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2018年3月13日, ;90 (11) 文章 开放获取

病感失认症默认模式网络预测代谢减退和临床发展为痴呆

约瑟夫·塞,Kok销Ng,Tharick a Pascoal,Sulantha Mathotaarachchi,苏闽康,Hanne Struyfs,莫妮卡胫骨,安德里亚·l·Benedet,伊珊c Walpola,Vasavan Nair,哔叽附近,佩德罗Rosa-Neto,阿尔茨海默病的神经影像学
第一次出版2018年2月14日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000005120
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客观的确定病感失认症的病理生理机制和临床意义在轻度认知障碍认知能力下降。

方法我们遗忘轻度认知障碍患者分层468到完整和意识受损组织,由病人和线人得分之间的差异在日常认知问卷。分布线性回归模型评估自我意识状况和基线β-amyloid负载之间的关系,通过测量(18F] florbetapir,意识状态之间的关系和区域大脑葡萄糖代谢来衡量(18F]氟脱氧葡萄糖在基线和24个月的随访。多元逻辑回归测试协会的意识状态转换从遗忘轻度认知障碍到痴呆。

结果我们发现,参与者与受损的意识较低(18F]氟脱氧葡萄糖摄取和增加[18F] florbetapir吸收后扣带皮层的基线。此外,意识在轻度认知障碍预测受损18F]氟脱氧葡萄糖代谢减退后扣带皮层、基底前脑,双边内侧颞叶,对侧颞叶超过24个月。此外,参与者与受损的意识增加了近三倍的可能性转化为痴呆在2年的时间框架。

结论我们的研究结果表明,病感失认症与阿尔茨海默病病理生理学在脆弱的结构,并预测随后的默认模式网络中代谢减退,伴随着发展为痴呆的风险增加。这强调了评估的重要性意识的认知能力下降的临床评估和管理患者轻度的认知障碍。

术语表

Aβ=
β-amyloid;
广告=
阿尔茨海默病;
ADAS-Cog=
阿尔茨海默病Scale-cognitive子量表评估;
ADNI=
阿尔茨海默病的神经影像学;
ANCOVA=
协方差分析;
CI=
置信区间;
静息状态=
默认模式网络;
ECog=
日常认知;
MCI=
轻度认知障碍;
患者的=
细微精神状态检查;
或=
优势比;
p-tau=
磷酸化τ;
PCC=
后扣带皮层;
RAVLT-D=
雷伊听觉言语学习Task-delayed召回;
RAVLT-IM=
雷伊听觉言语学习Task-immediate回忆的记忆;
SUVR=
标准摄入值比;
TMT-A=
Trail-Making测试部分;
TMT-B=
Trail-Making测试B部分

综合征病感失认症,表现为缺乏认识的疾病,通常在阿尔茨海默病(AD)。1广告与病感失认症患者并不知道他们的认知缺陷和他们面临的困难在执行活动的日常生活。病感失认症也与痴呆严重程度相关的广告。2因此,患者的病感失认症是一个重要的临床特征。

病感失认症和广告之间的关系在predementia阶段病理生理学的广告了解甚少。因为病感失认症通常发生在广告,进一步的研究关注协会病感失认症的轻度认知障碍(MCI)和AD病理生理学是非常重要的,因为在MCI病感失认症可能代表一个重要的临床综合症,疾病进展的信号。3

本研究旨在描述病感失认症的关联和广告最近生物标记的基础上,描述了淀粉样/τ/神经退化结构4在MCI,使用(18F] florbetapir, CSF磷酸化τ(p-tau),18分别F] FDG。此外,我们检查病感失认症在疾病进展的预测效果和大脑葡萄糖代谢的变化在24个月的随访。因为病感失认症的症状阶段经常发生在广告,我们也假设病感失认症的增加有关neuropathologic功能基线的广告和相应较高的诊断转换在24个月的随访。重要的病感失认症之间的关系,发现广告生物标志物,疾病进展将支持一个框架,评估疾病的意识是一个重要的角色在MCI的临床管理。

