文摘
摘要目的:评估的发作疗效tev - 48125,最近对降钙素相关基因肽单克隆抗体,显示为慢性偏头痛的预防治疗是有效的(CM)和高频情景性偏头痛。
方法:一项随机安慰剂对照研究测试每月注射tev - 48125 675/225毫克或900毫克和安慰剂。头痛信息被日常使用电子头痛日记。主要终点是改变基线数量的头痛时间在3月。在此,我们评估每个剂量的疗效在更早的时间点。
结果:样本包括261名患者。头痛小时,675/225-mg剂量安慰剂分开天7和900毫克剂量与安慰剂治疗(3天后分离p= 0.048,p分别为= 0.033)。675/225-mg和900毫克剂量,改善持续通过第二个(p= 0.004,p< 0.001)和第三(p= 0.025,p< 0.001)周的治疗和在整个研究(3月,p= 0.0386,p= 0.0057)。改变每周头痛的日子至少中等强度,剂量都优于安慰剂在第2周(p= 0.031,p= 0.005)。
结论:tev - 48125表现出显著的改善患者治疗1周内启动厘米。
证据的分类:本研究二类提供证据证明患者厘米,tev - 48125的数量显著减少头痛小时注射后3 - 7天内。
术语表
- CGRP怎样=
- 降钙素相关基因肽;
- CI=
- 置信区间;
- 厘米=
- 慢性偏头痛;
- LSM=
- 最小二乘均值;
- 例数十分=
- 数量需要治疗;
- 过渡委员会=
- 三叉神经核caudalis
慢性偏头痛头痛(CM)的特点是发生在至少15天/月,每月至少有8天的偏头痛。1它会影响大约1%的成年人2,3和头痛是最常见的综合症主要头痛诊所和神经病学专业中心。首页4,5偏头痛发作的障碍的基础上,是在特定的最高排名第六的原因全球残疾。6,7Migraine-related残疾被世界卫生组织分类为比截瘫繁重,耳聋,同级或心绞痛,精神病和四肢瘫痪。8此外,相对于个人与情景性偏头痛或没有头痛,那些CM明显更容易失业或就业但不积极为支付工作。9厘米的人也更有可能离婚,心理并发症。9
尽管它巨大的负担,CM是治疗。有效治疗,至少,需要咨询医生,准确的诊断,并接受适当的治疗。在美国,只有不到5%的人3厘米可以遍历所有的这些障碍,只有三分之一的CM接受预防性药物。10此外,1年坚持标记或标示外偏头痛预防药物个体与CM发生在不到20%的患者。最重要原因中止预防性药物的患者CM似乎不完整的功效,以及缓慢的时间达到有意义的功效,和可怜的耐受性。10,11有人建议,快速发作偏头痛药物的功效可能对患者产生重大影响,因为它会支持合规,提高长期的结果。12
tev - 48125是一个全人源化单克隆抗体,强有力地和选择性地结合降钙素相关基因肽(CGRP怎样)。13其功效在CM的预防性治疗是演示了在一个大阶段2 b的研究中,这两个测试剂量和安慰剂治疗1月后分开为初级,二级,探索性的端点。14从统计上显著的影响被认为非常早期的试验,在此我们进行事后分析评价2剂量皮下tev的功效- 48125治疗患者的最初几周内厘米。
方法
研究设计和病人。
当前的研究代表了事后分析进行的2 b阶段试验评估tev的功效- 48125厘米的预防性治疗的成年人。14的随机、双盲、安慰剂对照,2 b期研究是由62个网站在美国(头痛中心、神经学诊所,和初级保健机构)和一个独立的临床研究组织,NCGS,监测研究,评估合适的病人资格,协议的依从性和完整性和准确性的病例报告条目。首页符合条件的研究对象是男人还是女人年龄在18岁到65年历史的厘米的国际分类头痛疾患第三版(测试版)。1头痛和偏头痛频率被证实在未来28天的磨合过程。参与者可以继续使用两种不同的标准偏头痛预防药物,如果在稳定剂至少3个月前开始学习。他们被允许像往常一样对待他们的急性偏头痛发作,不得不在完成显示高于80%的合规电子头痛日记在28天试车阶段参与这项研究。患者被排除在外,如果他们收到了之前6个月的研究期间onabotulinumtoxinA条目或者3或更多的预防性药物失败是因为缺乏有效性。
标准协议的审批、登记和病人同意。
这项研究是按照的原则进行良好的临床实践和美国食品和药物管理局安全监测指南。所有的病人提供入学前书面知情同意。研究机构审查委员会批准的协议为每个网站,和试验注册clinicaltrials.gov(NCT02021773)。
随机化和治疗程序。
