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2015年7月7日 ;85 (1) 文章

ADCY5突变的另一个原因是良性的世袭舞蹈病

尼科洛·e·Mencacci,罗伯特·埃罗,莎拉Wiethoff,约书亚Hersheson,米娜Ryten,贝蒂娜Balint,克里斯托当天,玛丽亚Stamelou,尼尔·奎因,亨利Houlden,尼古拉斯·w·伍德,凯拉什p .巴蒂亚
第一次出版2015年6月17日, DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000001720
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摘要目的:确定的贡献ADCY5与基因突变的情况下未定义的良性世袭舞蹈病(六氯)。

方法:我们研究无关的18例六氯(7家族、零星11日)为阴性NKX2-1突变。六氯的诊断是基于儿童运动障碍的存在,主要表现为舞蹈病和其他主要神经功能。ADCY5分析是由whole-exome测序或Sanger测序。ADCY5和NKX2-1表达在成人大脑发育和人类大脑是死亡的脑组织的评估使用微阵列分析。

结果:c.1252C > T;p。R418Wmutation was identified in 2 cases (1 familial, 1 sporadic). The familial case inherited the mutation from the affected father, who had a much milder presentation, likely due to low-grade somatic mosaicism. The mutation was de novo in the sporadic case. The clinical presentation of these cases featured nonparoxysmal generalized chorea, as well as dystonia in the most severely affected, but no facial myokymia. We observed significant progression of symptoms inADCY5突变携带者,而六氯二次NKX2-1突变。临床课程的差异反映出大脑表达数据,显示增加ADCY5表达在纹状体在大脑发育,而NKX2-1显示了一个相反的趋势。

结论:我们的研究识别突变ADCY5,先前的基因与家族性运动障碍与面部肌纤维颤搐,作为家族和零星的六氯的原因。ADCY5遗传分析应该执行的情况下良性舞蹈病样的运动障碍患者即使没有面部肌纤维颤搐。

术语表

ADCY5 =
腺苷酸环化酶基因5;
六氯=
良性的世袭舞蹈病;
FDFM=
家族性运动障碍与面部肌纤维颤搐;
信使核糖核酸=
信使核糖核酸;
人类=
在线孟德尔遗传的人;
韦斯=
whole-exome测序

良性世袭舞蹈病(六氯)(118700年人类)是一种罕见的和浸润综合征,临床特点是出现症状的婴儿或儿童早期,相对较少的临床进展,特别是缺乏其他主要神经赤字,突出的认知能力下降。1,2

突变NKX2-1600635年基因(人类)被确定在2002年家族和零星的六氯的主要原因。3,4然而,与六氯的家庭数量并不携带突变NKX2-1,这表明其他基因可能负责这个综合症。5,- - - - - -,8

家族性运动障碍与面部肌纤维颤搐(FDFM)(人类606703)是第一个被费尔南德斯等。9在2001年。他们报道5-generation家族与18个成员与一个常染色体显性遗传运动障碍的影响,主要表现为儿童或青少年发病早期运动过度的运动和口周的眶周的肌纤维颤搐。染色体疾病轨迹被映射到3 p21-3q21,10最近一个错义变体的腺苷酸环化酶5基因(ADCY5;人类600293年)被下一代测序确定为致病突变。11

值得注意的是,面部识别前的肌纤维颤搐的核心特征,个体从原始FDFM家族与家族被形容为影响至关重要(“良性”)舞蹈病。12考虑到表型FDFM重叠和六氯,我们想知道ADCY5突变可能与六氯检测在临床诊断,但缺乏的突变NKX2-1。因此,我们进行了全面的突变分析ADCY5在一个群NKX2-1负面案例六氯表型。