方法

参与者

本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu)。ADNI于2003年推出的公私合作伙伴关系由首席研究员迈克尔·w·维纳。ADNI的主要目标是测试是否连环MRI,宠物,其他生物标记,可以结合临床和神经心理学评估衡量MCI的进展和早期的广告。

在这项研究中,我们选择遗忘MCI参与者会议标准都他们的日常认知基线(ECog)5以及他们的研究伙伴ECog评分。参与者与MCI被定义为(1)主观记忆问题报告的参与者,研究伙伴,或临床医师;(2)记忆功能异常记录的得分education-adjusted范围内;(3)细微精神状态检查(MMSE) 24到30之间的分数;(4)临床痴呆评定(CDR) 0.5的记忆成绩至少0.5;(5)一般认知和功能性能充分保留这样一个广告网站不能由医生诊断时的筛选。可以访问ADNI纳入和排除标准adni-info.org(2017年1月访问)。

标准协议的审批、登记和病人同意

ADNI研究机构审查委员会批准的每个参与机构。通知书面同意从所有参与者获得参加本研究。

确定完整的和受损的自我意识

我们定义的完整和受损的自我意识的认知缺陷基于病人的区别和线人全球评级ECog问卷。参与者与病感失认症被描述为那些受损的自我意识。全球ECog问卷措施以及特定领域的认知功能,如情景记忆和规划,通过要求参与者目前比较他们的认知能力和10年前。学习伙伴,如配偶或照顾者,谁花了至少10个小时每周的参与者,也完成了ECog问卷根据参与者的认知能力。ECog是一个有用的沿着广告水平的意识光谱测量,因为理解的意识赤字运作要求个人考虑性能在日常活动中,可以观察到赤字在MCI。护理人员提供的信息多次被证明是高度准确的。6,- - - - - -,8

截止受损的自我意识阈值的计算使用的最佳操作点接受者操作特征曲线对比健康对照组(n = 290)和AD患者从ADNI组(n = 150)。截止0.5,由阈值优化的敏感性和特异性,随后用于分层参与者与MCI完整和自我意识受损组织。看到图1图形表示的完整和意识受损组织的决心。

图1
图1 完整的和受损意识组织的决心

(一)步骤确定完整的和受损的群体意识。的阈值优化的敏感性和特异性的差异分数区分阿尔茨海默病(AD)患者和健康对照组是0.5。(B)接受者操作特征(ROC)曲线显示敏感性和特异性区分AD患者和健康对照组。(C)分布的参与者患有轻度认知障碍(MCI)根据日常认知patient-caregiver差异(ECog)。Patient-caregiver差异分数低于0.5表明受损的意识(红色)和分数高于0.5显示完整的意识(蓝色)。AUC =曲线下的面积。

认知评估

全球使用患者的认知能力进行评估和阿尔茨海默氏症评估Scale-cognitive次生氧化皮(ADAS-Cog)。语言能力评估使用的动物部分类别流畅性任务。Trail-Making测试部分(TMT-A)是用来评估精神运动速度处理,而B部分(TMT-B)被用来评估心理灵活性。最后,雷伊听觉言语学习任务(RAVLT-IM)被用来评估立即召回记忆和延迟回忆30分钟(RAVLT-D)被用来评估延迟回忆。

CSF分析

CSFβ-amyloid (Aβ)和p-tau浓度测量与Luminex(奥斯汀,得克萨斯州)多路复用平台和Innogenetics INNO-BIAALZBio3免疫测定试剂(比利时根特)。从UPENNBIOMK5-8脑脊液生物标志物数据得到。从ADNI csv文件。在目前的研究中,我们采用CSF Aβ的最近的测量1-42τ,p-tau。完整的细节,脑脊液的采集和测量方法ADNI可以发现adni.info.org(2017年2月访问)。

