缺乏Aprataxin损害线粒体功能的差别,通过对这些APE1 / NRF1 NRF2通路(S30.004)

文摘

目的这项工作的目的是阐明机制缺乏辅酶q10共济失调动眼神经的失用症1型(AOA1),一个常染色体隐性神经退行性疾病,引起的突变APTX,哪个编码aprataxin (APTX),一种蛋白质参与DNA strand-break修复。背景常染色体隐性小脑共济失调是异构神经退行性疾病。肌肉缺乏辅酶Q10(辅酶q),线粒体脂质,功能主要是线粒体呼吸链电子载体,作为抗氧化剂在细胞膜,据报道在13个(percnt)常染色体隐性小脑性共济失调患者的分子病因不明。我们和其他团体报道辅酶q缺乏肌肉和/或成纤维细胞APTX病人携带突变的原因常染色体隐性ataxia-oculomotor-apraxia 1 (AOA1)。患者部分应对补充辅酶q10,暗示缺辅酶q10在疾病的发病机理中的作用。然而,辅酶q10的机制缺乏二级APTX变异仍然是难以捉摸的。设计/方法AOA1不同患者的皮肤成纤维细胞的突变APTX和APTX-depleted海拉细胞,我们测量辅酶q10水平和生物合成,活细胞代谢、线粒体呼吸链酶活动,线粒体质量和线粒体DNA的拷贝数。我们分析了nuclear-mitochondrial通路调节线粒体基因表达。结果表明,APTX突变和耗尽细胞的线粒体功能障碍引起的减少APE1 NRF1 NRF2,他们的目标基因。生化和分子异常APTX突变和耗尽细胞中观察到被击倒的APE1戒律,,重要的是,由过度获救NRF1/2和药理老年病NRF2罗格列酮。 CONCLUSIONS. We showed that mitochondrial dysfunction, including CoQ deficiency, in AOA1, is caused by impairment of the APE1/NRF1/NRF2 pathway. Understanding mechanisms underlying mitochondrial dysfunction in cerebellar ataxia is important for the development of novel therapeutic approaches for this and other neurodegenerative diseases with secondary mitochondrial involvement.

披露:Garcia-Diaz博士没有披露。巴萨没有披露博士。Balreira博士没有披露。洛佩斯博士没有披露。特博士没有披露。克里希纳博士没有披露。Naini博士没有披露。Mariotti博士没有披露。Castellotti博士没有披露。博士Quinzii Hirano没有披露。