文摘
摘要目的:评估与突变相关的表型频谱TBC1D24。
方法:我们获得新的临床、脑电图和神经影像数据11以前未报告的发表和37的病人。TBC1D24突变,通过各种排序方法,确定可以找到在线(http://lovd.nl/TBC1D24)。
结果:包括48例(28人,20名妇女,平均年龄21岁)从30独立的家庭。18例(38%)有肌阵挛癫痫。焦的其他病人进行诊断(25%)、多灶(2%)、广义(4%)和非机密的癫痫(6%),和早发性癫痫性脑病(25%)。大多数病人有耐药性癫痫。我们详细的脑电图,神经影像学、发育和认知功能,治疗反应和体检。在网上评价显示7个不同的高度保守的图案,与最常见的致病突变位于第一。神经元化验表明,一些产物TBC1D24突变,与最严重TBC1D24相关疾病,不一定是最具有破坏性的这个基因的功能。
结论:TBC1D24有关的癫痫症状显示明显的表型基因多效性,多系统参与和严重性光谱从孤立的耳聋(不是研究),良性肌阵挛癫痫局限于儿童完全控制癫痫和正常的智力,早发性癫痫脑病有严重发育迟缓和过早死亡。没有明显的相关性与突变类型或者位置,但模式正在形成。考虑到表型观察,宽度TBC1D24突变筛查是在各种各样的癫痫病。一个TBC1D24联盟成立发展进一步的研究这个基因及其相关的表型。
术语表
- ARF6=
- ADP核糖基化因子6;
- 门=
- 耳聋,onychodystrophy骨营养不良,精神发育迟滞、癫痫发作;
- EIMFS=
- 癫痫的初级阶段迁移焦发作;
- Rab-GAP=
- Rab GTPase-activating蛋白质;
- 时间待定=
- Tre2 / Bub2 / Cdc16
的基因TBC1D24参与调节突触囊泡贩运和大脑和躯体发育。1,- - - - - -,5它最近被卷入各种人类疾病,其中许多功能癫痫发作1,3,6,- - - - - -,14;突变也会导致nonsyndromic耳聋。15,- - - - - -,18
TBC1D24编码一种蛋白质包含Tre2 / Bub2 Cdc16 (TBC)领域,共享的Rab GTPase-activating蛋白质(Rab-GAPs)。TBC domain-containing蛋白质调节无数水泡membrane-trafficking和排序由调制Rab-GTPases的活动过程。19TBC1D24与ADP核糖基化因子6 (ARF6),一个小GTP-binding蛋白质参与膜交流等离子体膜和内吞作用的隔间。1,11蛋白质还包含一个TLDc域,推定地参与氧化应激抵抗。20.
在TBC1D24相关疾病,包括耳聋,onychodystrophy、骨营养不良、精神发育迟滞、癫痫综合征(门),癫痫病的广泛报道。我们评估了类型的癫痫的突变谱宽TBC1D24使用新数据从11以前未报告的发表和37的病人。
方法
标准协议的审批、登记和病人同意。
本研究通过相关机构伦理委员会或审查委员会。父母(或法定监护人)获得了书面知情同意为所有受影响的儿童和成人智力残疾,或现有的数据整理出版。取得授权的披露视频(视频1 - 5首页®网站首页Neurology.org)。
参与者。
我们收集的数据从一群新的病人和医生联系寻求额外的信息发表患者通过使用一个标准化的问卷。可用的神经影像学和脑电图记录进行评估。人包括如果他们确认TBC1D24在其表型变异,癫痫发作。我们报告2额外的病人(31、32),明确协会的表型变化TBC1D24无法建立,所以,他们不包括在最终的分析。在病人31日2孕产妇等位基因的单核苷酸多态性通过下一代测序面板被发现;在病人32,阵列比较基因组杂交显示16 p13.3包括重复TBC1D24。
程序。
TBC1D24变量被确定通过各种方法,详细的补充数据S1。守恒的图案被发现在MEME套件21通过歧视主题的发现。生物信息学和体外补充数据S1中描述的建模方法。
结果
家庭的历史。
