能是中性的甚至是有害的在今后的生活中开始。1,- - - - - -,14确定早期绝经期激素治疗的影响(mHT)在晚年患痴呆症的风险需要几十年的随访;另外,非侵入性成像生物标志物可以评估预防干预措施的有效性在年轻人群认知衰退和老年痴呆症。
口服马结合雌激素(oCEE)和皮肤17β-estradiol (tE2)治疗后3 - 36个月内发病科隆诺斯早期的更年期雌激素预防研究(保持)15没有影响动脉粥样硬化的生物标志物或认知功能在mHT的4年。16,17相反,辅助大脑核磁共振研究的一个子集使参与者发现更大的心室扩张oCEE组与安慰剂相比,和趋势为白质hyperintensities(负责人)增加oCEE和tE2组在mHT的4年。18女性参与辅助使核磁共振研究结束后再次进行评估3年mHT全球认知功能和结构大脑核磁共振。参与者的一个子集也经历了PET成像使用匹兹堡化合物B(加以β-amyloid配体,显示低加以吸收tE2组与安慰剂相比在前面的分析。19在此,我们报告的纵向结构大脑认知功能磁共振成像和全球变化3年结束后保持mHT的协会和这些发现与β-amyloid负载的宠物。
方法
参与者
一直是一个多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验2常用配方mHT的最近更年期妇女具有良好的心血管健康(n = 727)。参与者参加42岁至59岁,他们过去5到36个月内月经。15一个辅助MRI研究不断进行mHT的4年期间以及结束后的3年mHT梅奥诊所的招生网站调查mHT对大脑结构和认知功能的影响。18一个子集的参与者也经历了β-amyloid PiB-PET成像。19参与者被排除在辅助KEEPS-MRI研究核磁共振安全如果他们禁忌症或神经系统疾病。
MRI检查和认知测试前完成随机化(基线)和mHT遵循随机化原则:(1)oCEE(结合雌激素,0.45毫克/天);(2)tE2(皮肤补丁,Climara, 50μg / d);或(3)安慰剂和补丁。保护子宫内膜,孕酮口服(Prometrium;微缩黄体酮,200 mg / d) 12天开始每个月都mHT组和安慰剂药丸给安慰剂组。MRI检查和认知测试进行了18岁,36岁,在mHT和48个月。15在目前的研究中,核磁共振和认知测试重复mHT 3年结束后的阶段,这与随机化后84个月(7年)。所有参与者的基因分型APOEε4等位基因。
标准协议的审批、登记和病人同意
目前的研究(NCT00154180;clinicaltrials.gov / ct2 /显示/ NCT00154180梅奥诊所)批准的机构审查委员会(没有。224104)。所有参与者提供书面知情同意。
认知测试
评估基线的底层结构认知的数据保持认知和情感研究(NCT00623311),使用验证性因素分析和总结分数派生(n = 662)。20.综述了认知变量一般域代表全球认知功能符合使用标准的标准模型。17
磁共振成像
所有核磁共振研究进行一个1.5特斯拉系统,与摘要相控阵线圈(通用电气医疗集团,沃基肖,WI)。一个三维(3 d) t1序列收购容量分析和液体衰减反转recovery-MRI收购的量化研究负责人体积。心室和整个大脑的变化量计算自动从每个注册3 d t1扫描对使用边界积分转移和表达在立方厘米的体积变化从基线为每个后续的时间点。21负责人卷来自半自动的分割的液体衰减反转恢复图像如前所述。22年度变化百分比等解剖结构的体积计算整个大脑和心室卷。总负责人病变的体积变化计算负载。
