文摘
摘要目的:评估比较安全和辅助功效的普瑞巴林和加巴喷丁在减少部分性癫痫患者的发作频率显示优越的功效与基于prestudy建模。
方法:这个比较疗效和安全性研究的设计普瑞巴林和加巴喷丁辅助治疗成人难治性部分性癫痫是随机的,灵活的剂量、双盲、平行组。这项研究包括六周基线和21-week治疗阶段。主要终点是百分比的变化从28天发作率基线治疗阶段。
结果:共有484名患者被随机分配到普瑞巴林(n = 242)或加巴喷丁(n = 242)。其中,359名患者(187与172加巴喷丁)完成治疗阶段。观察到的变化百分比和平均中位数从基线−58.65和47.7−48.3 (SD)与45.28和57.43−−60.6 (SD)加巴喷丁。主要终点,治疗没有明显区别。Hodges-Lehman估计平均差异为0.0(95%置信区间−6.0到7.0)。安全资料差不多,符合之前的试验。
结论:没有预期的疗效差异基于建模之前,几乎相同的试验和响应率大于预期的抗癫痫药物是意想不到的。这些发现提出问题,是潜在的重要的考虑在未来比较疗效试验。
ClinicalTrials.gov标识符:NCT00537940。
证据的分类:本研究二类提供证据证明部分癫痫患者登记在这项研究中,普瑞巴林不是优于加巴喷丁在减少发作频率。由于非典型响应率,这项研究的结果可概括的其他不足癫痫人群。
术语表
- AED=
- 抗癫痫药物;
- CI=
- 置信区间;
- ESCI=
- 癫痫研究财团公司。;
- ILAE=
- 国际抗癫痫联盟;
- 米特=
- 修改intent-to-treat;
- POS=
- 部分性发作;
- SGTC=
- 二次广义tonic-clonic;
- TEAE=
- 治疗诱发的不良事件
虽然安慰剂对照的随机试验药物开发的基础,他们与参与者并不受欢迎,他们可能不愿参与研究,有可能不接受积极治疗。还有一个兴趣增加了纳税人在药物疗效比较试验2药物直接比较。1当试验进行抗癫痫药物(aed),没有区别的结果很常见,通常解释为展示类似的功效。2,3试验显示一个明确的疗效区别疗法比试验表明可判断的没有区别,但任何AED的能力展示优势一般没有附加研究中所示。2普瑞巴林和加巴喷丁2 aed类似α-2-δ-ligand药理学4Emax建模已发表的临床试验数据5,- - - - - -,7显示了重要的不同大小的反应疗效端点(图e 1首页Neurology.org)。8与决策建模被用来帮助早期药物开发。6,8然而,这种方法是与河南试验建立了相关治疗。基于建模的假设8(图e 1)表示,预期的区别赞成普瑞巴林治疗将是17%。当时这项研究计划(2006 - 2007),加巴喷丁和普瑞巴林是医疗设备的一部分用于耐药局灶性癫痫的治疗,这是预期的临床医生和纳税人,其中,将价值信息比较这两种药物,因为它们有类似的机制。因此,我们设计了一个附加试验提供积极的治疗方法在这两种武器,,据猜测,展示清晰的优越性与难治性部分性癫痫患者相比,加巴喷丁(改性)。
方法
研究设计。
flexible-dose 2-arm,随机,双盲,与这些相应平行的组织,在56中心优势在成人患者中进行的研究在东欧和西欧,亚洲和美国南部和中部2008年2月到2013年7月(事件:ClinicalTrials.govNCT00537940)。这项研究由三个主要阶段:6周的基线(筛选),9周的双盲剂量升级(滴定),12周的双盲维护阶段(21-week治疗阶段)(图1)。这种设计反映这两种药物的疗效试验之前,虽然优化安全性和耐受性,之前有两个区别试验。首先,本研究包括9周剂量升级相比,0到4周在早期试验可能减少由于不良事件中断。之外的另一个区别在于uptitration是可选的最小剂量100毫克每日3次(普瑞巴林)和400毫克每日3次(加巴喷丁)。12周的双盲维护阶段后,病人可以进入盲延续阶段最多2年。9
这项研究开始于2010年在国际抗癫痫联盟组织(ILAE)术语的发作。10因此,1981年的术语11是使用。相当于2010个术语10也指出。
标准协议的审批、登记和病人同意。
协议坚持良好的临床实践指南的赫尔辛基宣言,并独立审查委员会或独立的伦理委员会批准的每个站点。
