文摘
目的:估计区域发展模式的淀粉样蛋白沉积的横断面amyloid-sensitive宠物体内数据并评估其潜在的个人的淀粉样病变的分期。
方法:Multiregional florbetapir分析(18F-AV45)宠物数据被用来确定个人淀粉样蛋白分布配置文件样本的667名参与者的阿尔茨海默病的神经影像学研究,包括认知正常的老年人(CN)以及轻度认知损害患者和阿尔茨海默病(AD)痴呆。的频率区域淀粉样积极性在CN模型被用来构造一个四个人的淀粉样病变进展和个体分布配置文件被用来评估的一致性这个层次阶段模型完整的队列。
结果:根据四模型中,淀粉样蛋白沉积在temporobasal和frontomedial地区开始,并先后影响其余关联的大脑皮层,初级感觉运动区域和内侧颞叶,最后纹状体。淀粉样蛋白沉积在这些大脑区域显示高度一致的分层嵌套在参与者中,只有2%分布概况,偏离了分期计划展出。最早的体内淀粉样阶段大多是错过了传统二分分类方法基于全球florbetapir-PET信号,但与CSF Aβ42水平显著降低。先进的患者体内淀粉样阶段最频繁的广告,在个人无痴呆与认知障碍。
结论:高度一致的区域层次PET-evidenced淀粉样蛋白沉积在参与者像neuropathologic观察和提出一个可预测的区域序列可用于阶段个体体内淀粉样病变的进展。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- CN=
- 认知正常;
- 博士=
- 延迟回忆;
- 通用汽车=
- 灰质;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- 通过=
- 部分体积效应;
- SUVRCer =
- 标准摄入值比例放大到整个小脑的平均吸收;
- TMT-B=
- 小道让测试B
脑淀粉样蛋白沉积的不同区域发展模式已经从一系列neuropathologic考试和估计的基础形式广泛使用分期方案的描述一个人的淀粉样病理尸检的程度。1,2有趣的是,早期阶段中发现的淀粉样蛋白沉积主要是人的认知没有最后临床评估,为淀粉样病变的长期临床前阶段。2,- - - - - -,7
amyloid-sensitive PET成像方法的出现使得检测脑淀粉样蛋白沉积在个人生活有很高的敏感性和特异性。8,- - - - - -,10然而,相比之下neuropathologic分期方案,PET成像数据主要用于描述全球淀粉样负担为二分积极/消极的类别。最近imaging-pathologic相关性研究发现,传统意义上的积极性,通常对应于淀粉样蛋白淀粉样病变的相对先进的阶段。11,12
我们探索的可行性体内PET-based淀粉样分期使用大样本的amyloid-sensitive florbetapir (18F-AV45)宠物数据覆盖完整的阿尔茨海默病(AD)的临床表现和采用建立neuropathologic淀粉样病变的方法确定区域分段模型和其他proteinopathies。1,2,13,- - - - - -,16具体而言,这包括评估一个地区发展的基于序列的频率区域淀粉样的积极参与者和评价区域层次个人沉积的淀粉样蛋白沉积在这个序列资料。确定体内淀粉样阶段特征对传统的二分florbetapir-PET分类,CSF Aβ42水平,以及临床诊断和认知。
方法
参与者。
本研究中使用的所有数据得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI) (adni-info.org)。本研究样本包括667参与者参加ADNI-GO ADNI-2群组,并发18F-AV45-PET和高分辨率结构磁共振成像扫描。样本包括179名认知正常的老年人(CN), 403名轻度认知障碍(MCI)患者和85例AD痴呆。已报告的详细诊断标准17,18和发表ADNI网站(adni.loni.usc.edu/methods/)。样本特征进行了总结表1。
标准协议的审批、登记和病人同意。
数据收集和共享在ADNI每个参与机构的机构审查委员会批准和书面知情同意是获得所有的参与者。
成像数据。
多中心的收购和标准化预处理步骤MRI和PET成像数据ADNI先前已报告19,20.并详细描述了在ADNI网站(adni.loni.usc.edu/methods/)。简单、结构磁共振成像数据获得3 t扫描平台上使用t1矢状3 d magnetization-prepared快速梯度回波序列。Florbetapir-PET扫描是在50 - 70分钟的间隔370兆贝可丸注入florbetapir(后18F)。所有ADNI成像数据进行标准化预处理步骤旨在增加数据一致性在多中心扫描仪平台。