队列包括48例(28岁男性,20个女性)来自30个独立的家庭。27个人来自9家庭(图e 1),包括5兄弟对nonconsanguineous父母,3,11,14,221对血缘的父母,84大阿以的家人与多个血缘的工会,68大意大利的家人,1,7和3土耳其大家庭的成员(血缘的父母出生的所有病人)。9,10其他六个零星的病人,包括前面描述的,23有血缘的父母;15例(31%)是孤立的,从nonconsanguineous父母。
长寿。
9个人(19%)已故(平均死亡年龄37个月,射程6 - 96个月)。3,9,11,14一人死亡(6 b), 18个月时,被定义为可能的癫痫突然意外死亡。11其他死因报告感染期(7,7 c, 17日,17 b),呼吸衰竭(6),癫痫持续状态与肺部感染(7 b)和未知(26日28)。活着的病人的平均年龄是2015年1月21年。
癫痫发作和治疗反应。
癫痫发作和癫痫的类型是不同的。包括婴儿痉挛症和发热性惊厥的发作类型,肌阵挛,阵挛性的,滋补,缺席,tonic-clonic有或没有明显的焦点开始,和焦癫痫与保留或受损的意识。肌阵挛或阵发性发作最常见的癫痫类型(29/48,60%),经常反应迟钝的药物。肌阵挛性发作是节段(通常包括眼睑、口周的地区,或其他面部部分)或广义,最初没有意识丧失,但有时演变成tonic-clonic发作。介绍了各种其他功能的肌阵挛性发作;迁移,他们可以单边或双边交流,节奏,或pseudorhythmic,发生在休息和保持姿势。他们经常出现在集群中,这可能是很长时间,持续几天。在一些病人,他们引发的疲劳,嗜睡,强烈和持久的刺激(声刺激或光强度的变化),重复动作,喂养,发热,便秘,或延误治疗。十八岁患者肌阵挛癫痫(包括小儿肌阵挛和进行性肌阵挛癫痫)。Semiologic 5例,4伴肌阵挛性癫痫(4,23日,23 b, 24)和1与家族性癫痫的初级阶段迁移焦癫痫(EIMFS) (6 b),视频1 - 5所示。 The other patients had focal, multifocal, generalized, or unclassified epilepsy, or early-onset epileptic encephalopathy (including EIMFS). There was no marked variability of epilepsy phenotype in affected siblings.
在癫痫发病的平均年龄是7个月(范围从出生后1小时内到8年;SD 15个月)。38(79%)人有癫痫持续状态,抽搐或nonconvulsive,或长时间发作(> 5分钟)。19例,癫痫发作或状态集沉淀了发热或感染。
在30例,癫痫耐药24;18例治疗反应良好。意大利家庭与家族性婴儿肌阵挛癫痫drug-responsive,与5成员(1 a-1e)摆脱tonic-clonic癫痫和罕见的肌阵挛性发作,丙戊酸钠或苯巴比妥,而其余影响个人(1 f-1h)没有任何抗癫痫药物,和有经验的轻度肌阵挛癫痫引发的重复动作或疲劳和罕见tonic-clonic癫痫(每2 - 3年)。一个病人(25)和全身性癫痫控制发作在苯妥英clobazam。两个兄弟姐妹(12和12 b)与焦癫痫发作有显著改善的发作控制后引入zonisamide;与婴儿肌阵挛癫痫1例(11)有一个很好的应对托吡酯。患者15期间长时间每月tonic-clonic癫痫主要是发热;有戏剧性的进步在过去的几年里,自由从tonic-clonic癫痫> 12个月,奥卡西平和sulthiame,可能由于这些药物或少发热。另一个5例(5 c, 5 d, 20、20 b, 22)有足够的控制癫痫2或3抗癫痫药物。癫痫表型的细节表e 1中给出。
神经影像学和脑电图。
结果被发表在表依照。13名患者正常发作脑电图记录。各种功能,包括后台活动缓慢和多焦点的阵发性异常,被描述在35个病人。只有2例photoparoxysmal脑电图反应(1 b、h)。没有证据表明在任何病人临床光敏性。闭目敏感性25据报道在一门与广义癫痫患者(29)。