皮质区域变化量由84个月估计自动化,in-house-developed实施tensor-based形态测量学使用对称diffeomorphic正常化。23这种方法使用串行t1加权核磁共振成像之间的对称diffeomorphic登记。年化日志的雅克比行列式这些变形为每个体素测定。in-house-modified地图集的21个感兴趣的区域(roi),覆盖整个半球皮层24应用于年度日志图像雅可比矩阵来确定皮质体积变化的大小从基线在每个ROI。
PiB-PET
PET / CT扫描仪(DRX;通用电气医疗集团)在3 d模式下操作使用。参与者(n = 68)兆贝可注射平均有59611C-PiB(范围292 - 729兆贝可)。经过40分钟吸收段,20分钟扫描组成的四个5分钟动态帧。PiB-PET定量分析使用完全自动化执行图像处理管道如前所述,25并加以保留被加以计算标准单位价值比率(SUVR)引用小脑灰质。
统计分析
oCEE之间的基线特征比较,tE2,使用方差分析和安慰剂组随后图基成对测试,或Fisher精确测试,是适当的。描述表,成对测试结果报告为每个治疗组与安慰剂相比,意义重大。从基线的变化结果表明使用情节的平均值和95%置信区间在每个时间点。协会在结果变量进行评估使用散点图和皮尔逊相关系数及其相关p值。
心室的年度百分比变化和全脑容量,研究负责人卷,随着时间的推移和全球认知得分被建模比较每个mHT治疗组和安慰剂组使用线性混合模型,包括随机科目的拦截,斜坡和治疗×时间交互。证据的分类是第三类为主要研究目标。调查mHT之前和之后发生的变化,每个oCEE和tE2组与安慰剂的年度百分比变化在整个大脑和心室卷,总负责人卷的变化,和全球认知得分t测试。没有调整为多个比较在报道这些结果,因为分析的影响每一个2 mHT配方对大脑结构是先天决定的。此外,2 mHT组比较的结果,但不集中,因为不同的剂型和给药途径。
区域皮质体积变化的每个oCEE tE2组与安慰剂相比使用接受者操作特征曲线下面积21 roi分析结合左右半球区域。因为21 roi与安慰剂相比,用多重比较的分析纠正错误发现率。
结果
所有女性参与使罗彻斯特市梅奥诊所的MN (n = 118),被邀请参与辅助KEEPS-MRI研究。十二个女人拒绝参与核磁共振和5参与者被排除在外,因为神经紊乱或MRI禁忌症。参与者接受了核磁共振的基线(n = 101),那些完成了3年随访MRI mHT阶段结束后(n = 75;84个月后基线评估;图e 1中,links.lww.com/WNL/A366)是包括在内。在基线、心血管疾病的风险因素和全球认知能力没有分配不同的女性的2 mHT组与安慰剂相比。然而,女性分配给tE2组有更高的频率APOEε4运营商(48%)分配给安慰剂相比(16%;p= 0.03)。所有的参与者沉默梗塞基线和随访MRI检查。然而,研究负责人卷在tE2基线高组与安慰剂相比调整后的对数转换颅内总额(p= 0.04)(表1)。这些特征并非不同女性完成了后续在3年后mHT的最后阶段,那些没有完成随访,因此,被排除在本研究(表格e 1,links.lww.com/WNL/A367)。
线性mixed-effects模型的结果进行了总结表2。治疗×时间相互作用表明,研究负责人体积增加更快oCEE组与安慰剂相比(p< 0.05)。图1显示了大脑结构变化和变化的轨迹在全球认知功能tE2, oCEE,安慰剂组。整个脑容量显示oCEE组比安慰剂组下降在mHT 48个月的阶段。然而,这种趋势被逆转,整个脑容量的下降低于安慰剂mHT结束后p= 0.02)。总的来说,整个大脑容量的下降不是不同oCEE和安慰剂组84个月。同样,增加心室体积在mHT的48个月阶段是大oCEE组与安慰剂相比,但这一增长放缓mHT,结束后并没有不同于安慰剂mHT开始后,84个月。