图像数据的预处理程序之前已经详细描述。19,20.短暂,florbetapir-PET扫描被严格coregistered相应结构的MRI扫描,纠正了部分体积效应(牛皮纸),21,22和空间归一化/ AD-specific老龄化参考模板使用登记措施从相应的MRI扫描。
区域florbetapir-PET吸收值采样从52 Harvard-Oxford结构中定义的大脑区域地图集,23覆盖整个大脑皮层、海马、杏仁核、纹状体、丘脑。阿特拉斯标签传播到自定义模板空间使用非线性图像配准,并乘以一个二进制灰质(GM)面具通用参考模板阈值在50%的概率。20.区域florbetapir-PET吸收意味着被缩放比率转换为标准的吸收值的平均吸收整个小脑(SUVRCer)在non-PVE-corrected数据。22,24
个人区域淀粉样沉积剖面,即。,the presence or absence of amyloid pathology in each of the 52 brain regions, were determined based on a cutoff of regional SUVRCer= 0.92。这个截止之间在于2 SUVR最常用的短裤Cer= 1.10和SUVRCer= 1.17建立基于全球皮质淀粉样积极信号10,25,- - - - - -,27在non-PVE-corrected florbetapir-PET数据和外推到PVE-corrected florbetapir-PET本研究的数据利用线性回归。26更多详细信息截止在附录e 1提供选择首页Neurology.org。
数据分析。
确定区域发展淀粉样病变的典范。
使用类比的方法在以前neuropathologic分期研究,1,2,13,14模型区域发展淀粉样病变估计是基于区域的频率淀粉样积极参与者,参与者表现出淀粉样病变的比例在一个特定的大脑区域是作为指标这一地区的时间参与空间的过程中进展淀粉样病变。这种方法非常依赖于高淀粉样蛋白沉积的区域差异研究的参与者。因此,由于我们关注淀粉样变性的特征的早期阶段,鉴于淀粉样加载之前被认为达到全球水平认知障碍的出现,28我们限制的决心发展模型认知正常的老年人的样本。
为了实施区域详细发展模型到一个可控的分期系统,排名52的解剖区域合并成4大解剖师(1 - 4)基于同样大小的比例参与观察范围的频率(见图1和e 1)。额外的分析也探索区域较少或更详细的3 -或5级模型(附录e 1)。
体内单个淀粉样病变的分期。
无论诊断、个人淀粉样沉积资料被用来阶段根据估计每个florbetapir-PET扫描四地区淀粉样过程的模型。为此,解剖部门被定义为淀粉样蛋白阳性病理如果至少50%的地区包括在这种分裂表现出各自的参与者的超阈值的信号。参与者只表现出淀粉样蛋白沉积在第一部门被列为在舞台上我,和连续阶段II-IV通过额外的解剖部门参与2,3和4分别。参与者表现出淀粉样蛋白在任何部门积极性> 1没有并发淀粉样积极性被列为nonstageable在前面的分歧。高比例的stageable vs nonstageable参与者是一个指标的分级分期方案的有效性。15,16鉴于这一比例可能会偏向CN组,因为它也可以用于确定分段模型在这项研究中,我们进一步进行敏感性分析在独立的训练和测试样本(附录e 1)。
相比之下,florbetapir-PET扫描也通常分为amyloid-positive或amyloid-negative基于SUVR的常用的短裤Cer= 1.10和SUVRCer复合SUVR = 1.17,应用到全球Cer值中可用的数据库(ADNI Jagust实验室,加州大学伯克利;adni.loni.usc.edu/methods/pet-analysis)。
体内淀粉样阶段与淀粉样病变的脑脊液生物标志物。
淀粉样阶段进行了研究与CSF Aβ42水平,这是众所周知的,以减少皮质淀粉样沉积增加。29日,30.CSF措施Aβ42来自同一研究时间点为90% (n = 603)研究的样本。CSF ADNI队列中生物标志物量化方法基于xMAP Luminex平台和Innogenetics / Fujirebio AlzBio3免疫测定工具和详细描述31日(adni.loni.usc.edu/methods/)。CSF Aβ42差异水平在提高淀粉样阶段评估使用斯皮尔曼相关和Mann-WhitneyU测试第一个2淀粉样阶段和集团之间没有任何地区淀粉样沉积(0)阶段的证据。
体内淀粉样蛋白与临床诊断和认知阶段。
淀粉样蛋白的分布阶段差异使用χ临床诊断评估2测试。此外,对于每个诊断组分别,我们评估之间的联系进展淀粉样蛋白在测试阶段和认知表现的情景记忆(30分钟延迟回忆(博士)的雷伊听觉言语学习测试)和执行功能(跟踪测试B [TMT-B])用斯皮尔曼相关系数。相比之下,增加淀粉负荷和认知能力之间的联系也被评估使用连续复合SUVR全球Cer价值观和传统的低截止定义可检测淀粉样蛋白沉积(SUVR的存在Cer> 1.10)。