神经成像显示脑和小脑萎缩在16个病人。五个病人延迟髓鞘形成;3人海马硬化。hyperintensity 11个患者小脑畸形:信号,特别是在t2加权图像(25)11日,14日,19日,萎缩(4、5 c 5 d 7 c、10、11、13、19),或轻微的蠕虫的发育不全(29)。3,6,9,12,23,26,27在病人11中,进步小脑半球萎缩有关,但不是小脑蚓体。没有特定的神经影像学研究结果之间的联系,表型特征,或预后。
发展课程。
39个人智力障碍或发育迟缓,从轻微到深刻。只有8个人的意大利家庭与家庭影响小儿肌阵挛癫痫(1 a-1h)没有正常的精神运动发育和认知恶化的迹象,在平均随访52年。最近病人2正常发展的后续(岁7个月)。
体检。
14例(29%)门综合症(19-30)。38例患者(79%)有不正常的体检。最常见的面部特征是一个广泛的鼻桥(7人)。十二个人颅骨形状或增长异常。肢端的表现中发现了17例(35%)患者,3门综合症。最常见的神经系统是肌张力减退迹象。七个病人共济失调。八个患者锥体束外的迹象(表e - 3)。其他器官的参与提出了补充数据S2。三个病人没有门(17个,17个b, 18)举行了双边感音神经性听力损失或耳聋。 Thirteen patients (27%), including 6 patients with DOORS, had signs of visual impairment. Patients 8a and 23b both survived an episode of cardiac arrest of unknown cause.
Genotype-phenotype相关性。
的TBC1D24突变48人在表格e 1和军医。所有患者biallelic突变,但我们也包括在这个分析病人24,在他只有一个TBC1D24突变可以被识别,但典型的门表型。
图1显示了不同类型的突变和相关的表型。我们注意到一个不利的结果与转移相关,胡说,或剪切位点突变,这表明损失函数产生更严重的疾病。至少有一个这样的突变发生在17个病人。其中,15有耐药性癫痫和8人死于7岁。只有2兄弟姐妹(12 a, 12 b)焦癫痫和移码突变(TLDc域)在反式错义突变(p.Ala39Pro)有足够的癫痫控制,引入zonisamide。门本身的诊断与特定的癫痫类型或无关的结果。没有特定模式的结果或出现严重程度与错义突变,这些突变除了错义突变和死亡联系在一起:发生在TBC的域或之前。移码的,废话,剪切位点突变导致耐药性癫痫或死亡,除非发生在最后一个外显子(图1)。在S3的补充数据,我们现在genotype-phenotype相关的突变,而不是病人,交叉引用表中的数据。
图表说明了其实结构TBC1D24同种型1 (NM_001199107.1),内含子是不按比例画细线。非编码区域的其实是画在灰色,颜色的编码区域厚和(橙色Rab GTPase-activating蛋白(Rab-GAP)域,蓝色TLDc域,和黄色的)。突变的位置确定在不同的癫痫症状显示,根据癫痫表型的严重性。没有明确的模式genotype-phenotype相关性。圆=肌阵挛癫痫;平方=全身性癫痫;三角=局灶性癫痫;钻石=早发性癫痫性脑病;六角=不保密的癫痫。黑色=死亡; red = drug-resistant epilepsy; blue = drug-responsive epilepsy or seizure-free. D = DOORS syndrome. Black arrows = missense mutations; red arrows = frameshift mutations; gray arrows = nonsense mutations; blue arrows = splice-site mutations; * = recurrent mutations.
