第一节
一名有轻微畸形特征的8岁女孩提出评估发育迟缓和凝视符咒。她出生在早产儿晚期，并在新生儿重症监护室度过了1个月。除了发育迟缓外，她总体健康，经过物理、职业和语言治疗后有所改善。在第一次诊所就诊时，她的母亲报告说，她失去了以前掌握的词汇，并在扣扣子等精细运动技能方面存在困难。她还注意到重复的动作、强迫行为和拍手。
第二节
5岁以下儿童中有1%-3%被诊断为全面发育迟缓。鉴别诊断是广泛的，包括遗传，结构和代谢原因。1初步评估应包括神经影像学，MRI优于CT。MRI大脑可以在48%-92%的发育迟缓儿童中识别出异常，如畸形、萎缩、白质疾病、脱髓鞘或损伤。1评估还应包括基因检测，如核型、阵列比较基因组杂交(aCGH)、基因特异性检测和全外显子组测序(WES)。2aCGH现在通常被认为是一线基因检测，因为它可以通过检测基因组缺失和重复来确定多达20%的发育迟缓患者的病因。相比之下，核型的诊断率不到10%。因此，虽然核型可以识别染色体异常，如唐氏综合征、特纳综合征或大的基因组缺失，但现在在发育迟缓儿童的评估中经常被忽略。如果临床指征，随后订购单基因、基因组或WES。当没有临床特征指向特定综合征时，WES被要求评估先前确定的发育基因的从头突变。值得注意的是，一些复杂的基因组异常，如环染色体，无法通过aCGH、基因检测或WES检测到。因此，末端染色体缺失的儿童应通过核型来评估是否有环状染色体。
除非儿童表现出退化或癫痫发作，否则脑电图不用于发育迟缓的常规评估。2
全面发育迟缓代谢原因的常规筛查的检出率仅为1%，但在具有其他关键临床特征的特定人群中，检出率可增加到5%。因此，不建议常规筛查。1
我们的患者的初步评估包括MRI大脑无异常，核型显示22号环染色体，包括长臂的最终缺失。环状染色体是指染色体的p臂和q臂融合在一起，通常由于缺失一条臂而发生。随后的高分辨率核型亚端粒荧光原位杂交分析证实了诊断(图,一个)，并在15%的细胞中发现了2倍大小的环状染色体22。为了更好地确定缺失的大小，我们进行了高分辨率aCGH，在22号染色体长臂的亚端粒区域发现了一个1.036 mb的缺失，涉及20个基因，包括SHANK3，符合经前综合症(PMS)的诊断(图B和C)．为了完成评估，对患者进行了自闭症诊断观察计划的评估，并符合自闭症的标准。
(A)荧光原位杂交分析显示了一个正常的22号染色体，用Cosmid探针n85a3SHANK3红色为基因，绿色为对照探针，只有绿色信号的环状染色体表示缺失SHANK322q13.3波段基因(红色箭头)。(B)高分辨率阵列比较基因组杂交显示22号染色体的所有寡核苷酸探针，染色体带22q13.3的拷贝数损失为1.036 Mb(如图红圈所示)。(C)第22号染色体表意图显示了染色体的相对位置SHANK3而且NF2．(D)轴向T1增强后MRI大脑。红色箭头指向大体积小叶，强化肿块从右侧桥小脑角延伸至右侧内耳道，符合神经鞘瘤。(E)轴位T1增强后MRI脊柱，右侧腰椎椎旁强化病灶位于右侧腰肌内侧，涉及一个小神经鞘瘤。
在接受诊断后，患者失去了几年的随访。16岁时，家人注意到病人的性格发生了变化。她以前和其他孩子相处得很好，被描述为甜美善良。她的父母对新出现的无缘无故的愤怒表示担忧。她的家人还注意到双臂出现无痛增生，主要在左臂和手腕。
第三节
在发育迟缓的儿童中，由于听力受损或言语迟缓造成的沟通困难导致的挫败感可能表现为攻击性。新发癫痫活动也可以表现为行为改变，如夜间癫痫发作后与睡眠不良有关的直立性激动或易怒。因此，对该患者进行了脑MRI、脑电图和听力学测试。
颅脑核磁共振成像显示:内耳道前庭神经鞘瘤右侧桥小脑角较大，增强(图D)和8岁时MRI检查未发现的对侧前庭神经鞘瘤。基于这些发现，MRI还对脊柱进行了排序，并确定了多个棘旁区域的强化病灶，这与神经鞘瘤有关(图E)．脑电图显示在左侧颞区有一个尖锐的瞬变病灶，提示有致痫性病灶。患者随后出现癫痫发作，她盯着看，没有反应，然后倒在地上。由于患者无法完成任务，听力学测试无法确定听力敏感性。但交叉声反射缺失，提示听神经受损。
考虑到双侧前庭神经鞘瘤和脊髓神经鞘瘤的存在，她手臂上的生长很可能是周围神经鞘瘤。病人被转到肿瘤科作进一步评估。她被确定为符合2型神经纤维瘤病(NF2)的标准。继发于患者的智力障碍，难以获得全面的听觉评估。神经外科医生对她进行了评估，不建议手术干预，因为她的听力完好无损。患者接受贝伐单抗治疗，情绪明显改善，并每3个月进行连续脑成像监测，每6个月进行连续脊柱成像监测。眼科会诊以评估NF2的眼部表现，如白内障、眼眶脑膜瘤和视网膜错构瘤，这些都是不存在的。