神经影像学方法

提出了一种神经成像方法的示意图表示在图e 1 (links.lww.com/WNL/A235)。后t1加权磁共振成像是ADNI收购协议。完整的细节ADNI神经影像数据采集协议,明白了adni.loni.usc.edu/methods/(2017年10月访问)。标准摄入值比(SUVR)均获得地图(18F] florbetapir使用小脑灰质作为参考为皮质白质区域和正常化,和[18F] FDG使用脑桥作为参考。一个全球性的(18F] florbetapir和[18F] FDG为每个参与者SUVR价值估计的意思是SUVR大脑面具由楔前叶,前额,前额,顶叶、颞、前、后扣带回皮层。PET图像处理使用管道。9

统计分析

统计分析使用R统计软件包版本3.1.2 (r-project.org/;2017年2月)访问。神经影像数据的分析进行了使用RMINC库,生物医学成像方案,允许医学图像NetCDF (MINC)文件在R环境进行分析。

基线人口统计学评估使用多个t测试和χ2测试。描述完整和广告意识组织生物标记和神经认知功能受损,我们执行一个协方差分析(ANCOVA)。占疾病严重程度,我们重复每个ANCOVA CSF病理模型采用ADAS-Cog分数作为一个额外的协变量。

分布回归模型是用来比较的大脑新陈代谢衡量模式(18F] FDG PET团体之间。此外,我们采用分布回归模型比较地区淀粉样沉积模式取决于(18F] florbetapir宠物。124名参与者的遗忘MCI与照顾者和线人E-Cog数据(18F] FDG PET评估基线和24个月的随访中,我们使用简单的线性回归模型来评估的影响区域脑代谢变化百分比意识小组评估(18F] FDG PET。年的年龄,性别,教育,APOEε4地位被不分布回归分析。因为病感失认症组的参与者与MCI ADAS-Cog较高分数,我们重复每个分布回归模型采用ADAS-Cog分数作为一个额外的协变量。所有分布回归分析纠正多个使用随机领域理论比较10在p< 0.001。

来确定模式的脑代谢异常,随后我们计算z较低的分数的平均SUVR结构(18氟- 18 -去氧葡萄糖摄取F]在MCI患者受损的意识在基线和随访。结构被定义为觉的如果的意思是18F] FDG SUVR病感失认症组明显降低(95%可信区间[CI])比健康的人。定义异常基于CIs 95%健康的人口普遍采用的方法。11,12

评估是否病感失认症是一种重要的从遗忘型MCI向AD进展风险因素,我们进行了逻辑回归分析包括其他已知因素相关诊断转换包括年龄,性别,多年的教育,和APOEε4作为协变量。我们还重申了逻辑回归分析采用ADAS-Cog分数作为一个额外的协变量对认知障碍。优势比(ORs)与CIs计算各自的95%。

结果

遗忘MCI的468名参与者,175已经受损的自我意识和293年完整的自我意识。基线人口统计学中进行了总结表。

把这个表:
表

人口统计人口和轻度认知障碍的关键特征

意识受损组证明低ADAS-Cog的成绩。此外,参与者与MCI意识受损组还演示了RAVLT-IM和RAVLT-D较大的缺陷。观察细微,没有明显的统计学差异类别流利,TMT-A或TMT-B(图飞行中,links.lww.com/WNL/A235)。

ANCOVAs透露,相比与MCI患者完整的自我意识,MCI患者受损的自我意识有更高水平的CSF p-tau,脑脊液总τ,和全球18F] florbetapir吸收。他们也证明了降低脑脊液Aβ(图2)。此外,重大patient-caregiver差异之间的相关性ECog问卷和CSF Aβ(r= 0.14,p全球(= 0.0045)18F] florbetapir吸收(r=−0.15,p= 0.0017),CSF p-tau (r=−0.19,p< 0.0001)和脑脊液总τ(r=−0.20,p< 0.0001)被观察到。因为0.5是阈值确定完整的对受损的意识(受损意识参与者得分低于0.5),广告之间的负相关生物标志物和预计patient-caregiver差异。