确定保存蛋白质地区硅片,人类TBC1D24和我们比较果蝇天空蛋白质序列与3脊椎动物和昆虫同系物(7图2一个)。寻找这个TBC)域主题特定的蛋白质,我们定义一组负(人类和老鼠TBC1D1和TBC1D7)。有识别力的主题发现了7高度保守的图案(E< 10−100;p< 10−20)21 -氨基酸,完全守恒的果蝇物种和关键氨基酸的跨物种,这说明这些领域的重要性(图2 b)。有趣的是,第二个主题(图2 b)包含该网站最常见的突变(p.Arg242Cys)患者的门,和中央在每个物种测试精氨酸残基是守恒的。的残渣改变p。一个rg242Cys mutation is flanked by 2 lysines and pairs of valines and leucines in all sequences analyzed, suggesting that this motif's positive charge is highly conserved. In addition, motif 1 encompasses the p.Pro93Ser mutation identified in patient 9 (table e-1). Mutations also lay in motif 3, located in the region between the region between the TBC and TLDc domains, and in motifs 4 and 7, located in the TLDc domain (图2 c与表型),尽管没有明显关联。
(A)七个高度保守的图案在天空TBC1D24 /标识在种间比较相关Tre2 / Bub2 Cdc16 (TBC)域蛋白质。Rab GTPase-activating蛋白(Rab-GAP)确认域名是橙色,TLDc域名是蓝色的,和其余的都是黄色的图1。(B)的共识序列TBC)域主题2包含了一个精氨酸残基(*)代替的最常见的致病突变患者耳聋,onychodystrophy,骨营养不良、精神发育迟滞、癫痫发作。进一步的残留影响致病突变是由星号表示高于残渣。(C)主题1在TBC的域,主题3在TBC)和TLDc域之间的地区,以及图案4和7在TLDc域包含进一步的残留影响致病突变,由星号表示。
氨基酸的位置是否改变TBC1D24或相应的疾病的严重程度与微扰的感应神经突生长,我们研究小组4人TBC1D24代表表型突变体,从本研究广度:Arg40Leu,3Arg242Cys,3Arg270His,23和Arg360Leu。12在初级老鼠大脑皮层细胞表达野生型TBC1D24,我们观察到一个大(∼10倍)增加神经突相比表达产物控制空向量,按预期(图3)。所有4 TBC1D24突变体测试还可以促进产物;然而,而表达Arg242His或Arg360Leu突变导致显著减少神经突长度与野生型相比,Arg40Leu和Arg270His突变体并没有显着影响的结果(图3)。在一起,这些数据表明第一次突变造成最严重TBC1D24相关疾病不一定产生的最具破坏性的功能影响神经突产物在培养的神经元。
讨论
癫痫和发育表型相关的广泛报道TBC1D24突变是不寻常的,只有一些epilepsy-related基因,主要是与显性因果变异(例如,SCN1A,SCN2A,年代CN1B,KCNQ2,KCNT1,PRRT2,DEPDC5,TSC1,TSC2)。TBC1D24与一个更广泛的表型相关光谱,包括许多癫痫本身(即以外的条件。,门syndrome and nonsyndromic deafness) and involving multiple organs other than the brain (see supplemental data S2). Furthermore,TBC1D24癫痫综合征发生复合杂合的和纯合隐性突变。额外的多样性TBC1D24表型可能是由于其广泛的表达模式;TBC1D24表达在一些人体组织,表达最高的大脑,在多个脑区,包括大脑皮层和海马的所有层。1,10,28
虽然早发性肌阵挛癫痫,发作在生命的第一年和肌阵挛性发作通常发生在长时间的集群,以及耐药是最常见的TBC1D24癫痫表型,许多出现在我们群的异同。我们描述一个光谱从良性模式,限制阶段,完全控制癫痫没有智力障碍,早发性癫痫脑病耐药性,严重的发育迟缓,智力残疾和早亡(图4)。癫痫发作类型可以多样化,常常引发的发热或感染。发作的癫痫持续状态或长时间发作是常见的。发作脑电图和神经影像学结果变量。没有明显家庭内部表型变异影响了患者相同的突变,与观察家庭SCN1A或DEPDC5突变。当我们提到相同表型的基因多效性的突变无关的病人,在大多数病人这些化合物与不同的第二次突变杂合的,混杂的详细比较。
