文摘
摘要目的:评估结果后立即干扰素beta-1b临床孤立综合征患者(CIS)或经过短暂的延迟。
方法:参与者受益(倍泰龙/ Betaseron在首次治疗)新兴女士被随机分配接受干扰素beta-1b(早期治疗)或安慰剂(延迟治疗)。后转换为临床明确多发性硬化症(CDMS)或2年,患者安慰剂可以切换到干扰素beta-1b或其他治疗。十一年随机化后,患者重新评估。
结果:二百七十八(59.4%)的468名患者(71.3%的人有资格参与网站)登记(早:167 (57.2%);延迟:111 [6188金宝慱官网下载3.1%])。11年后,CDMS保持较低的风险进行手臂而延误治疗臂(p= 0.0012),长时间第一个复发((Q1, Q3)天中位数:1888(540年,没有达到)vs 931 (253、3296);p= 0.0005)和降低总体年复发率(0.21 vs 0.26;p= 0.0018)。只有25例(5.9%,整体;早期,4.5%;推迟,8.3%)转换为二次进展型多发性硬化症。扩大残疾状态量表分数保持低而稳定,没有区别治疗武器(2.0 (Q1, Q3)中位数:[1.0,3.0])。进行组最好的听觉串行总分数加法task 3 (p= 0.0070)。就业率一直很高,和卫生资源利用率往往是在两组低。核磁共振成像指标组间没有差别。
结论:虽然在治疗是相对较短的延迟,几个临床结果支持早期治疗。低利率的残疾和疾病进展在两组,这支持治疗CIS的价值。
ClinicalTrials.gov标识符:NCT01795872。
证据的分类:这项研究提供了第四类证据,早期与延迟治疗延长时间的探测器在独联体11年。
术语表
- 加勒比海盗=
- 年复发率;
- 好处=
- 倍泰龙/ Betaseron新兴女士首次治疗;
- 低温暗物质搜寻组=
- 临床上明确多发性硬化症;
- CI=
- 置信区间;
- 独联体=
- 临床孤立综合征;
- DMT=
- 疾病修饰治疗;
- eds=
- 扩大残疾状态量表;
- EQ-5D=
- EuroQoL-5维度;
- fam公司=
- 多发性硬化症的功能评估;
- Gd +=
- 钆增强;
- 公里=
- kaplan meier;
- 女士=
- 多发性硬化症;
- PASAT的=
- 节奏的听觉串行任务;
- 问=
- 四分位数;
- RR=
- 风险率;
- SDMT=
- 符号位模式测试;
- spm=
- 继发型多发性硬化
多发性硬化(MS)患者最常见的慢性中枢神经系统脱髓鞘疾病,常表现为急性或亚急性发作的神经功能障碍称为临床孤立综合征(CIS)。1,2最终,大部分患者(85%)诊断为女士一旦证据传播空间和时间积累的病变。2,3
对照研究表明,转换可以推迟女士开始治疗疾病修饰治疗在CIS(儿童)。4,- - - - - -,11然而,数据的影响,这对长期疾病早期开始治疗,包括潜在的改进相对延迟确认残疾的治疗措施进展,参与,和生活质量,是稀缺的。
5年倍泰龙/ Betaseron新兴女士首次治疗(好处)试验和其8年扩展显示结果的改善患者开始治疗干扰素beta-1b(倍泰龙/ Betaseron;拜耳医疗保健药品,Whippany NJ)后立即CIS,相对于患者开始治疗后第二临床事件或2年post-CIS最新。6,10具体来说,我们发现延迟转换的探测器和减少复发年率(ARR) 2, 3, 5, 8年后随机化6,8,- - - - - -,10但只有很小的变化意味着扩大残疾状态量表(eds)评分在治疗组8年分析,表明一种相对温和的疾病。6本研究的目的是检查用干扰素治疗的长期效应beta-1b对疾病发生在11年后CIS。
方法
病人的选择。