磨合过程结束后,参与者被随机的(比)通过电子交互式web反应系统,通过eClinical操作系统来访问门户。随机化是由性和预防性药物使用独立分层。随机序列是由工作人员集中开发NCGS他没有进一步的作用研究。研究网站2盲研究协调员到医院看病,一个用于临床评估和一个用于治疗管理,和参与者被蒙面的治疗分配。参与者随机的900毫克的手臂收到4活跃注射1.5 225毫克/毫升每月一次。那些675/225-mg手臂收到的初始负荷剂量675毫克(3积极注入225毫克和一个安慰剂注射),其次是维护225毫克剂量的安慰剂注射(一个活动和3)第二个和第三个月治疗。接受安慰剂的病人接受安慰剂注射4月。不良事件、实验室结果、心电图和伴随的药物被抓获每月在每个访问。
结果。
如前所述,14这项研究的主要终点是平均基线的改变任何严重的头痛时间28天后治疗期间与3月结束。次要终点是均值变化的基线的头痛天数至少中等严重程度在3月。这里,我们分析了每周累计头痛时间和头痛的日子至少在第一个月的一周中等严重程度,进一步分析了累计头痛小时后的第一个7天的第一剂量研究药物。
统计分析。
类似的分析进行了主要和次要端点mixed-effects模型重复测量分析方法用于每周的事后分析报告在此change-from-baseline值的头痛时间和中度/重度头痛天数在前4周。我们使用协方差分析的事后intraweekly评估。为每一个特定时期内(例如,第一周后治疗,或治疗后3天),基线值计算每月使用原始基线值乘以一个系数与时间(在上面给出的示例中,第一个星期或前3天,基线值是原月度基线乘以7/28或3/28)。在额外的事后分析,我们计算了绝对风险减少和治疗(例数十分)所需数量的比例至少减少50%基线患者头痛小时和中度/重度头痛几天前几周。
所有统计测试是双向的α水平为0.05。所有疗效变量intent-to-treat原理进行了分析,其中包括所有随机参与者收到至少一个剂量的药物研究和提供至少一个端点测量。总体符合基线和治疗后的第一个月为92%。本文提供的分析,所有p值提出了名义上的多重性调整。进行了分析与SAS 9.2版本(SAS研究所,卡里,NC)。
结果
资格审查的第二阶段研究开始于2014年1月最后一个病人访问发生在2014年12月。样本包括261名患者随机接受安慰剂(n = 89), 675/225毫克(n = 87),或900毫克(n = 85) (图1)。人口统计学和临床疾病特点是类似的跨组织和描述表1。意味着整体年龄是41年,86%的参与者是女性,83%是白人,40%的参与者使用预防性药物的研究。
*慢性偏头痛的患者被认为是屏幕故障研究如果他们(1)少于15天的头痛每月检查前3个月,(2)他们有至少15天的头痛前3个月每月检查但没有15天的头痛或偏头痛28天试车期间的证据,(3)他们符合头痛的标准,但不符合一个或多个其他包含/排除标准,(4)他们不到80%符合日记28天试车期间和其他各种各样的原因,如网站关闭,撤回同意主题,主题是失访。AE =不良事件。Bigal我修改从柳叶刀神经,14日,Edvinsson L,拉波波特点,et al .,安全,耐受性,和有效性的tev - 48125慢性偏头痛的预防治疗:一项多中心,随机,双盲,安慰剂对照,2 b期研究,1081 - 1090年,2015年,爱思唯尔的许可。14
计划分析回顾。
先验分析已经出版。14简而言之,在基线,参与者平均每月162小时头痛和平均每月22天偏头痛和17天头痛。主要终点,最小平方意味着(LSM)改变从基线到3月头痛的小时数是37.1−8.4 (SE)安慰剂,−59.8(8.6)675/225毫克(p= 0.039,LSM区别−22.7,95%可信区间[CI]: 44.28−−1.21),和−67.5(8.6)900毫克(p= 0.006,LSM区别−30.4,95%置信区间CI: 51.88−−8.95)。在治疗1个月,头痛的小时数下降从基线安慰剂−18.1(7.1),675/225毫克=−44.1 (7.3;p= 0.003);900毫克=−56.82 (7.3;p< 0.001)。在2个月的治疗,从基线的小时数下降安慰剂−34.1(8.0),675/225毫克=−58.3 (8.1;p= 0.018);和900毫克=−66.2 (8.1;p= 0.002)。
早期的时间点:头痛小时。
有显著减少头痛的平均数量小时后1周的治疗相对于安慰剂治疗剂量。LSM改变从基线到1周−2.85(2.21)小时安慰剂,−9.08(2.25)675/225毫克(p= 0.031,LSM区别−6.22,95%置信区间CI: 11.86−−0.59),和−11.37(2.26)900毫克(p= 0.003,LSM区别−8.52,95%置信区间CI: 14.27−−2.87),一个好处是贯穿第二和第三周的治疗(图2一个)。900毫克剂量首先与安慰剂治疗3天后分离(−3.08小时和0.36 +安慰剂,p= 0.0331)。低剂量和安慰剂在7天(安慰剂=−1.59小时,675/225毫克=−7.28,p= 0.0486,900毫克=−9.76,p= 0.0048)(图2 b)。