突变导致门综合症和那些主要引起癫痫症状大多是相互排斥的。这种表型基因多效性是无法解释目前的知识和一些genotype-phenotype相关性从我们的研究。更严重的表型相关的无稽之谈,转移,或剪切位点突变,正如预期的那样,除非这些发生在最后一个外显子。后者可能导致温和表型因为RNA逃离nonsense-mediated衰变时删除突变发生在最终的外显子和倒数第二个外显子的结束。一个多变量的结果被发现时错义突变;这些都是和死亡联系在一起只有当他们发生在TBC的域(或之前图1)。否则,发生突变TBC域vs TLDc域似乎并没有导致不同临床表型。TLDc域还发现在人类蛋白质编码的基因OXR1。老鼠缺乏Oxr1显示小脑神经退化:神经元不太容易受到氧化应激时神经退化Oxr1是过表达在体外和体内。29日,30.并不是所有的突变患者TBC1D24TLDc域在我们的研究显示临床或neuroradiologic小脑神经退化的证据。在氧化应激参与TLDc域的抵抗,20.从而潜在的炎症机制,可能会成为的角色发热或感染诱发癫痫发作或状态在一些病人。保护分析显示一个高度保守的精氨酸残基的复发性致病chr16:2546873C > T过渡,导致一个精氨酸半胱氨酸(p.Arg242Cys)替换,在TBC的域。在TLDc域4守恒的主题被确定。然而,进化保存主题的分析也没有提供一个完整的答案的多样性。
表型光谱观测可能部分解释为个体的影响TBC1D24突变影响合成、稳定性和活动的蛋白质。此外,变化TBC1D24相关的蛋白质和途径可以构成疾病谱系。TBC1D24蛋白与ARF6相互作用,1小GTP-binding蛋白质与质膜之间的交换和内吞作用的隔间。31日的果蝇同族体TBC1D24,天空,也与之交互,并激活,Rab35,一小GTPase参与endosomal贩卖突触囊泡,调节神经递质释放。2,32最近几个这个途径的遗传修饰符被确定。5在中枢神经系统,ARF6参与神经元发育和可塑性的几个方面。33,- - - - - -,35有趣的是,一些致病突变TBC1D24影响蛋白质绑定ARF6并导致神经发展的严重障碍。1,4,11此外,过度的TBC1D24诱发体外神经突长度显著增加。1,6从这些初步研究,它是假定每一个致病突变测试(Phe251Leu、Asp147His Ala515Val)可能丧失减少基于观察结果与野生型相比。1,6TBC1D24我们调查这个特定的特征函数的致病突变,表明突变引起即使是最严重的seizure-related障碍与神经退化并不一定损害神经突选择试验结果。因此,我们发现这个功能之间没有明显的相关性TBC1D24在神经元和我们在这里描述的表型频谱。然而,我们首次提供功能的数据并行比较病理人类突变的光谱TBC1D24相关的疾病。神经结果已经使用以前作为一个试验来评估TBC1D24函数,和我们的数据扩展这些研究结果,表明氨基酸的相对位置变化的蛋白质,对疾病严重程度,不与不正常的结果。因此,我们发现之间的关系TBC1D24基因型和表现型是复杂的,很可能涉及到几个方面的基因的功能,可能超出了ARF6-mediated贩运和描述的信号通路。
TBC1D24活动也调节突触功能。抑制过度endosomal排序功能失调的突触囊泡蛋白及其后续在溶酶体破裂,通过部分抑制ESCRT复合物或跳复杂,显著抑制过度的神经天空突变体。2,5上述途径可能因此修改变化的神经通路天空/ TBC1D24函数,进一步增加了表型频谱相关患者功能的缺失。
尽管我们使用一个标准化的数据收集模板,我们承认,这项研究的一个限制是不同的参与临床医生在定义的临床表型,与潜在的差异解释临床、脑电图,neuroradiologic模式。在一些病人,在video-EEG遥测发现了节段肌阵挛性发作,但没有报告的父母。参与的其他系统,如听力,可能还没有被正式评估,因此随之而来的门面前综合症可能是低估了。我们收集了温和的患者数量按绝对价值计算,但是TBC1D24有关的癫痫是罕见的,我们报告一个相对较大的系列与其他罕见的遗传性神经条件与癫痫。我们只包括患者确认TBC1D24突变和癫痫发作的表现型。这可能代表确定偏差,我们可能错过了除了癫痫患者神经受累。
我们的研究结果支持测试的需要TBC1D24突变表型是否合适。筛查应考虑,例如,如果一个病人肌阵挛性发作,智力障碍和任何其他extra-CNS特性(包括面部、颅、肢端的或其他器官异常)。
感兴趣的人加入TBC1D24财团应该联系相应的作者。
作者的从属关系
NIHR伦敦大学学院医院生物医学研究中心(s . Balestrini S.M.S.),临床和实验癫痫、伦敦大学学院神经学研究所、伦敦和癫痫协会,Chalfont-St-Peter,美元,英国;首页神经科学部门(s . Balestrini),马尔凯理工大学,安科纳,意大利;Aix马赛大学(M.M.),由GMGF UMR_S 910年,马赛,法国;儿童神经病学首页单位(贝),儿科,我们拉斯维加斯conde,圣地亚哥,智利;实验室的神经沟通(K.L.,票面价值), VIB Center for the Biology of Disease and KU Leuven Department of Human Genetics, Belgium; Department of Physiology, Anatomy and Genetics (M.J.F., P.L.O.), and National Institute for Health Research Biomedical Research Centre, Wellcome Trust Centre for Human Genetics (A.T.P., J.C.T.), University of Oxford, UK; Department of Pediatrics (A.C., J.L.H.), Division