病人。
包含/排除标准反映了之前的模拟试验。关键标准年龄≥18至≤80年,诊断为癫痫与彼得·辛格(相当于2010 ILAE分类10的焦点癫痫)控制不足与≥2 < 5之前aed,接收1或2标准aed(其他比普瑞巴林和加巴喷丁),最低4彼得·辛格(不管二级泛化)在六周基线阶段没有28天POS-free时期。2010年初,癫痫研究财团Inc . (ESCI)介绍了审查提交的信息确认POS诊断和验证研究多个癫痫分类网站。
治疗。
使用电脑生成的随机系统,我们随机患者普瑞巴林和加巴喷丁(1:1)。治疗管理的方法是双盲、double-dummy患者分配积极普瑞巴林和假加巴喷丁或主动加巴喷丁和假普瑞巴林。调查人员升级剂量的普瑞巴林(150、300、450、600 mg / d)或加巴喷丁(300、600、1200、1500和1800 mg / d)在9周剂量递增阶段最高有效剂量,耐受性是可以接受的。最低维护阶段剂量300毫克/天(与)和1200毫克/天(加巴喷丁)每日3次、每次分裂。优化剂量是继续在维护阶段。研究药物剂量减少允许一次(耐受性)。维护所需的其他aed prestudy方案;没有允许剂量的变化。
疗效端点。
这项研究非常相似的定义并发研究疗效端点,普瑞巴林和levetiracetam相比。9主要疗效终点是在28天发作频率变化百分比21-week治疗阶段与基线相比。我们定义的关键辅助疗效端点作为参与者的比例减少了50%(50%的应答率)或减少75%(75%的应答率)28天发作从基线(所有部分发作),以减少二次广义的比例tonic-clonic (SGTC)从基线(SGTC响应率),和控制发作治疗在过去的28天(控制发作响应率)。SGTC癫痫是等于焦发作发展成国,抽搐发作在2010 ILAE分类。的比例SGTC被定义为SGTC比所有部分癫痫发作。
评估方法。
不良事件监测评估安全性和耐受性。
统计分析。
主要功效参数和模拟的基础上使用先前的研究,估计响应与加巴喷丁范围从30%到50%,从20%到30%。8> 80%功率检测的差异变化百分比10%发作频率、样本量482随机患者每治疗臂(241)计算,假设一个双向测试型我错误率5%和35%的常见SD。主要终点和次要终点的分析是基于修改的intent-to-treat人口(手套)。我们手套的数量定义为随机病人≥1剂研究药物和为谁至少有28天的可用数据报道在基线和基线后,类似于并发研究。9安全人口包括所有随机病人≥1剂研究药物。排名我们使用协方差分析来评估治疗的区别主要终点,从基线变化百分比在28天发作率与模型包括基线的变化百分比作为响应变量,作为主要治疗效果,和基线不发作数和集群。此外,我们使用Hodges-Lehmann估计估计中位数差异和95%可信区间(CI)从基线变化百分比在28天发作率。逻辑回归是用来评估应答率为50%,与模型包括50%的应答率的响应变量,作为主要治疗效果,和基线不发作数和集群。Fisher精确检验是用来评估应答率75%,SGCT应答率,最后28天控制发作应答率。
外部数据监测委员会进行了临时分析选取的主要功效端点,试图确定研究可以得出优势用更少的病人在≈65%的患者完成了维护阶段。数据监测委员会建议继续按计划进行。
结果
病人。
筛选的561例患者,484例患者被随机分配(与n = 242;加巴喷丁(n = 242)、482年(与n = 241;加巴喷丁(n = 241)治疗,359(与n = 187,加巴喷丁(n = 172)完成了维护阶段的研究(图2)。两组比较基线临床和人口特征(表1)。最常见的伴随aed中列出表1。在21-week双盲研究的阶段,中等剂量的普瑞巴林和加巴喷丁是450和1500毫克/天,分别。一些病人ESCI审查与广义门诊癫痫但谁已经随机(表1)被允许完成这项研究,在手套的数量(即。,主要分析)。他们被排除在协议分析。
疗效分析。