(A)改变头痛时间前3周tev - 48125治疗。(B)改变头痛小时tev的第一个7天- 48125治疗。*p< 0.05,* *p< 0.01,* * *p< 0.001。
所示表2的患者比例减少50%的基线头痛的小时数增加tev - 48125组相对于安慰剂组在周1到3,虽然这些早期的时间点的例数十分高。
早期的时间点:中度到重度头痛的日子。
中度到重度头痛天,低剂量,675/225毫克,无意义的减少的天数与温和的严重头痛在星期1和星期3 (LSM改变基线安慰剂−−1.12 vs 0.77,p星期1 = 0.167,1.13 vs−−0.74,p星期3)= 0.142。900毫克显示分离后1周(−1.26 vs 0.77−安慰剂,p< 0.054)。剂量与安慰剂后2周的LSM改变基线(SE):−0.79(0.19)安慰剂,−1.34(0.20)675/225毫克(p= 0.031,LSM区别−0.55,95%置信区间CI: 1.06−−0.05),和−1.51(0.20)900毫克(p= 0.005,LSM差异0.73,95%置信区间CI: 1.23−−0.22) (p= 0.005)(图3)。900毫克剂量继续独立于安慰剂组在3周(1.39 vs−−0.74,p= 0.016)。
患者的百分比减少50%的基线的中度至重度头痛天数也增加了tev - 48125组在周1到3,虽然例数十分,如头痛小时,也高(表2)。
讨论
之前它已经证明了剂量的tev - 48125都优于安慰剂预防治疗的厘米,首次验证CGRP怎样在这种疾病的治疗目标。因为利益被认为早在开始治疗后1个月,我们探讨疗效的最早时间点。新的分析表明显著减少头痛的小时数后尽快开始3天的最高剂量(900毫克),和7天后低剂量(675/225毫克)。中度或重度头痛天,明显降低被认为在第二周的治疗675/225-mg和900毫克剂量。这些数据提供的预防性治疗的速度影响可能发生在CM中CGRP怎样单克隆抗体。
数据的新的分析表明,tev - 48125可以在一些病人有影响治疗开始的一个星期内。关于临床意义,它不是总结措施提供此类信息的目的,而是提供洞察力,一些患者可能受益相对迅速从一个新的疗法。早期发病的影响感兴趣的当然是至少有两个原因。首先,认为早期疗效可能遵循的强化因素治疗,特别是在耐受药物的上下文。第二,爆发的时机行动提供了重要的见解CGRP怎样的相关性偏头痛的病理生理学。
快头痛发作的改进是一个高度可取的属性对偏头痛的药物。15口腔预防药物必须有效剂量滴定数周,然后每天大约3个月建立管理功效。16,17虽然有些病人快速响应onabotulinumtoxinA,唯一批准厘米预防性治疗,反应常常是延迟。18临床经验还表明,在许多情况下,与偏头痛预防药物不良事件被认为几乎立即而功效需要注意到时间。早发性偏头痛患者的疗效可能提供正面强化,提高坚持治疗。
其他CGRP怎样单克隆抗体在情景性偏头痛研究表明快速的功效。19,20.众所周知,循环在CM中CGRP怎样水平增加相对于情景性偏头痛和情景性偏头痛相对于控制。21CGRP-containing外围三叉神经节的神经细胞充当polymodal痛觉受器,支配周围组织和刺激,释放CGRP怎样发送初级传入感觉传输在脊髓背角的神经元,三叉神经核caudalis (TNC),和孤束核。这些神经元项目感觉输入到杏仁核、下丘脑、脑干、丘脑,岛叶皮质传递这些输入。22,- - - - - -,25单克隆抗体是大分子,大多不穿过血脑屏障的免疫球蛋白G等离子CSF比率为0.1%。26因此,有人建议,调制血脑屏障之外的CGRP怎样诱发近直接调制的中心路径。这种可能的机制在人类由以前的工作表明,IV CGRP怎样管理,不穿过血脑屏障,在偏头痛患者诱发偏头痛发作。27抗体可以绑定到CGRP怎样在三叉神经末梢释放,从而避免偏头痛和顺向感官传播的外围活动在全国过渡委员会中央二阶神经元,从而避免二次中枢敏感化。28减少传入输入中央二阶神经元在全国过渡委员会可以调节神经活动和随后的中央三叉神经感觉传输。