of Neurology and Developmental Neuroscience, Baylor College of Medicine, Houston, TX; Department of Child, Adolescent & Developmental Neurology (B.G.S.), University Children's Hospital, Ljubljana, Slovenia; Departments of Medical Genetics (G.L.) and Neuropediatrics (A.L.P., D.V.), Lyon University Hospital, France; Unit of Child Neuropsychiatry, Head-Neck and Neuroscience Department (M.M.M.), Pediatric Neurology and Muscular Diseases Unit, Department of Neurosciences, Rehabilitation, Ophthalmology, Genetics, Maternal and Child Health (P.S.), and Laboratory of Neurogenetics, Department of Neuroscience (F.Z.), Institute “G. Gaslini,” Genoa, Italy; Center for Genetics and Genomics (G.M. Repetto), Facultad de Medicina, Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile; Manchester Centre for Genomic Centre for Genetic Medicine (S. Banka), Institute of Human Development, Faculty of Medical and Human Sciences, University of Manchester, UK; Department of Neurosciences and Reproductive and Odontostomatological Sciences (L.B., S.P.), “Federico II” University, Naples, Italy; University of Wisconsin–Madison (L.E.B., G.M. Rice); Department of Neuropediatrics (F.B.), Children's Hospital Fürth, Germany; Interdisciplinary Pediatric Center for Children with Developmental Disabilities and Severe Chronic Disorders (K.B.), Faculty of Medicine, University of Göttingen, Germany; UCL Institute of Child Health & Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust (J.H.C.), London, UK; AP-HP (D.D.), Service de Neuropédiatrie, Hôpital Trousseau, Paris, France; Medical Genetics Service (T.M.F.), Clinical Hospital of Porto Alegre, Brazil; Department of Medical Genetics (F.G.), Nice Teaching Hospital, France; Department of Pediatrics (M.H.), Toyohashi Municipal Hospital, Toyohashi, Aichi, Japan; Institut für Humangenetik (I.H.), Universität zu Lübeck, Germany; Medical Genetics Department (H.K.), Koç University School of Medicine (KUSoM), İstanbul, Turkey; Department of Clinical Genetics (U.K.), Oxford University Hospitals NHS Trust, Oxford; North Thames Cleft Centre and Clinical Genetics Department (M.M.L.), Great Ormond Street Hospital NHS Trust, London, UK; Department of Pediatrics (G.M.), NKP Salve Institute of Medical Sciences