治疗没有显著区别主要终点的结果,从基线变化百分比28天发作率在治疗阶段。Hodges-Lehman估计平均差异(95% CI)在双盲阶段为0.0 (6.0−7.0;p= 0.87)。同样,从基线观测值百分比变化−58.65与加巴喷丁和−57.43,并从基线平均变化百分比是47.7−48.3 (SD)与加巴喷丁和−45.28(标准差60.6)。
没有明显差异普瑞巴林和加巴喷丁二次端点。≥50%应答率分别为56.3% (95% CI 50.0 - -62.6)和58.3%(95%可信区间52.1 - -64.6)普瑞巴林和加巴喷丁与优势比分别为0.92% (95% CI 0.64 - -1.33;p= 0.662)。≥75%应答率分别为33.6% (95% CI 27.6 - -39.6)和34.2%(95%可信区间28.2 - -40.2)普瑞巴林和加巴喷丁(分别p= 0.92)。过去28天控制发作率分别为30.8% (95% CI 24.1 - -37.3)和34.1% (95% CI 27.2 - -41.0;p= 0.51)。SGTC比例的反应相当与普瑞巴林(30.8%)和加巴喷丁(39.8%;p= 0.1881;表2)。
安全。
的类型和发生治疗诱发不良事件(流泪)代表已知的不良事件概要普瑞巴林和加巴喷丁。有142名患者(58.9%)在普加巴林集团和加巴喷丁组的129名患者(53.5%)与流泪(表3)之间发生的治疗和维护阶段的结束。最常见的不良事件发生率≥5%在治疗嗜睡(n = 34(14.1%)和n = 34[14.1%]),头晕(n = 22(9.1%)和20[8.3%]),体重增加(19(7.9%)和13[5.4%]),头痛(17(7.1%)和20[8.3%]),和口干(12(5.0%)和8[3.3%])普瑞巴林和加巴喷丁,分别。
大多数流泪是轻度至中度的严重性。严重不良事件报告了6例(2.5%)每个普瑞巴林和加巴喷丁。普瑞巴林组16例(6.6%)和15(6.2%)加巴喷丁组TEAE停止治疗的结果。实验室测试、ecg、生命体征或体检不演示临床显著变化。
讨论
尽管prestudy建模8之前广泛的数据预测普瑞巴林优于加巴喷丁至少10%的改善患者的发作频率端点耐火材料改性,这不是本研究的观察结果。与早期的试验相比,普瑞巴林和加巴喷丁都50%应答率高于预期,加巴喷丁,导致没有差别的结果。在阶段3安慰剂对照的附加试验新aed耐火材料改性,只有3药物,所有最高剂量的手臂(托吡酯、氨己烯酸和levetiracetam),展示了≥50%应答率在50%以上。加巴喷丁之前≥50%应答率低于26.4%,安慰剂对照研究附加组件。12毒品行为与预期不同,数量不同于那些用于建模,这引发了人们对于损失的测定灵敏度试验设计。检测灵敏度定义在国际会议协调平台以及方针为“临床试验的属性定义为能够区分一个有效的治疗有效或无效的治疗。”13平台以及指导13表明存在灵敏度分析可以确定如果之前类似的试验设计(如用于建模)定期从无效的杰出的有效治疗方法。而这一标准似乎是满意,指导还说,“此外,实际研究人口进入,随之而来的疗法实际使用,等等,应该评估以确保行为的研究,事实上,类似于以前的试验。“这个要求可能不满足当前的研究。
这一结果可能反映了这些药物的药效之间不存在差别在这个人口。如果是这样的话,那么两个也更有效的在这个人口比以前研究人群的观察。另一种可能是,这是一个失败的试验,无法区分相对2药物的临床疗效。目前的研究发现,加巴喷丁50%应答率近两倍,它已被先前的研究,尽管只有20%的患者达到最大1800毫克剂量,剂量升级,延伸到9周,功效计算中,只有57%的维持剂量的研究时间。之前的研究之间的差异和目前的研究,包括更长的滴定和限制剂量的个性化选择,应该有,如果有的话,减少了明显的功效。缺乏不同癫痫控制也令人惊讶,加巴喷丁的平均剂量(1500毫克/天)和普瑞巴林(450 mg / d)研究带有偏见的预期疗效和相对于在产品标签上列出的最大剂量加巴喷丁(3600 mg / d)和普瑞巴林(600 mg / d)。尽管如此,由于没有安慰剂组,它不可能知道明确这些结果是否正确。加巴喷丁当测试与安慰剂的效果相对较弱(中位数最高比例19.5%)的影响在原来的附加试验。如果当前结果的表面价值,这种药物将成为展示更好的应答率比其他AED对难治性患者。12