结果
区域发展淀粉样病理模型。
检查大脑区域的不同明显对淀粉样病变的存在在CN个人(图1和e 1)。淀粉样蛋白沉积是最常观察到的基底部分颞叶(劣质时间和梭状回),前扣带皮层和顶叶盖(∼55%个人-45%),其次是宽的部分时间,额叶,顶叶联想皮层(-30%∼40%)。淀粉样蛋白沉积在初级感觉皮层(中央前和中央后,枕,Heschl回)和前内侧颞叶结构是相当少(25%∼-15%),而且只有少数显示淀粉样积极性后内侧颞叶和纹状体(10%∼-5%)。没有参与者表现出淀粉样蛋白在丘脑积极性。这种模式是非常健壮的反对变化截止用于定义区域淀粉样积极性(附录e 1),和用于定义一个四模型区域淀粉样蛋白通过分组的大脑区域的进展,从最高到最低频率成4解剖部门(图1和e 1)。
体内单个淀粉样病变的分期。
评估区域淀粉样蛋白沉积在4解剖师个人florbetapir-PET扫描在参与者产生了高度一致的分层沉积模式,允许我们将98%(410/418)的参与者与检测区域连续4淀粉的淀粉样蛋白沉积到任何阶段(图2和3;表e 1)。敏感性分析在独立的训练和测试样本显示的比例可以忽略不计的偏见stageable vs nonstageable CN组的参与者(附录e 1)。体内淀粉样阶段在CN(与年龄呈正相关p= 0.006)和MCI组(p= 0.002),但不是在广告组(p= 0.139)(附录e 1)。
矩阵的每一行和每一列对应一个研究参与者的一个4解剖师(1 - 4)。淀粉样蛋白的缺失或存在用灰色和红色,分别。淀粉样蛋白沉积在4解剖部门显示了一个一致的层次嵌套的参与者,让我们阶段98%的参与者与检测区域的淀粉样蛋白沉积成一个4淀粉样阶段预测的地区发展模型(蓝色盒子,I-IV)。只有8参与者显示分布配置文件不符合模型(黄色箭头;2个人[1认知正常的(CN)、阿尔茨海默病)沉积资料1-1-0-1;5个人(2 CN, 3轻度认知障碍(MCI) 0-1-0-0;和1个人(MCI), 0-0-0-1)。
体内淀粉样蛋白的相对比例绘制了每个阶段诊断组分别和所有参与者。参与者表现出stageable淀粉样蛋白沉积,有一个从低转移到更高的体内淀粉样阶段在认知正常(CN)在轻度认知障碍(MCI)阿尔茨海默病(AD)组。在所有诊断类别Unstageable病例相对少见。
表2比较了体内淀粉样传统二分分类分期计划。基于全球SUVR皮质截止Cer= 1.17,所有四期参与者和绝大多数的III期amyloid-positive参与者被确认为,而一半的II期和绝大多数的阶段我参与者分为amyloid-negative。甚至更低的截止SUVRCer= 1.10,25%的第二阶段的参与者和阶段的大多数参与者(81%)仍被列为amyloid-negative。然而,描述不同淀粉样阶段的外部CSF-based淀粉样蛋白生物标记了一个连续下降Aβ42水平进步淀粉样阶段(表2;ρ595年=−0.80,p< 0.001),这已经是明显的最早阶段我(−7%,淀粉样蛋白p= 0.01)和II (−29%,p< 0.001)相比,Aβ42 0水平的阶段。
参与者表现出stageable淀粉样蛋白沉积,体内淀粉样蛋白的分布阶段诊断类别(χ之间显著不同2= 72.98,p< 0.001;图3和表e 1),体内较高的淀粉样阶段被更频繁的MCI患者或广告相比,CN个人。淀粉样阶段III或IV(指示extraneocortical参与)患者中观察到96%的广告,MCI患者的66%,和42%的CN患者检测淀粉样蛋白沉积。分别在诊断组,高淀粉样阶段与性能在CN(ρ博士更糟79年=−0.40,p< 0.001),而更糟糕的是博士(ρ248年=−0.30,p< 0.001)和TMT-B性能(ρ245年= 0.33,p在MCI < 0.001),但没有与认知广告(p> 0.86)(表依照)。相比之下,参与者认为是被传统的全球amyloid-positive截止1.10,SUVRCer值与认知在MCI(博士:ρ213年=−0.29,p< 0.001,TMT-B:ρ212年= 0.35,p< 0.001)和广告(博士:ρ72年=−0.25,p在CN = 0.035),但不是(p> 0.17)。
讨论
在类比neuropathologic分期的研究,我们推测区域的淀粉样蛋白发展模式的基础上florbetapir-PET淀粉样蛋白沉积在不同的参与者,并评估其效用体内的个人的淀粉样蛋白的负担。建议的方法从temporobasal和frontomedial区域发展模式,在剩下的关联的大脑皮层,初级感觉皮层,内侧颞叶,最后纹状体。个人沉积资料显示高度一致的分层嵌套在这些大脑区域,主张发展模型的一般有效性,使体内举办个人的淀粉样病变进展的基础上,横向成像数据。