平均增加负责人在基线上体积大oCEE组与安慰剂相比,84个月(p= 0.03)。增加研究负责人没有达到统计学意义tE2组与安慰剂相比(p依照= 0.17)(表,links.lww.com/WNL/A367)。没有全球认知的差异z分数的变化oCEE tE2组与安慰剂相比,84个月。此外,之间没有相关性观察全球认知的变化z分数和心室的变化(p= 0.94),整个大脑(p= 0.77)和负责人(p= 0.92)卷在调整了年龄。全球变化的认知成绩,心室,整个大脑,研究负责人卷oCEE和tE2组之间没有差别。
纵向变化在全球大脑结构和全球认知功能([一]整个大脑,[B]心室,[C]研究负责人,[D]全球认知)tE2, oCEE和安慰剂组在mHT(0-48月)在3年后mHT(48 - 84个月)。面板填涂临床试验阶段。mHT =绝经期激素治疗;oCEE =口服马结合雌激素;tE2 = 17β-estradiol皮肤;研究负责人。=白质高密度
尽管tE2组在基线与安慰剂相比,有更大的研究负责人卷会计负责人卷在基线并没有改变mHT组之间的差异(oCEE和tE2)与安慰剂相比(补充的结果,links.lww.com/WNL/A368)。参与者的一个子集(n = 11)继续接收mHT的范围1到13个月结束后的mHT阶段试验。两个参与者(一个在oCEE组和安慰剂组)正在oCEE,和9的参与者正在tE2 oCEE组(4和5的tE2集团)在这段时间框架。灵敏度分析后删除这些人并没有改变结果(数据没有显示)。
共有21个roi,覆盖整个大脑皮层(左右半球平均),分析了确定区域皮质体积变化的差异率在84个月的随访。低的年化利率降低的优越和中等额叶脑回皮质体积在tE2观察组与安慰剂相比(p= 0.04;错误发现rate-corrected为多个比较)(图飞行中,links.lww.com/WNL/A366)。没有差异的区域皮质体积变化观察oCEE与安慰剂组(图2)。上级和中间额叶脑回皮质成交量总结调查协会的皮质体积变化的复合ROI加以SUVR在84个月和84个月全球认知功能的变化。更优越的保护和中间额叶脑回皮质卷与低加以SUVR只有tE2组(r=−0.51;p= 0.02),但不是oCEE (r= 0.16;p= 0.54)或安慰剂(r= 0.02;p= 0.93)组,APOEε4状态没有修改这些相关性(p> 0.85;图3)。上级和中等额叶脑回皮质之间的相关性较低的保护加以SUVR tE2组减年龄调整后(r=−0.42;p= 0.07)。此外,之间不存在相关性的变化上,中间额叶脑回皮质体积和全球tE2认知功能(r= 0.25;p= 0.27),oCEE (r= 0.31;p= 0.22)或安慰剂(r= 0.03;p= 0.86)。
(A)中间位置的优越和额叶脑回感兴趣的区域(即。,dorsolateral prefrontal cortex) is shown on a 3-dimensional surface render of the template brain. (B) Log Jacobian values for the annualized change in superior and middle frontal gyri cortical volumes are displayed in box-and-whisker plots. DLPF = dorsolateral prefrontal; oCEE = oral conjugated equine estrogen; tE2 = transdermal 17β-estradiol.