辍学者造成不良事件的研究药物类似的在当前研究(与6.2%,加巴喷丁7.1%)相比,之前的研究(与16.2%,加巴喷丁5.6%)。
因为丰富可用的数据对这两种药物之前,这项研究代表了一个独特的机会来剖析原因的损失测定灵敏度和解释为什么过去的经验(如以建模数据)不预测未来变化的环境因素和人口在起作用。而包含和排除标准仍然几乎不变,随着时间的推移,最初的加巴喷丁和普瑞巴林有显著的差异研究。关键的加巴喷丁和普瑞巴林的研究表现在1980年代末和1990年代。都在15到30个月,完成进行在西欧,北美、澳大利亚和南非。相比之下,目前的研究竞选> 5年56岁(2008年2月- 2013年7月)网站,很少有在西欧和没有在美国或加拿大。表1列出了先前的试验病人之间不同的特点和当前审判。视为增加的药物可用,在最初的加巴喷丁的研究中,只有3到5伴随aed常用(由≥10%的患者);十年后,这个升至5到7;在当前的研究中,它仍然在这个范围内,8点,尽管4人不同的药物(表1)。另一个因素,可能导致不匹配的原始研究和当前的研究是低基线28天发作频率在当前的研究中(意思是13.1 - -14.1,平均5.5 - -5.8)。前面的普瑞巴林和加巴喷丁研究意味着较高(分别为18.6 - -27.4和20.2 - -51.7)和中位数(分别为8.8 - -12.3和9.5 - -12.7)。这些差异可能是由于推荐来源:大型学术中心在最初的试验与临床实践地点在当前的审判。在上市后环境中,平衡或比率的研究和临床实践临床实验的网站可能会改变。关键注册试验更有可能被执行在癫痫中心,而上市后研究可能有调查人员更一般的专业知识。所有这些因素,包括不同的时期,国家(和人口构成的病人登记),类型的网站,发作频率在基线,和伴随的aed的类型和数量,之前在一起的分歧可能导致建模数据从当前的研究。尽管书面协议并未显著不同,这些因素改变了病人参与试验的类型。
安慰剂对照的手臂被包含在早些时候辉瑞普瑞巴林和加巴喷丁的研究中,5,7和每个药物与安慰剂相比。14,15在这里,没有安慰剂对照的手臂,和病人知道他们接受积极治疗;因此,所有有理由期待改善。这一事实治疗武器都活跃可能造成患者,护理人员和现场工作人员是有偏见的注意改进。14,15虽然发作似乎客观事件,但他们仍然patient-reported,这可能会增加确定偏差的可能性。方法来改善结果的评估与技术讨论了诸如癫痫检测设备15并可能被认为是未来的试验。
病人的反应总体从建模证明比预期更多的改进,这可能表明药物效应和安慰剂反应的组合。安慰剂反应随着时间的推移已经爬在癫痫研究。12在缺乏安慰剂的手臂,很难确定一个安慰剂效应的影响试验结果。感兴趣的,病人在当前的研究中有一个短的历史癫痫(≈15年)比原来的试验,从18到26年不等。在lacosamide汇集分析、16短时间癫痫用更少的背景(aed) placebo-associated改进的可能性增加。
消极的临床试验中,很明显,这种药物在研究没有工作。临床试验失败的原因可能是更难分辨。期望被这两个药物是相同的,而不是,他们是不同的,这就不会是一个失败的试验。在这里,两种药物的研究显示发作频率比预期更多的改善。结果再次提高的问题癫痫研究的环境变化的影响,现在经常在许多网站和不同背景的国家进行医疗服务。未来的讨论话题必须如何考虑这些变化在现代临床试验设计和如何进行无先验知识的好处。
这些结果表明,设计试验比较2积极治疗的功效是充满了潜在的混杂因素,可以沉默的真正差异可能存在的药物效应。17这应该考虑当一个没有区别的结果是,无论先前试验表明测定灵敏度的存在,如果研究种群随时间发生了变化。
作者的贡献
所有作者的设计/研究的开展。硕士负责统计分析,测向,H.B.P.,参考书籍,L.K.,硕士,and V.P. contributed to the interpretation of the data. All authors contributed to the drafting/revision of the manuscript and approved the final version.