应该考虑的研究有着重要的局限性。首先,本文分析报告没有先天的定义。尽管如此,事后分析一个重要的角色在进一步定义任何药物所带来的好处,包括子集的病人经历特殊的好处29日,30.或者,就像在我们的例子中,为未来提供初步证据严格的评估。第二,也是最重要的一点,我们没有采访病人检查效果是否在早期临床有意义的时间点,我们不建议他们早期的时间点,虽然他们肯定什么是治疗1月后,随着治疗获得(placebo-subtracted差异)似乎暗示。的汇总分析onabotulinumtoxinA关键试验,中度或严重的头痛的治疗获得−1.9天之后6个月治疗。31日在目前的研究中,治疗1个月后,900毫克和675/225-mg剂量产生的治疗获得的值分别为2.8和−−2.0天。因为临床益处可能绝对响应的函数而不是placebo-adjusted反应,未来的研究应该把改善的患者的主观评价。
作者的贡献
M.E.B.设计研究,解释数据,起草、编辑、提交的最后一篇文章。D.W.D.,一个。V.K., J.H.V.P., S.J.T., E.A., and P.J.G. contributed to overseeing the data, discussed contents of the article, and participated in the writing of the article. Y.M. created the statistical analysis plan for the study and analyzed data. P.S.L. interpreted data, prepared tables and figures, and participated in writing and editing of the article.
研究资金
协议设计和研究的资助者是由所有作者的意见。资助者负责数据收集、数据分析、数据解释,写这篇文章。所有作者都完全访问所有的数据在研究和相应的作者最终负责决定提交出版。
信息披露
m . Bigal是梯瓦制药研发团队的一名员工。d . Dodick在过去3年一直在咨询委员会和/或咨询,爱力根安进,桤木Alcobra, Arteaus,辉瑞公司CoLucid,默克公司ENeura, NuPathe,礼来公司,自主技术,Ethicon强生,Zogenix, Supernus, Labrys,波士顿科学,地图,诺华,Tonix, Teva, Trigemina已收到资助旅行,说,编辑活动或从IntraMed特许使用金,圣人出版、太阳制药,爱力根,牛津大学出版社,HealthLogiX,普遍的会议管理,WebMD,新潮,斯塔尔临床、决策资源,协同作用。a . Krymchantowski和j . VanderPluym报告没有披露相关的手稿。美国珀收到拨款/研究桤木的支持,爱力根,安进,ATI, ElectroCore, eNeuro,葛兰素史克,Teva, Pernix, OptiNose / Avanir /大冢。这些赠款不亲自去见他。钢桁架Acorda担任顾问,爱力根,安进,ATI, Avanir, Depomed, ElectroCore, Impax,辉瑞,接穗Neurostim, Teva, Zosana和艾尔建的演讲人,Depomed, Impax Pernix, Teva。在过去的12个月里,他为爱力根顾问委员会任职,安进,ATI, Avanir, Reddy博士的,默克公司,辉瑞和梯瓦。他是主编头痛电流美国头痛学会,收到版税密西西比大学出版社出版的书籍和施普林格,和在ATI股票期权。大肠Aycardi是梯瓦制药研发团队的一名员工。p .放大镜是一个梯瓦制药研发团队的员工。马y是一个梯瓦制药研发团队的员工。p·戈德比报告赠款和个人费用艾尔建,eNeura,自主技术公司,安进,和个人费用从AlderBio,辉瑞,Reddy博士的,Zosano, CoLucid,礼来,Avanir,戈尔,Heptares, NuPathe, Teva, Cipla公司,味之素,秋田犬,富国银行(Wells Fargo) Ethicon, EMKinetics, Promius,法医,现时的,期刊的手表。此外,戈德比博士有一个专利磁刺激头痛悬而未决。去首页Neurology.org为充分披露。
脚注
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。这篇文章由梯瓦制药产业支付加工费。
- 收到了2015年10月9日。
- 接受的最终形式2016年3月9日。
- ©2016美国神经病学学会的首页
这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。工作不能以任何方式改变或商业使用。
引用
信:快速的网络通信
-
tev - 48125对预防慢性偏头痛:暂停科学难以置信