估计模式florbetapir-PET地区淀粉样蛋白进展的数据显示了一个显著的相似之处与先前neuropathologic估计。尤其是联想的发展在初级感觉运动区域和内侧颞叶皮层纹状体是可以在neuropathologic文献和对应阶段1到3的广泛应用需要方案5的进步阶段脑淀粉样变。2,4虽然第一阶段需要包含整个联合皮层没有进一步的地区差别,以前neuropathologic专门研究涉及的基底部分时间和frontomedial皮质淀粉积累的初始阶段(对应于第一阶段Braak a - b - c模式的淀粉样蛋白进展)。1,3,5,6然而,其他的横断面11C-PiB-PET估计基于区域相关的增加全球SUVR值指向内侧额叶,内侧壁,和侧颞顶区域的网站初始的淀粉积累,没有明显的下颞叶皮层的参与。12,32除了可能radiotracer-related差异,这些差异可能是由于不同的分析方法。最近的一次18F-florbetaben-PET研究使用类似的方法的使用在我们的研究和报道一个非常类似的模式经常观察淀粉样蛋白沉积在基底颞和frontomedial皮层,和最频繁的存款在内侧颞叶(纹状体不是调查)。33然而,参与频率差异皮层区域相当小,这可能与高比例的参与者与全球发展淀粉样病变的临床样本用于模型的决心。因此,在这之前的研究没有试图使用估计发展模式上下文中的一个体内分期计划。
在我们个人分期分析,只有2%的参与者可检测淀粉样沉积区域参与违反了该层次结构(图2和3和表e 1)。一致的区域层次的淀粉样蛋白沉积在这个大系列florbetapir-PET扫描整个广告的全部临床表现强烈表明PET-measured淀粉样蛋白沉积是一种可预测的区域序列可以类似地用于建立neuropathologic方法举办个人的病理状态沿着这个序列。然而,在这横截面数据仍然未知是否个人不可避免的进步从早期到晚期,以及在这种情况下,利率这一过程发生。提出了体内分期方法的一个明显的优势是,它将使研究这些问题通过纵向淀粉pet评估和分析,这些数据是十分必要的。
最早的体内淀粉样阶段识别参与者与区域性限制淀粉样蛋白沉积在特定皮层协会区域可能是完全错过了在临床常规二进制视觉评估,11和主要是错过了通过半定量的分类方法基于全球皮质超阈值的信号,即使在一个相对宽松的截止(表2)。减少脑脊液Aβ42水平相比阶段0组证实neurobiologic相关性的区域增加florbetapir-PET信号在这些参与者。当然,分层的淀粉样蛋白沉积在参与者的一致性有其限制区域的细节。因此,虽然区域更细粒度的分级方案可能进一步提高灵敏度检测最早的焦淀粉样蛋白沉积,通常他们也会导致更高的数量的参与者(即显示偏离沉积模式。nonstageable;附录e 1)。此外,不同的淀粉样蛋白发展模式估计neuropathologic病例系列1,2,34可能是由基因决定的不同形式的淀粉样蛋白积累,特别是对纹状体的发生与皮质淀粉样蛋白。35,- - - - - -,38不同分期方案可能不得不为这些人群被开发。
基于临床病理的纹状体之间的相关性淀粉样沉积(需要相应阶段3)和老年痴呆症的发生,2,4,34有人建议将一个先天的皮层和纹状体之间的区别分析的淀粉样蛋白沉积amyloid-sensitive宠物数据,代表一个病理两级模型,将可能更多的预测的临床状态。39,40在我们体内的数据驱动的估计分期方案,我们提供的证据表明,(1)PET-measured纹状体淀粉样蛋白沉积在我们的模型中(解剖师4)极不可能发生未伴有皮质淀粉样蛋白(图2),(2)先进的体内淀粉样阶段最频繁观察患者的广告,个人无痴呆与认知障碍。比较与常规连续全球淀粉负荷的措施表明,这些显示出更高的动态范围在临床上明显的疾病阶段,而体内呈现分层分段方法可能特别有用的早期临床前阶段的广告。
我们体内成像方法的局限性淀粉样暂存区域淀粉样蛋白的存在一定需要被定义为一个信号中断,旨在区分噪声与特定的示踪绑定。当我们面向这对最常用的定义所规定截止淀粉样蛋白的基础上积极全球皮质florbetapir-PET SUVRCer,截止的定义是一个任意的任务本身,和全球的可转让性,信号被切断区域信号基本上仍是无人涉足。此外,在这项研究中,我们使用一个常数区域截止,而它可能是认为应该使用微分图中由于不同的大脑区域之间的噪音水平。33,35,40尽管区域的不变性淀粉样模式下不同的短裤(附录e 1)表示小区际差异性噪音水平在我们PVE-corrected数据,截止定义的选择可能影响区域分段计划和未来的研究应该调查可能的优势提出了有针对性的短裤的体内淀粉样分期方法。此外,正如是达标的情况下应用到全球的信号,12区域的高度截止影响个人的绝对数字检测淀粉样蛋白沉积。因此,截止选择以及其他系统的选择,如暂存区域详细的计划,应该权衡了优先事项敏感性和特异性根据实际研究上下文或分期方法的临床应用。