方法

标准协议的审批、登记和病人同意。

这项研究是由伦敦大学学院伦理委员会批准(UCLH项目06 / N076),并从所有参与者得到书面知情同意。

病人。

所有情况下都包含在本研究评估运动障碍中心的全国神经病学与神经外科医院,皇后广场,伦敦。首页

我们研究了连续18个不相关的情况下,包括7一个常染色体显性遗传家族史和11个零星的。所有的参与者在研究中被神经学家评估有重大运动障碍(N.Q.和K.P.B.)方面的专长。六氯是临床诊断基于运动障碍的存在,发病年龄在20年,主要特点是舞蹈病缺乏(即其他主要神经系统特性。、认知能力下降、共济失调、痉挛状态或周围神经病变)。病史是负面的毒素暴露和药物导致舞蹈病。

基本的诊断评估,包括磁共振成像的大脑,CSF分析,棘细胞,抗链球菌素效价,铜、血浆铜蓝蛋白和α-fetoprotein不起眼的。所有病例为突变阴性NKX2-1基因和亨廷顿病三联体重复扩张。DRPLA、SCA17 HDL2扩张在家族的情况下被排除在外。SGCE突变被排除在外时myoclonus-dystonia被怀疑由于存在矛盾的特性。

遗传分析。

知情同意后,从外周淋巴细胞DNA提取标准协议。病人的DNA进行了分析通过whole-exome测序(韦斯)或直接Sanger测序的21个编码外显子和侧翼intronic地区ADCY5(加入RefSeq号码NM_183357)。韦斯和Sanger测序方法详细的补充方法(附录e 1首页®网站首页Neurology.org)。变体被韦斯被Sanger测序证实。隔离分析是在父母和其他亲戚在mutation-positive情况下执行。

表达分析ADCY5和NKX2-1在脑组织。

地区的分布ADCY5和NKX2-1信使核糖核酸(mRNA)表达在正常成人大脑决定使用微阵列分析人类死亡的脑组织从英国人类大脑表达式财团如前所述。131231年的这个数据集是基于外显子阵列分析样本10个人来自134年的大脑区域控制。ADCY5和NKX2-1mRNA表达改变人类大脑发育的过程中被访问的数据评估可以通过人类大脑转录组数据库。14,15

结果

的识别ADCY5突变。

韦斯或Sanger测序分析ADCY5编码序列显示4个不同的杂合突变。

致病性c.1252C > T;p。R418Wvariant was identified in 2 unrelated cases. This amino acid change has been previously reported in association with FDFM,16缺席所有公开可用的数据集的人口控制(dbSNP, 1000人基因工程,NHLBI外显子组服务器和外显子组聚合财团)变体,和一直预测致病的硅片预测工具(PolyPhen-2、筛选和MutationTaster)。

另一个新颖的错义变体(c.2117C > T;p.A706V)中标识指数与常染色体显性六氯的血统。突变被PolyPhen-2分别预测良性和容忍,筛选,但由MutationTaster致病。家里隔离分析表明,突变没有影响妈妈和已经继承了父亲影响,排除任何致病的相关性。

最后,一个变体(c.1-5G > C) 5′端非翻译区一起错义变体c.29C > T;p。P10l(rs143905423) was detected in a sporadic case of African ancestry (unknown phase of the 2 mutations). Both variants are reported with a minor allele frequency ≥1% in control individuals of African ancestry as reported by the Exome Aggregation Consortium, suggesting that both variants are likely to be neutral.