阶段3审判由一个潜在受益,2年,国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照,与这些相应平行的组织研究干扰素beta-1b 250μg皮下接种每隔一天用一个预先计划的非盲干扰素beta-1b治疗随访阶段,蒙蔽了最初的治疗分配和持久的5年。10所有患者经历过独联体暗示女士和≥2临床沉默MRI病灶。注册完成后在中心在欧洲,加拿大和以色列在2002年2月和2003年6月之间。105年核心和后续研究是紧随其后的是一个开放的观察扩展研究最大随访8.7年。6扩展研究后,调查人员决定进行一项前瞻性,全面,11年,横断面重新评估(11研究)中受益,这是这里提出。
随机化和掩蔽。
在核心的研究中,患者被随机分配(5:3)通过一个中央交互式语音应答系统CIS的60天内接受干扰素beta-1b 250μg(早期治疗)或安慰剂(延迟治疗)皮下注射每隔一天。2年或转换的探测器后,所有的病人可以用干扰素治疗beta-1b但也可以采取另一个或没有不同。
评估。
十一年随机化后,所有患者参与研究的中心是随机和治疗至少一次在安慰剂对照阶段都有资格进入11年随访,并向参与全面的重新评估。电池的评估包括(参见图e 1首页Neurology.org完整列表):神经病史和检查(复发,目前疾病课程),eds,12多发性硬化功能复合,13就业状况和资源使用,与健康有关的生活质量(EuroQoL-5维度(EQ-5D),14功能评估多发性硬化症(fam)),15抑郁症状(流行病学研究中心抑郁量表),16疲劳(电机和疲劳量表的认知功能),17,18女士药物史、认知(节奏听觉连环任务[PASAT) 3,符号位模式测试[SDMT]),19,20.和核磁共振。调查人员在各自中心病人进行评估,但包括病情加重患者无法亲自参加一个中心,一个结构化面试通过电话,包括仪器的评估eds进行验证21,22是提供作为替代。
CDMS根据稍微修改不易处理的标准定义23(1)复发的临床证据≥1中枢神经系统病变,如果第一个演讲是单聚焦的,病变不同的从一个负责独联体演示,或(2)持续发展≥1.5分在eds达成eds总评分≥2.5和确认的3个月后连续访问。这样eds发展一定是基于客观的临床证据≥1神经营养以外的异常或脑功能障碍。
eds进展(CDMS定义无关)被定义为增加≥1点与最初相比eds得分(2的低分数获得在筛查和基线)或增加≥1.5分如果最初的分数是0。保eds发展定义为一个进程计划的一项研究证实,访问≥140天之后。持续eds发展被定义为一个进程已经证实在利益或利益的过程中跟踪,持续了11年的访问。
调查人员收集的MRI数据研究地点根据标准化的磁共振成像协议。扫描分析了在中央阅读网站(VU大学医学中心,阿姆斯特丹,荷兰)。训练有素的读者手动识别和量化损伤使用本地的阈值技术。
统计程序。
统计模型被用来评估治疗效果和治疗探索目标变量的关系。这项研究是探索自然界中,描述疾病的主要目标,尤其是时间转换的探测器(第三类证据)和/或二次进步女士(spm),复发的活动,改变残疾,认知功能,资源使用和工作状态(第四类证据)11年。二级目标包括评估MRI、治疗历史,生活质量,抑郁,和不同的选择。变量的主要和次要利益评估使用比例风险回归比较结果和广义线性回归模型,与使用类固醇(是或否),在第一个事件多病灶的或单聚焦的疾病的发作,在筛选和T2病灶数量(2 - 4、5 - 8或≥9)作为协变量的标准集。协变量的一组扩展,包括数量的钆增强(Gd +)病变筛查,年龄,和性除了标准的用于分析时间的探测器,反是时间第一次复发,加勒比海盗。其他变量使用非参数方法进行了分析。T1病变的负二项回归模型调整为T2损伤筛查和初始治疗作为独立变量被安装。改变成像硬件和软件杜绝MRI-related的比较结果。因此,只有横断面MRI在11年的比较早期和延迟治疗之间进行。
分类的证据。
这项研究的主要研究问题是评估治疗的效果与干扰素beta-1b独联体或经过短暂的延迟后对临床和MRI结果11年。
标准协议的审批、登记和病人同意。
参与机构的机构审查委员会批准了这项研究的协议。患者知情同意提供入学到每个阶段的审判。好处11审判上市clinicaltrials.gov下NCT01795872。
结果
耐心的性格。