全球相关的皮质加以SUVR日志折合成年率的雅可比矩阵值变化的优越和中等额叶脑回皮质卷7年随机化后(A) oCEE (n = 17), (B) tE2 (n = 21),和(C)安慰剂组(n = 30)。参与者APOEε4积极与红圈标注。观察相关tE2 (r=−0.51;p= 0.02),但不是oCEE和安慰剂组。去除离群值的tE2集团加强了相关但改变不了结果(r=−0.74;p≤0.001)。的相关性没有修改APOEε4。oCEE =口服马结合雌激素;加以=匹兹堡化合物B;SUVR =标准单位价值比率;tE2 = 17β-estradiol皮肤。
讨论
本研究的主要发现是,利率的变化在全球脑容量和认知功能在女性随机2常用配方的mHT (tE2或oCEE)没有不同于安慰剂接触mHT后3年。负责人体积增加oCEE和tE2组,但负责人体积增加的速度在统计学上显著大于安慰剂oCEE组而不是tE2组。背外侧前额叶皮层卷被保存在tE2组相对于安慰剂治疗期间和治疗后的3年。此外,更大的保护背外侧前额叶皮质体积与降低全球皮质β-amyloid tE2组的沉积。
在保持mHT的4年期间,全球变化在脑结构测量心室容量显示更大的扩张率oCEE组相比安慰剂组。18然而,3年结束后mHT,心室扩张的速度不再是不同于安慰剂组,表明更高的大脑结构的变化速度oCEE组是一个暂态效应只发生在mHT阶段正如先前所显示的,18并没有持续mHT停止后。规范化的发现所观察到的大脑结构的变化在安慰剂组停止mHT证实,加速大脑的结构性变化观察oCEE组在mHT阶段直接oCEE所致。此外,这些发现符合妇女健康倡议记忆研究(幻想)核磁共振,mHT对大脑的影响量的老年妇女在场oCEE治疗后不久,26但没有继续下降速度比安慰剂oCEE治疗结束后。27在大脑的结构变化的生物学基础,oCEE治疗需要进一步调查。
全球认知功能变化的利率并没有不同于安慰剂通过7年,这是符合KEEPS-cognitive的变化在mHT阶段观察研究。17缺乏认知的影响mHT mHT期间和之后,也符合早期和晚期的干预与雌二醇的研究在最近更年期女性,显示没有早期的更年期mHT的认知效果。28然而,7年对全球的影响认知功能的缺失并不排除潜在的长期认知影响大脑的结构性变化在mHT阶段oCEE组中观察到。中年期间大脑结构的改变可能会影响日后的认知结果。29日
与全球脑容量的变化相反,研究负责人卷之后增加的趋势mHT的结束。这一趋势的研究负责人卷在场oCEE和tE2组。尽管研究负责人增加体积的大小从基线到月84相似oCEE(意味着增加= 0.08厘米3)和tE2(意味着增加= 0.07厘米3负责人)组织,增加成交统计上显著大于安慰剂只oCEE组。负责人与高血压和小血管缺血性疾病可能会影响老年人的认知功能。30.,- - - - - -,32然而,对负责人的重要性在中年妇女具有良好的心血管健康。33在当前保持队列中,存在一个更大的集中形成血栓的血液中血小板源微泡在基线与更大的增长率在mHT阶段负责人卷的审判。22可能是雌激素的形成血栓的性质影响研究负责人体积增加的速度随机mHT的女性。发展的关系形成血栓的微泡的研究负责人后停止mHT仍有待确定。
像预期的那样在老龄化群体,皮质卷拒绝在7年的随访。然而,公正的提出分析表明,背外侧前额叶皮层保存更多的体积tE2组与安慰剂相比。此外,更大的保护背外侧前额叶皮质体积与降低全球皮质加以吸收宠物只有tE2组。在早期的研究中,我们观察到的低全球皮质加以吸收tE2组与安慰剂相比。19在这项研究中,我们发现之间的关联加以吸收(即越低。,β-amyloid deposition) and the preservation of the dorsolateral prefrontal cortex volume in the tE2 group, suggesting that both may be influenced by the integrity of estrogen receptors (α and β) in the brain. Estradiol exerts its effects on the brain, such as maintaining synaptic integrity,34和促进可溶性β-amyloid的生产,通过雌激素受体。35例如,雌激素治疗增加树突棘的数量数量的前额叶皮层和海马切除卵巢的雌性恒河猴。36与绝经后雌激素的减少,和衰老,雌激素受体的密度下降。36管理mHT绝经后不久可能会推迟这下降的雌激素受体,雌激素的影响可能是早期的更年期期间维护。此外,这些影响可能是年龄相关性,因为保护协会的背外侧前额叶皮层和加以吸收衰减在调整了年龄在当前的研究中。