图2
图2 病感失认症的轻度认知障碍是阿尔茨海默病(AD)的临床表现病理生理学

广告资料完整的生物和受损的群体意识,纠正了年龄,性别,多年的教育,和APOEε4地位。酒吧在盒子里和须情节显示5和95百分位数和水平线显示值。Bonferroni-correctedp值显示为每个生物标志物。β-amyloid (Aβ)1-42在脑脊液浓度较低的得分显示较低的Aβ,从而表明大脑Aβ的浓度更高。当使用阿尔茨海默病评估Scale-cognitive子量表分数作为额外的协变量,只剩下总τ显著(p= 0.03)。p-tau =磷酸化τ;SUVR =标准摄入值比率。

一个分布回归模型表明,遗忘MCI患者受损的自我意识组有更高的(18F] florbetapir吸收后扣带皮层(PCC)和右外侧颞叶和顶叶皮层比个人完整的自我意识(图3一)。结果分布的回归模型显示,MCI患者受损意识降低了新陈代谢的PCC和楔前叶(图3 b)。分布在MCI预测回归模型表明,受损的自我意识较低(18氟- 18 -去氧葡萄糖摄取F]在PCC的24个月的随访,双边内侧颞叶,对侧颞叶、基底前脑(图4)。

图3
图3 地区差异在脑代谢和淀粉样蛋白沉积

T统计参数映射修正为多个比较使用随机领域理论p< 0.001,覆盖152年蒙特利尔神经学研究所参考模板。(一)意识受损组大18F] florbetapir绑定楔前叶,后扣带皮层,对侧顶叶和颞皮层外侧区域。(B)意识受损组显示下降(18F] FDG绑定后扣带皮层。这两个结果仍大量使用阿尔茨海默氏症评估Scale-cognitive子量表分数作为协变量。

图4
图4 病感失认症神经结构容易受到阿尔茨海默病的预测代谢减退

T统计参数映射修正为多个比较使用随机领域理论p< 0.001,覆盖152年蒙特利尔神经学研究所参考模板。轻度认知障碍患者意识受损组表现出更大的下降(18氟- 18 -去氧葡萄糖摄取F]后扣带皮层/楔前叶,基底前脑,内侧颞叶在24个月随访患者相比,完整的集团意识。当使用阿尔茨海默病评估Scale-cognitive子量表分数作为协变量,下降(18氟- 18 -去氧葡萄糖摄取F]仍然重要双边内侧颞叶和基底前脑。

总共28.15%的遗忘MCI患者痴呆病感失认症组转换为广告,而只有12%的完整意识转换。一个多元逻辑回归分析表明,受损的疾病预测诊断意识转换/ 2年(或2.86,95%可信区间1.6 - -5.25)。值得注意的是,唯一的其他因素更紧密地与诊断转换在24个月的随访APOEε4状态(或3.42,95% CI 1.88 - -6.39)。病感失认症仍然发展为痴呆的一个重要预测(-5.7或2.83,95% CI 1.44)当ADAS-Cog评分被用来作为协变量。当每个CSF的病理学是包含在逻辑回归,病感失认症不再显著预测临床进展(p= 0.09)。遗忘MCI的参与者包括在目前分析,可能的广告的整体进展率2年是18.5%。在完整的集团意识,发展为痴呆与意识大幅下降的疾病从基线(平均22.27,标准差16.54)到24个月的随访(意味着−4,SD 33.27,p= 0.0006)。

讨论

本研究调查了淀粉样蛋白之间的关系,在遗忘MCIτ,神经衰弱,病感失认症。疾病的结果表明,受损的意识在MCI伴随着增加广告病理生理学以及减少代谢在广告神经结构脆弱,独立于性,教育、年龄、和APOEε4地位。病感失认症的存在在基线预测代谢减退和24个月的随访临床进展独立疾病的严重性。在一起,这些研究结果突出病感失认症的重要性作为一个遗忘MCI的临床特征。