最初的468名患者随机在受益,278(59.4%)加入受益11(167[57.2%]从111年进行的胳膊,从延期治疗手臂[63.1%])2013年9月至2014年4月在66年的19个国家的97个站点参与这11年随访(188金宝慱官网下载图1)。总共有71.3%的患者最初随机和治疗这些参与网站注册。二百三十七名患者(85.3%)有现场评估研究中心;41例(14.7%)有电话评估。
一个包括一个病人随机分配接受干扰素beta-1b但与安慰剂治疗。b包括一个病人随机分配接受安慰剂,但干扰素beta-1b对待。c包括一个病人进入效益过早停药后随访研究效益研究。d四失访2缺失的数据,1不服从,最后1治疗失败,2拒绝访问。e三失访1搬迁离开网站,怀孕,1因为工作无法参加访问。f有资格获得11年随访,患者只需要随机和治疗在原始的好处(即学习。,他们不需要包括在以前的效益分析)。好处=倍泰龙/ Betaseron新兴女士首次治疗;CDMS =临床明确多发性硬化症;DMT =疾病修饰治疗。
基线特征和结果的原始群体和利益11参与者在研究最后访问前11年随访一般可比(表1)除了更高的数字转换的探测器在11年随访组。早期病人,延误治疗11年随访的武器也有类似的基线特征。均值(SD)推迟到开始干扰素beta-1b治疗是1.5(0.73)年延期治疗组。一百七十一人(61.5%)的278名患者参加受益11在DMT的评估;干扰素beta-1b 86 (30.9%)。干扰素beta-1b平均(SD)时间是1523年11年。2天(861.4),不包括研究药物中获益。
临床结果。
11年之后,转换为CDMS的风险仍然是降低33.0%的病人进行臂相对于那些在延误治疗手臂(风险比0.670;95%可信区间(CI) 0.526 - -0.854,p= 0.0012;图2一个)。一百六十二例患者(占全国总人口66.6%进行组织;kaplan meier(公里)估计)进行组和118(占全国总人口75.0%延期治疗组(公里估计))的延期治疗组转换为探测器在任何时候直到11中获益。时间的探测器在延误治疗短臂(日志等级p= 0.0034)以及时间第一次复发(危害比为0.655 (95% CI 0.517 - -0.830),p= 0.0005)。第一次复发的风险降低了34.5%的进行而延误治疗组。整体ARR对11年研究期间进行组低于延期治疗组,导致复发的风险降低19.1%(风险率(RR) 0.8094 (95% CI 0.7090 - -0.9242),p= 0.0018;图2 b)。检查图2 b透露,ARR的研究不仅是不同的在核心研究但还仍然较低但后续的第2年,尽管后第二年,两组人同样暴露于干扰素beta-1b治疗。
一个一个病人在进行手臂被排除在这一分析因为CDMS的诊断尚不清楚。转换的探测器是显著降低的风险进行组而延误治疗组。总体ARR进行组显著降低而延误治疗组。正如所料,eds分数从基线增加到11年,但他们倾向于保持相对较低的两组。*p< 0.05;* *p< 0.01。ARR =年复发率;好处=倍泰龙/ Betaseron新兴女士首次治疗;CDMS =临床明确多发性硬化症;CI =置信区间;eds =扩大残疾状态量表;HR =风险比;RR =风险率。
总的来说,只有25例转化为spm(估计5.9%,公里)在今年11(早期4.5%,延迟8.3%,公里估计;日志级别p= 0.4857)。eds分数也没有治疗手臂之间的不同。eds研究参与者保持低而稳定的得分中位数(四分位数[问]1,第三季度)得分为2.0分(1.0,3.0)和从基线值变化超过11年的0.5−0.50、1.50两组(表2)。到11年,69.8%的患者完全动态与轻微或没有残疾的迹象(eds得分< 3.0)(图2 c)。
神经心理测量,222名患者在基线PASAT-3数据和年11。在整个研究期间,PASAT-3总分(基准分数调整)在进行高集团(p= 0.0070)(图3)。二百三十三名患者完成了SDMT(141年初,推迟92)。总体中位数(Q1, Q3) SDMT得分是53.0(44.0,59.0),组间差异。EQ-5D组之间没有差异被发现,fam试验结果指标,运动和认知功能,疲劳量表或流行病学研究中心抑郁量表和稳定值相对于基线EQ-5D和家人,这两个也曾在基线评估。没有疲劳(得分< 43)是在128年报道的患者(46%),和191年(68.7%)报告没有抑郁症状。