相反的观察tE2集团、区域大脑结构的变化并不oCEE组中观察到。此外,加以吸收oCEE组没有不同于安慰剂在早期的研究中,19表明这些影响mHT的大脑并不延伸到所有mHT的配方。预计雌激素代谢的各种循环产品oCEE在绑定不同的功效和激活雌激素受体介导的事件如β-amyloid间隙和可溶性β-amyloid的生产。35,37例如,血清雌激素酮和磺化轭合物与tE2与oCEE比;因此,系统性作用和受体介导oCEE对大脑的影响可能不同于tE2的影响。总的来说,背外侧前额叶皮质体积的相对保存tE2组7年来表明tE2可能对大脑产生长期的影响。
突发奇想,女性2型糖尿病患者,接受oCEE治疗、认知障碍的发生率更高38和更大的脑容量的损失39比非糖尿病的女性。因为一直是在最近更年期妇女进行良好的心血管健康,是不可能调查的影响2型糖尿病或其他心血管危险因素对我们的发现。因此,结果可能不是可概括的妇女高心血管风险或2型糖尿病。40然而,在这群相对健康的女性,可以直接观察到mHT对大脑结构的影响,而不干扰造成心血管疾病的风险因素。虽然我们可以保留74%的基线KEEPS-MRI队列随访7年的研究,这是一个相对比较小的样本。一大群参与者评价研究mHT的长期影响大脑和认知功能是十分必要的。
作者的贡献
Kantarci博士:设计或概念化的研究,数据收集、分析和解释数据,起草手稿,研究资金。祖克女士女士Tosakulwong Lesnick先生,女士Settell,甘特博士,格里森博士和道林博士:分析或解释的数据,修改手稿。领域博士:数据收集、分析和解释数据的修改手稿。Senjem先生:分析或解释的数据,修改手稿。劳•舒斯特博士和博士:数据收集、分析和解释数据的修改手稿。贝利博士,罗卡博士,博士就是为了和杰克博士:分析或解释的数据,修改手稿。米勒博士:设计或概念化的研究,数据收集、分析和解释数据的修改手稿,研究资金。
研究资金
这项研究是由极光基金会资助二氧化钛长寿研究所和美国国立卫生研究院(NS66147, AG029624、AG44170 AG057547)。资金来源没有参与研究设计、收集、分析、解释,或决定提交摘要。相应的作者有完全访问所有的数据在这项研究中,并最终负责决定提交出版。
信息披露
k . Kantarci是数据安全监测委员会武田全球研发中心,Inc .)她是由美国国立卫生研究院和接收从狂热的研究支持/礼来公司。n . Tosakulwong t . Lesnick, s·祖克报告没有披露相关的手稿。拜耳先灵葆雅制药公司诉劳咨询,Piramal生命科学、和默克研究和接收研究通用电气医疗集团的支持,西门子分子成像,AVID Radiopharmaceuticals,美国国立卫生研究院(NIA, NCI)。j .字段由美国国立卫生研究院资助。j·冈特报告没有披露相关的手稿。m . Senjem持有股票在基列,Inc . Inovio制药、美敦力公司,Oncothyreon, Inc ., PAREXEL国际。m . Settell报告没有披露相关的手稿。c·格里森是由美国国立卫生研究院资助的。l•舒斯特报告没有披露相关的手稿。k·贝利是由美国国立卫生研究院资助的。 M. Dowling reports no disclosures relevant to the manuscript. S. Asthana is funded by the NIH. C. Jack provides consulting services for Eli Lilly. He is funded by the NIH and Alexander Family Alzheimer's Disease professorship of the Mayo Foundation. W. Rocca is funded by the NIH. V. Miller is funded by NIH. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由梅奥诊所。
类的证据:NPub.org/coe
- 收到了2017年6月28日。
- 接受的最终形式2018年1月18日。
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