讨论
PMS，或22q13.3缺失综合征，是一种罕见的神经系统综合征，以全面发育迟缓为特征，导致中度至重度智力残疾和严重的语言障碍。3.其他特征包括缺乏眼神交流、焦虑和与自闭症谱系障碍一致的社会互动减少。3.体格检查的畸形特征包括大肉质手、球根状鼻子、长睫毛、指甲发育不良、耳朵发育不良、长头畸形和新生儿低张力症。4建议使用基线肾超声检查，因为超过四分之一的儿童会有肾脏异常，从反流到无肾。经前综合症患者也可能有发育性脑结构异常，包括髓鞘形成延迟、胼胝体薄和蛛网膜囊肿。最后，患有经前症候群的儿童可能会出现睡眠异常，包括就寝时间抗拒、发病延迟、睡眠焦虑、睡眠异常、睡眠呼吸障碍和白天嗜睡。3.，4
经前症候群患者可能有不同的表型，这可能与22号染色体长臂上缺失的大小有关。5然而，大多数神经系统特征被认为是由于单倍功能不全SHANK3基因。6SHANK3蛋白在兴奋性突触的突触后密度中富集。与SHANK蛋白家族的其他成员一样，SHANK3被认为在突触发生、突触维持和突触可塑性中发挥重要作用。6
使用曼彻斯特标准诊断NF27：
双侧前庭神经鞘瘤或
单侧前庭神经鞘瘤及至少2种其他特征，包括脑膜瘤、胶质瘤、神经鞘瘤或幼年后透镜体混浊
其典型特征为双侧前庭神经鞘瘤。然而，额外的诊断标准允许至少2个脑膜瘤和单侧前庭神经鞘瘤或至少2个脑膜瘤和2个其他特征包括胶质瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤和白内障的患者进行诊断。7尽管神经鞘瘤是良性的，但它们会引起从听力丧失到脑干受压等症状，因此通常用连续成像来监测。8这些症状是由NF222号染色体上的基因(图中,C)，它为梅林蛋白编码。
Lilian Morgan在1926年首次描述了环状染色体，并报道了所有染色体。当截断的染色体臂与另一端融合并形成环状时，末端缺失可导致环状染色体。环染色体的有丝分裂不稳定，导致体细胞损失和由此产生的镶嵌性。当环在有丝分裂细胞分裂过程中丢失时，受影响染色体的细胞就变成单倍体。有多份关于22号环染色体患者的报告，他们都有经前症候群的共同特征，包括语言障碍、癫痫和自闭症。922号染色体(包括22号环)的重排也被报道会导致NF2。10在22号环染色体的情况下，由于像我们的患者一样，22号染色体的细胞变得单体，然后只有一个NF2副本。在环状染色体22继发的NF2患者中，其表型的某些方面可能与嵌合性有关SHANK3haploinsufficiency。因此，我们建议通过aCGH诊断为经前综合征的儿童应通过核型评估环染色体。如果环22存在，应按照建议对受影响父母的孩子进行评估，他们有50%的风险发展为NF2。这包括2-10岁儿童的基线检查和每年的眼部、皮肤和神经系统检查。10岁以后，儿童还应每年进行听力检查，每2年进行一次脑部MRI检查。8
患有全面发育迟缓的患者应接受基于表型特异性选择的神经影像学和基因检测的评估。PMS是发育迟缓的罕见原因，但考虑到与NF2的关联，如果确定了22号染色体长臂的最终缺失，那么包括核型是很重要的。环状染色体可发生在任何染色体末端缺失，并将使患者处于镶嵌单染色体的危险。该病例还强调了在复杂表型表现的患者子集中对双遗传诊断的日益认识。
作者的贡献
莱昂斯-沃伦医生在诊所看了病人，完成了病史和体格检查，并与霍尔德医生讨论了病人的情况。莱昂斯-沃伦博士撰写了手稿的初稿，包括最初的文献综述搜索。张博士对22q13染色体FISH和aCGH进行了分析，并对稿件内容进行了审阅和编辑。霍尔德博士是负责管理手稿中出现的病人的主治医生，他下令进行了鉴定22环突变的测试，并制定了手稿的想法。霍尔德博士对手稿中重要的知识内容进行了批判性的修改。
研究资金
Holder博士获得了美国国家神经疾病和中风研究所(NS091381)以及罗宾斯基金会颁发的K08奖的支持。
信息披露
A. Lyons-Warren和S.张报告没有披露与手稿相关的信息。J. Holder得到了国家神经疾病和中风研究所(NS091381)以及罗宾斯基金会的K08奖的支持。去首页Neurology.org全面披露。
脚注
去首页Neurology.org全面披露。作者认为相关的资金信息和披露(如果有的话)将在文章末尾提供。
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