在整个研究期间,平均PASAT-3总分——初高于延期治疗组(p= 0.0070)。PASAT-3 =节奏听觉连环任务3。
两组有类似的资源利用率(表2)。总体而言,204名患者(73.4%的病人在11年随访)仍在使用,相比之下,226名患者(81.3%)在研究的开始。26例(9.4%)退休在今年11(22[7.9%]早退休)。二百七十一名患者(97.5%)独居或与配偶/伴侣/家庭,只有3(1.1%)生活在一个长期护理设施。二百五十四个病人(91.4%)没有住院,因为女士在11年之前的12个月的评估。六十七名患者使用了二线治疗(14.3%,公里估计:21.2%)在今年11(早期38(13.0%,公里估计:19.1%),推迟29(16.5%,公里估计:24.4%))。
核磁共振的结果。
一百九十一患者核磁共振扫描(114年初,推迟77)。所有核磁共振数据报告为中位数(Q1,第三季度)。相对较少的脑损伤的不同数量或体积2治疗组之间。脑容量是1527 0厘米3(1444 .0 1595 .0)进行组和1514 0厘米3(1429 0 1575。5)延期治疗组。10例(5.2%)有1 Gd +病变(早7(6.1%),延迟3[3.9%])和6例(3.1%)有2到5 Gd +病变(早期5(4.4%),延迟1 [1.3%])。新T2病灶的人数自去年研究病人的扫描是2.0(0.0,6.0)进行手臂和2.0(0.0,6.5)延期治疗手臂,而T2病灶体积是2237 .0毫米3(618.0,5473 .0)和1640。5毫米3(分别为911.0、3419 .0)。
T1 hypointense病灶数是4.0(1.0,11.0)进行组和2.0(1.0,6.0)延期治疗组。回归模型确定一个基准T2病灶数量对T1病变在11年的数量(RR 1.02 (95% CI 1.02, 1.03),p< 0.0001),但治疗的数量没有减少病变(RR 1.29 (95% CI 0.95, 1.76),p= 0.1030)。
安全。
不良事件报告的频率和类型与已知的干扰素beta-1b概要文件一致。没有新的安全信号检测到11年。没有严重不良事件报告在11中获益。
讨论
执行一个全面的重新评估良好组患者11年之后,系统地从最初的临床表现,提供了一个独特的机会来更好地理解早期治疗的好处在与病人和医生相关的结果。这个长期随访研究提供四级证明时间的探测器是长期的,额外的临床措施(加勒比海盗,PASAT的分数)是提高早期治疗,两组显示一般温和的疾病过程。如果我们考虑后续的长度,这个试验包括相当大比例(71%)的最初随机中心的患者参与11中获益。基线和可用的比较随访患者的特点并没有参与那些参与利益11没有透露系统性偏差的来源选择辍学。因素可能解释这些数据的关键是截断符号的初始随机化完成后发生的5安慰剂对照后评估和治疗的不受控制的自然阶段,特点与自然历史研究和观察治疗。
即使我们认为这和方法论上的差异,使cross-study比较困难,一些临床相关的结果在当前的研究中保持相对稳定的11年,比较顺利地与那些在自然历史的群组研究中进行报道。这反映在病人的高比例eds得分< 3.0,剩余的工作通过年11和spm的转化率较低。来自加拿大的自然历史的一项研究发现,10.2年后,50%的患者达到了eds得分≥3.0。24一组1261例与类似疾病持续时间和5个欧洲国家人口的就业比率从51%到63%不等,除了意大利,78%的病人仍使用(但在一个人口,平均是3岁,有三年比11受益人口疾病持续时间较短)。25一群241 MS患者从加拿大的就业也有更低的利率(54%)。24进步的疾病自然历史的研究报道中位时间从152619年27,28从最初的攻击。29日,30.