在MCI的MMSE评分两组没有差别,参与者与MCI受损的疾病证明降低全球意识从ADAS-Cog认知能力。这种差异可能归因于ADAS-Cog被一个更加敏感的认知功能障碍的措施。13此外,集团意识受损表现糟糕,口头记忆和延迟回忆,符合最近的一项荟萃分析在MCI受损神经心理学相关的知名度。14此外,由于元认知监控能力也降低痴呆,15受损的意识在MCI可能暗示了初期的广告。

我们的研究的参与者与MCI受损的自我意识有较低的CSF Aβ,更高的全球Aβ沉积,CSF p-tau更高,和更高的脑脊液总τ支持病感失认症和广告之间的联系病理生理学根据a / T / N生物分类系统。4具体来说,在参与者与MCI受损的自我意识,我们发现增加了淀粉样沉积PCC和完整的自我意识的人相比,一个功能在广告过程的早期。16更高的全球负担也与淀粉样蛋白减少意识MCI的认知能力下降。17此外,纵向研究结果报道,患者受损的意识记忆衰退了增加τ病理学尸检。18虽然这些结果表明,病感失认症在MCI AD病理生理学的临床表现,未来的工作需要阐明认知障碍病感失认症的作用。因为之间的关系缺乏认识的认知障碍和CSF淀粉样蛋白和CSF p-tau不再重要时占认知障碍,神经病理学的区域分布可能发挥作用在疾病意识的衰落。

病感失认症协会与降低新陈代谢,增加淀粉样蛋白在PCC负载,默认模式网络的关键节点(静),在MCI表明新闻申诉委员会之间的联系和自我意识的障碍。静是一个大规模的大脑结构网络组成的PCC /楔前叶,内侧颞叶,内侧前额叶皮层,以及侧顶叶皮层和脆弱在显示广告19和MCI。20.重要的是,降低新陈代谢的PCC被认为是广告的早期临床阶段的一个关键特性。21,22虽然广告的病理特征通常首先出现在内侧颞叶,23之前的研究工作表明,PCC是一个地区早期的广告容易代谢下降。16,24

虽然降低了新陈代谢的确切机制在MCI PCC导致病感失认症还不得而知,多个功能磁共振成像研究表明,PCC在心理过程中扮演着重要角色与自己有关25,- - - - - -,27并参与了自传记忆的检索。28此外,先前的研究已经表明,PCC较少的神经元活动时观察到的MCI患者受损的疾病进行自我参照精神意识任务相比,MCI患者完整的意识。29日患者的心理活动减少可能与自己可能导致病人不能集成信息最近功能困难和自我认知能力下降到他们的知识。

病感失认症在PCC遗忘MCI预测代谢减退,双边内侧颞叶,对侧颞叶、基底前脑在2年随访。广告和MCI的特点是基底前脑胆碱能神经元的重大损失。30.,31日我们的研究结果也与以前的结果一致表明AD患者疾病感缺失降低了PCC的葡萄糖代谢32和内侧颞叶。33至关重要的是,PCC和内侧和外侧颞叶在广告静结构特别脆弱,表明病感失认症的存在在MCI可能早期AD痴呆的一个重要标志。相应地,遗忘MCI患者受损的意识认知能力下降了2.86倍的进步在2年广告时间比完整的意识。我们的结果与先前的研究一致表明缺乏认识的认知衰退通常出现痴呆的发病前2 - 3年。18

意识的认知衰退并不纳入筛选程序,如阿尔茨海默病协会的建议实施检测的认知障碍。34如果复制,这些发现表明AD病理生理学的增加表明意识评估一个合理的方法临床屏幕个人针对MCI AD病理生理学的干预措施。实际上,病感失认症可以为临床医生提供的见解关于痴呆的临床进展,尽管未来的工作需要确定最准确评估的方法对疾病的认识。