等待复制我们的发现在独立的人群和使用不同的放射性示踪剂,提出了体内的淀粉样蛋白分期方法可能成为一个有价值的工具,用于描述一个人的淀粉样蛋白负担样品分层诊断的目的或临床试验。
作者的贡献
米歇尔·j·Grothe:研究的概念,分析和解释数据,起草/修订手稿的内容。亨利克·斯Barthel:学习概念,解释数据,起草/修订手稿的内容。Jorge Sepulcre:学习概念,贡献的分析工具,起草/修订手稿的内容。马丁Dyrba:分析数据,分析工具的贡献。奥萨马萨:解释数据,起草/修订手稿的内容。Stefan Teipel:解释数据,起草/修订手稿的内容。
研究资金
数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI) (NIH资助U01 AG024904和国防部ADNI[国防部奖号码w81xwh - 12 - 2 - 0012])。ADNI于2003年推出的国家老龄研究所(NIA),国家生物医学成像和生物工程研究所(NIBIB),美国食品和药物管理局,私营制药公司和非营利组织,作为6000万美元,5年公私合营的伙伴关系。NIBIB NIA ADNI资助的,并通过从以下贡献:阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;Araclon生物技术;BioClinica有限公司;生原体Idec Inc .);百时美施贵宝公司;CereSpir有限公司;卫材公司。 Elan Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; EuroImmun; F. Hoffmann-La Roche Ltd. and its affiliated company Genentech, Inc.; Fujirebio; GE Healthcare; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC.; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC.; Lumosity; Lundbeck; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx Research; Neurotrack Technologies; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Piramal Imaging; Servier; Takeda Pharmaceutical Company; and Transition Therapeutics. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the NIH (fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病的研究协调合作研究的加州大学,圣地亚哥。ADNI数据传播的神经影像实验室在南加州大学。
信息披露
m . Grothe报告没有披露相关的手稿。h . Barthel收到顾问和发言人谢礼Piramal成像以及差旅费用。j . Sepulcre支持美国国立卫生研究院(1 k23eb019023)。m . Dyrba报告没有披露相关的手稿。欧萨收到顾问和发言人谢礼Piramal成像以及差旅费用。美国Teipel报告没有披露相关的手稿。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由德国中心的神经退行性疾病(DZNE)。
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.usc.edu/)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。一个完整的清单ADNI调查人员可以找到的首页Neurology.org。
补充数据首页Neurology.org
编辑、页面2029年
- 收到了2017年1月17日。
- 接受的最终形式2017年8月14日。
- 版权©2017年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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