更有利的结果相对于自然研究可能高估了,因为不同的确定26,30.和时间变化与最近的研究显示更好的结果无论治疗分配。31日然而,11年之后,我们观察到一个相对稳定随机化武器没有明显区别。这一相对稳定的可能的解释可能会发现,双臂被认为可以接受治疗相对在病程早期甚至延误治疗组开始治疗后最多2年内CIS。
尽管相对较短的延迟在安慰剂组治疗起始,措施反映临床疾病活动等时间的探测器,第一次复发,复发率,以及PASAT的分数,只有神经心理学测试应用从基线到11年,仍然建议持久长远利益的早期治疗。虽然总体上较低的ARR有利于早期治疗组似乎是第一年主要是由差异的核心研究中,有趣的是,在进行集团后续的ARR除了低2年用干扰素治疗beta-1b也同样提供给两组。这一发现表明更偏远的可能性减少致病因素导致检测攻击。这可能影响免疫调节或补偿的结果更好的保留能力,允许减少炎症袭击的后果。
这项研究增加了文学上的最佳治疗MS患者通过支持和扩大数据最早治疗疾病的临床表现。其他研究显示CIS患者的早期治疗的好处10,32,33;然而,好处11包括更长时间随访额外措施,结果没有以前被描述,包括资源利用、就业状况,patient-reported结果。尽管与自然的固有问题比较研究中,我们的结果表明,早期治疗干扰素beta-1b持久,甚至远程,有利于疾病活动的影响以及认知结果,资源利用率和就业率。综上所述,受益的结果11强化的重要性开始治疗干扰素beta-1b后尽快女士的发病症状。
作者的贡献
l·卡波斯:这项研究计划,回顾了统计分析,解释数据,并积极促成了写作和审查提交的手稿。研究指导委员会的主席和研究人员。g . Edan:解释数据,积极促成了写作和审查提交的手稿。研究指导委员会的成员,研究人员。硕士弗里德曼:解释数据,积极促成了写作和审查提交的手稿。研究指导委员会的成员,研究人员。x好吃的:解释数据,积极促成了写作和审查提交的手稿。研究指导委员会的成员,研究人员。H.-P。哈:解释数据,积极促成了写作和审查提交的手稿。 Member of the study steering committee and study investigator. B. Hemmer: interpreted data and actively contributed to the writing and reviewing of the submitted manuscript. Member of the study steering committee and study investigator. E. Fox: interpreted data and actively contributed to the writing and reviewing of the submitted manuscript. Member of the study steering committee and study investigator. F. Barkhof: collected and analyzed the MRI data, reviewed the statistical analyses, and actively contributed to the writing and reviewing of the submitted manuscript. S. Schippling: interpreted data and actively contributed to the writing and reviewing of the submitted manuscript. Member of the study steering committee and study investigator. A. Schulze: developed the statistical analysis plan, conducted the statistical analysis, interpreted data, and actively contributed to the writing and reviewing of the manuscript. D. Pleimes: drafted the statistical analysis plan, interpreted data, and drafted and reviewed the manuscript. C. Pohl: actively involved in drafting the MRI protocol and the statistical analysis plan, reviewed the statistical analyses, and actively contributed to the writing and reviewing of manuscript drafts. Sponsor's responsible clinician for the follow-up study phase. R. Sandbrink: interpreted data and actively contributed to the writing and reviewing of the submitted manuscript. Member of the study steering committee. Sponsor's responsible clinician for the placebo-controlled study phase. G. Suarez: drafted the statistical analysis plan, interpreted data, and drafted and reviewed the manuscript. E.-M. Wicklein: drafted the statistical analysis plan, interpreted data, and drafted and reviewed the manuscript. Sponsor's responsible clinician for the extension study phase.