研究资金
这项研究是由辉瑞公司
信息披露
法国博士是癫痫研究财团的总裁。所有咨询都是财团的代表,和费用支付的财团。纽约大学综合癫痫中心收到薪水财团的支持。Acorda法国博士担任顾问,Biotie,布拉班特制药,卫材医学研究,葛兰素史克smith kline,瓦制药,Impax,强生,马拉松制药、绿,Neusentis,诺华公司,辉瑞、鼠尾草、Sunovion, SK生命科学、Supernus制药、武田,UCB, Upsher-Smith, Ultragenyx,顶点,Zynerba;已经收到Acorda赠款和研究支持,Alexza, LCGH,卫材医学研究,Lundbeck公司,它是一家辉瑞公司SK生命科学、UCB, Upsher-Smith,和顶点;和赠款从国家神经疾病和中风研究所,癫痫治疗项目,癫痫研究基金会,和癫痫研究财团。胶水博士是辉瑞公司的一名员工当时本研究设计并启动。他已经收到罗氏的研究经费和Demerx Kinex制药公司的一名顾问。弗里德曼博士是纽约大学的调查员研究联合公司/许瓦兹制药和接收工资支持咨询和临床试验相关活动执行代表癫痫研究协会,一个非营利组织。弗里德曼博士没有收到这些活动的个人收入。 NYU receives a fixed amount from the Epilepsy Study Consortium toward Dr. Friedman’s salary. Within the past year, the Epilepsy Study Consortium received payments for research services performed by Dr. Friedman from Alexza Pharmaceuticals, Acorda, Eisai Medical Research, Marinus, Pfizer, SK Life Science, and Upsher Smith. M. Almas is an employee of Pfizer Inc. Dr. Yardi received principal investigator fees from KEM Hospital for studies from Pfizer and UCB in the past year and from Abbott for an epidemiologic study. He has received travel support and advisory fees from UCB, Abbott Health Care, Abbott India, Ranbaxy, Sun Pharma, Torrent Pharma, Intas Pharma, and GSK for work on advisory boards, as well as work as a speaker, chairperson, or course director at conferences. Currently, he is a reviewer forEpilepsia和ILAE专责小组的成员在小儿癫痫;两者都是荣誉(noncompensated)的位置。Drs。克纳普、皮特曼和波斯纳是辉瑞公司的员工。我们确认已阅读《华尔街日报》的地位问题上参与道德出版和确认这份报告是符合这些原则。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢乡巴佬Mandema博士的建模工作8和Bhairavi(贝拉)迪亚博士期间对细节的关注行为的研究。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章由辉瑞支付加工费。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年1月14日。
- 接受的最终形式2016年6月7日。
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