and Lata Mangeshkar Hospital, Nagpur, India; Department of Paediatric Neurology (L.M.), Imperial College Healthcare NHS Trust, London, UK; Pediatric Neurology (A.M.), Braunschweig Hospital, Germany; Department of Molecular and Human Genetics (J.A.R., M.W.), Baylor College of Medicine, Houston, TX; Division of Pediatric Neurology (M.M.T.), Barrow Neurological Institute at Phoenix Children's Hospital, AZ; Courtagen Life Sciences Inc. (C.M.S.), Woburn, MA; Institut de Neurobiologie de la Méditerranée INSERM UMR901 (A. Falace), Marseille, France; Department of Experimental Medicine (A. Fassio), University of Genoa, Italy; Institute of Human Genetics (J.R.L.), University of Leipzig; CeGaT GmbH (S. Biskup), Tübingen, Germany; Department of Pediatrics (J.T., N.F.A., P.M.C.), Sainte-Justine Hospital, University of Montreal, Canada; Department of Molecular Biology and Genetics (A.T.), Boğaziçi University, Istanbul, Turkey; Neurogenetics Program (M.C., J.G.), School of Medicine and the Robinson Research Institute, The University of Adelaide, Australia; Sackler School of Medicine (Z.A.), Tel-Aviv University, Ramat Aviv, Israel; Department of Neurology (K.B.H., I.E.S.), Royal Children's Hospital, Melbourne, Australia; Florey Institute and Department of Pediatrics (K.B.H., I.E.S.), Royal Children's Hospital, University of Melbourne; Neurosciences (K.B.H.), Murdoch Childrens Research Institute; Epilepsy Research Centre (K.L.O., S.F.B., I.E.S.), University of Melbourne, Austin Health, Heidelberg, Australia; and Neurological Care Unit (F.A.d.F.), LoretoMare Hospital, Naples, Italy.
作者的贡献
研究概念:P.M.C.,年代。米。年代。Data acquisition: S. Balestrini, M.M., C.C., A.C., B.G.S., J.L.H., G.L., M.M.M., A.L.P., G.M. Repetto, S. Banka, L.B., L.E.B., F.B., K.B., J.H.C., D.D., T.M.F., F.G., M.H., I.H., H.K., U.K., M.M.L., G.M., L.M., A.T.P., S.P., A.M., G.M. Rice, J.A.R., J.C.T., M.M.T., C.M.S., D.V., M.W., J.R.L., S. Biskup, A.T., M.C., J.G., Z.A., K.B.H., K.L.O., S.F.B., I.E.S., F.A.d.F., P.S., F.Z., P.M.C. Data analysis and interpretation: S. Balestrini, A. Falace, A. Fassio, J.T., N.F.A., K.L., M.J.F., P.L.O., P.V., P.M.C., S.M.S.,TBC1D24财团。起草的手稿:美国Balestrini。研究监督关键修订:P.M.C.,年代。米。年代。一个ll authors critically reviewed and approved the manuscript.