研究资金
这项研究是由拜耳保健药品。研究赞助商的代表参与讨论的指导委员会的设计研究,包括评估和统计分析计划。他们还提供输入的手稿,理解相关的最终决定公开这些数据是由研究指导委员会。
信息披露
l·卡波斯的机构(巴塞尔大学医院)已经收到了在过去的3年,专门用于研究支持:指导委员会从Actelion股价/咨询费,Addex,拜耳医疗、生原体,Biotica, Genzyme,莉莉,默克公司,三菱、诺华、小野,辉瑞公司Receptos,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis) Santhera,西门子,Teva, UCB, Xenoport;议长费从拜耳医疗、生原体、默克公司诺华赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦;支持教育活动从拜耳医疗、生原体、CSL贝林,Genzyme,默克公司诺华赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和梯瓦;从Neurostatus系统使用费AG);赠款从拜耳医疗、生原体、欧盟,默克公司诺华,罗氏,罗氏研究基金会、瑞士多发性硬化症协会和瑞士国家研究基金会。g . Edan已收到酬金的讲座或咨询Idec,默克公司Serono,赛诺菲-安万特,收到个人服务补偿效益科学顾问委员会,在拜耳制药公司。他还收到了来自Serono研究支持(资助大学医院支持研究项目在MS)的MRI和Teva(支持研究项目资助anti-IBF中和抗体)。m·弗里德曼已经收到赔偿拜耳医疗、Idec, EMD加拿大,Genzyme,默克公司Serono,诺华公司,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)和加拿大Teva创新咨询服务,受到研究/拜耳医疗和Genzyme的助学金。他还参与Genzyme-sponsored扬声器。十多个已经收到演讲酬金和科学会议和差旅费用一直是临床试验指导委员会成员或参与顾问委员会的临床试验与拜耳在过去的几年中,Idec, EMD,基因泰克,Genzyme,默克公司Serono, Neuro-Tec,诺华,赛诺菲-安万特(sanofi - aventis)梯瓦制药,Almirall。 H. Hartung has received honoraria for consulting and speaking at symposia from Bayer Pharma AG, Biogen Idec, Genzyme, Merck Serono, Novartis, Roche, Teva, and Sanofi-Aventis, with approval by the rector of Heinrich-Heine University. B. Hemmer has served on scientific advisory boards for Roche, Novartis, Bayer Schering, Merck Serono, Biogen Idec, GSK, Chugai Pharmaceuticals, Micromet, and Genzyme Corporation; is author on patents re: KIR4.1 antibody testing in MS and genetic determinant of neutralizing antibody development in interferon-beta–treated patients; has received speaker honoraria from Bayer Schering, Novartis, Biogen Idec, Merck Serono, Roche, and Teva Pharmaceutical Industries Ltd.; and has received research support from Biogen Idec, Bayer Schering, Merck Serono, Five Prime, Metanomics, and Novartis. E. Fox has received consulting fees, honoraria, travel, or research support from Acorda, Bayer, Biogen Idec, Eli Lilly, EMD Serono, Genzyme, GlaxoSmithKline, Novartis, Ono, Opexa Therapeutics, Pfizer, Roche, Sanofi, and Teva. F. Barkhof has received compensation for consultancy from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, Sanofi-Aventis, Genzyme, Roche, and Teva, and has received research support from the Dutch Foundation for MS Research (an NGO). S. Schippling has received research grants from Biogen Idec, Bayer Schering Pharma, and Genzyme, and consulting/speaker fees from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis, Teva, and Sanofi-Aventis. A. Schulze is a salaried employee of Bayer Pharma AG. At the time this work was conducted, she was a salaried employee of PAREXEL International. D. Pleimes is a salaried employee of Myelo Therapeutics GmbH. He was a salaried employee and is currently a paid consultant for Bayer HealthCare Pharmaceuticals. D.P. owns stock in Bayer AG, the owner of Bayer Pharma AG/Bayer HealthCare Pharmaceuticals. C. Pohl is deceased; disclosures are not included for this author. R. Sandbrink was a salaried employee of Bayer Pharma AG. He owns stock in Bayer AG, the owner of Bayer Pharma AG/Bayer HealthCare Pharmaceuticals. G. Suarez was a salaried employee of Bayer HealthCare Pharmaceuticals. E. Wicklein is salaried employee of Bayer Pharma AG. Go to首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢病人和造福11调查人员的持续贡献的研究。罗伯特·c·Ristuccia博士(规则医疗通信),提供了写作援助组成的医学编辑英文帮助,格式化的文本和数据,和协调的评论,这是由拜耳保健药品。本文致力于我们的同事Christoph波尔的记忆谁去世了在8月28日,2015年。他的贡献效益研究无价的,直到他最后days-although完全瘫痪,他进步的神经肌肉疾病和人工respiration-he积极参与这手稿和相应的科学的发展项目。
脚注
↵__已经死去的。
研究小组列出coinvestigators受益首页Neurology.org。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费由拜耳制药公司支付/拜耳保健药品。
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编辑、页面970年
- 收到了2015年9月28日。
- 接受的最终形式2016年4月14日。
- ©2016美国神经病学学会的首页
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