同时存在多个程序评估缺乏认识的认知能力下降的程度,1目前还没有无所不在地公认的金标准。目前,量化方法缺乏认识的认知缺陷分为3大类:(1)评估主观和客观能力得分之间的差异在神经心理学的任务,由临床医生评估(2),(3)认知障碍患者和照顾者评级之间的差异。因为结构化采访线人已经成熟的在当前临床护理(如临床痴呆评定35和线人调查问卷在老年人认知衰退(IQCODE)36),临床医生可以获得重要的预后信息通过评估病人的疾病与一位告密者的意识。

一些方法学方面的考虑使复制这些发现非常可取的。第一个是我们的操作测量病感失认症;ECog是测量活动的日常生活,而不是严格意义上的自我意识。ECog的另一个限制是它需要患者回忆回忆过去的认知功能,教员受损病感失认症组。尽管新奇利用ECog评分的差异,减去病人照顾者得分的方法已经广泛的实证支持,通常用于调查整个广告的病感失认症频谱。2,32,33此外,疾病不是一个二进制现象的认识和未来工作需要建立最适当的方法确定疾病的意识程度的广告。这项研究的另一个限制是,ADNI参与者自我选择的,因此可能是有兴趣参与由于有注意到他们的认知能力下降。因此,复制另一个人口基数将加强对这些发现的信心。然而,ADNI队列的一个独特的优点是,参与者不需要表达担忧他们的认知能力下降来加入队列,因此允许病感失认症的研究MCI的认知衰退。

本研究的结果表明,病感失认症在遗忘MCI neuropathologic增加有关广告的特点和临床发展为痴呆的风险增加。总体而言,我们的研究结果强调的重要性,包括评估的自我意识在医学诊断设置为了提供额外的洞察疾病严重程度和临床管理整个广告领域。

作者的贡献

Ng博士j .塞Pascoal博士:研究概念、设计、分析和解释数据,建立数据和手稿。美国Mathotaarachchi:图像数据处理、分析和解释数据,手稿草案。硕士Kang h . Struyfs m . Shin A.L. Benedet:图像数据处理、分析和解释数据,手稿草案。即Walpola:研究概念和设计,手稿草案。奈尔博士,博士Gauthier:研究监督手稿对知识内容的评论。Rosa-Neto博士:研究概念、设计研究监督手稿对知识内容的评论。

研究资金

这项工作得到了加拿大卫生研究院的研究(MOP-11-51-31),阿兰吃午饭基金会,阿尔茨海默病协会(nirp nirg - 12 - 92090 - 12 - 259245),昏聩de矫揉造作的du Quebec-Sante和预防研究中心的广告(StoP-AD中心)。数据收集和分享这个项目由ADNI (NIH资助U01 AG024904)和国防部ADNI(国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过从以下贡献:AbbVie;阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体;百时美施贵宝;CereSpir有限公司; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd. and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research also provides funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the NIH (fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和研究协调广告合作研究的加州大学,圣地亚哥。ADNI数据传播的神经影像实验室在南加州大学。

信息披露

j .塞伙夫Ng,助教Pascoal, s . Mathotaarachchi硕士Kang h . Struyfs m . Shin A.L. Benedet, i Walpola,诉Nair报告没有披露相关的手稿。美国Gauthier收到酬金Alzheon担任科学顾问委员会,Axovant,莉莉,Lundbeck公司,它是一家诺华,施瓦贝,TauRx和数据安全监测委员会发起的一项研究结果表明,卫材和由阿尔茨海默氏症研究合作学习和阿尔茨海默氏症治疗研究所。p . Rosa-Neto报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org/N为充分披露。

脚注

  • 收到了2017年8月7日。
  • 接受的最终形式2017年12月5日。

这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。

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