研究资金
这项工作的一部分是伦敦大学学院医院,获得的资金比例NIHR生物医学研究中心资助计划。美国Balestrini马尔凯理工大学的支持下,意大利,一年研究奖学金,资助从威康信托基金会战略奖(WT104033AIA)。K.L. BAEF奖学金支持。J.G. NHMRC拨款支持的628952和1041920。A.T.P.和J.C.T.支持卫生部国家健康研究所生物医学研究中心资助计划。支持K.B.H.古斯塔夫Nossal NHMRC研究生奖学金和Clifford博士奖学金。N.F.A.被溺爱支持德矫揉造作的桑特魁北克和圣贾斯汀基金会。628952年NHMRC格兰特I.E.S. S.F.B.和支持。P.M.C.得到了加拿大卫生研究院的研究(CIHR RN324373和RN315908)和全宗de矫揉造作的桑特魁北克(FRQS 30647)。P.L.O.收到资金从欧洲研究理事会在欧盟第七框架计划(FP / 2007 - 2013) /伦理委员会授予协议编号为311394。
信息披露
s Balestrini m . Milh c·卡斯蒂格利奥尼k . Luthy m . Finelli p . Verstreken耙吸式挖泥船,b . Gnidovec Stražišar, j . Holder Jr . g . Lesca m . Mancardi a . Poulat g·雷佩托,河岸,l . Bilo l . Birkeland f .博世k·布罗克j .十字架,d . Doummar t·费利克斯·朱利亚诺,m . Hori沪宁,h . Kayserili Kini, m·李·g·米纳克希,l . Mewasingh a . Pagnamenta s Peluso最大经济产量,g .大米,j·罗森菲尔德,j·泰勒,m . Troester c·斯坦利·d·城镇m . Walkiewicz a . Falace a . Fassio j . Lemke s Biskup j . Tardif n . Ajeawung a . Tolun m . Corbett j . Gecz z Afawi, k·豪厄尔,k·奥利弗报告没有披露相关的手稿。美国Berkovic曾在科学顾问委员会的联合和Janssen-Cilag;在编辑的董事会《柳叶刀神经病首页学和癫痫疾病的顾问委员会大脑;可能增加未来收入未决专利WO61/010176:治疗性化合物与发现PCDH19基因是家族性癫痫与精神发育迟滞的原因局限于女性;上市是一个发明家生态学inc .)所拥有的专利技术在诊断测试使用SCN1A基因,WO2006/133508;已经收到了从UCB议长谢礼;已收到UCB无限制的教育资助,所以Janssen-Cilag,和赛诺菲-安万特;和接收/收到的研究支持澳大利亚国家健康与医学研究委员会和国家神经疾病和中风研究所。即雅伯是由一个NHMRC从业者奖学金。她提供的编辑委员会神经病学年鉴首页,首页,癫痫障碍;可能增加未来收入未决专利WO61/010176:治疗性化合物与发现PCDH19基因是家族性癫痫与精神发育迟滞的原因局限于女性;上市是一个发明家生态学inc .)所拥有的专利技术在诊断测试使用SCN1A基因,WO2006/133508;拥有UCB收到雅典娜诊断,议长谢礼,所以葛兰素史克,Transgenomics;已收到资金从雅典娜诊断,联合银行,和葛兰素史克公司;和接收/收到了国家卫生和医学研究委员会的研究支持澳大利亚、新西兰、健康研究委员会治愈,3月的角,和国家神经疾病和中风研究所。f·德·法尔科·奥利弗·Striano f . Zara, p . Campeau报告没有披露相关的手稿。美国Sisodiya获得研究经费或个人/机构从UCB谢礼,葛兰素史克,卫材公司和研究支持的联合;有一个学术与完整的基因组学;,是编辑的董事会癫痫疾病和实用神经病学首页。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
作者感谢病人和他们的家属参与这项研究。按照父母的要求:患者6和6 b名叫夏洛特和贾斯汀。作者感谢Sirinart Molidperee和蕾妮·卡罗尔技术援助;高通量基因组学集团威康信托中心的人类遗传学(由Wellcome Trust格兰特参考090532 / Z / 09 / Z和医学研究委员会中心授予G0900747 91070)生成的测序数据病人16;和Julitta de Bellescize获得表型信息。
脚注
最后列出了作者的从属关系的文章。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章加工费是由威康信托基金会支付。
补充数据首页Neurology.org
- 收到了2015年11月25日。
- 接受的最终形式2016年3月28日。
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