临床表现与致病的病例ADCY5突变。

患者临床资料的致病性ADCY5突变确定在本研究和之前报道的文献中总结了表。

把这个表:
表

临床特征与致病的病例ADCY5突变描述在这项研究中,文献中报道

家庭1。

这个血统的临床描述之前已经报道过了。17指示病例是一个36岁的英国男子(主题III-1;图1一个)。他的出生和早期发展阶段是正常的。1岁左右,他逐步发达短暂舞蹈病的运动在休息,影响脸和四肢(视频1,1段)。动作明显加剧了兴奋,压力,或疲劳。18岁左右,他还开发了痛苦的痉挛的四肢,特别是频繁和严重的觉醒。症状多年来进展和临床检查28岁(视频1,段1 b)显示构音障碍的演讲和严重异常不自主运动包括广义舞蹈病鬼脸和明显矛盾的元素。舞蹈病和肌张力障碍都在休息,但在四肢行动大大加剧了运动。眼球运动异常,目光impersistence和使用推力开始跳阅。步态不稳,舞蹈病的和矛盾的特性,但是小脑测试是正常的。他从不显示面部肌纤维颤搐和眶周的肌电图和口周的地区未能显示肌纤维颤搐或者其他运动神经元兴奋过度的迹象。 Over the years, different medications were tried without major improvements, including trihexyphenidyl, tetrabenazine, baclofen, levodopa, and clonazepam. He is currently on a combination of trihexyphenidyl (3 mg/d) and tetrabenazine (75 mg/d), which he finds helpful in reducing the intensity and frequency of the spasms.

图1
图1 血统和遗传的结果家庭1 (A)和2 (B)ADCY5致病突变

影响个人的血统被填充符号表示。左边是视觉whole-exome测序数据和Sanger测序结果的输出影响的3个人携带c.1252C > T;p。R418Wmutation. In the top section of each box, the read depth of the exonic portion ofADCY5涉及到的突变。在每个箱子的底部,读取样本显示携带失配的等位基因。突变体T替换一个C是用红色突出显示。桑格测序未能显示家庭的突变个体II-1 1。值得注意的是,whole-exome测序显示,大约有8%的读取(9/110)进行突变等位基因的个体II-1家庭1,表明父母的低级体细胞镶嵌性。M =突变;WT =野生型。

他64岁的父亲(主题II-1;图1一个第一年)也不自主运动发达的生活。他的不自主运动主要是靠广义舞蹈病,没有矛盾的姿态和整体他总是比儿子的影响较小(视频1,部分1和2)。

除了舞蹈病,考试,他眼和电动机impersistence和串联行走困难。小脑测试是不正常的。在最后随访时61年,偶尔抽搐观察眶周的地区(视频1段2),而是一个肌电图表现当天没有显示肌纤维颤搐。低剂量的四苯喹嗪是尝试,但不能容忍,因为抑郁症的发展。他目前正在服用苯海索(7.5 mg / d),满意控制运动困难。高剂量不容忍,因为认知的发生困难。

没有历史运动障碍的其他家庭成员,包括祖父母索引的情况下。

的杂合的ADCY5c.1252C > T;p。R418Wmutation was found by WES and confirmed by direct sequencing in subject III-1. No other possibly pathogenic variants in genes linked to chorea or other movement disorders were observed.

桑格测序竟未能发现的突变影响父亲(图1一个)。镶嵌性轻度患者之前已经报道过孟德尔疾病的表现。18因此我们怀疑Sanger测序可能错过了突变的父亲因为低级的体细胞镶嵌性。

因为下一代测序已被证明是一种更敏感的方法来检测这种类型的突变,18,19韦斯在执行II-1主题。

值得注意的是,这显示突变等位基因的存在110年9序列读取(大约8% vs 40%他的儿子;图1一个),证明低体细胞镶嵌性的存在。这表明,有可能出现突变的父亲在胚胎发育早期阶段。未受影响的母亲和姐姐的指示病例被Sanger测序分析野生型。

家庭2。

这是一个22岁的巴基斯坦的人种族(主题II-1;图1 b)。他的儿子是一个血缘婚姻(父母是一级堂兄弟),他是第一个4兄弟姐妹。他是唯一的家庭成员的影响。他推迟了电动机与步行约20个月的里程碑。从那时起,他的步伐一直异常,主要特点是树干的拱起,脚尖走路,双脚反转。2岁左右的,他不自主运动常数涉及所有4四肢和躯干,多年来成为越来越明显。运动在很大程度上加剧了压力和焦虑。10岁左右,他发明了“适合”的暴力运动过度的运动和痛苦的痉挛4四肢,主要发生在晚上。障碍的一项研究调查他们的本性排斥任何癫痫活动执行和显示,袭击发生在病人完全清醒。

在检查(视频2),他在休息和适度的广义舞蹈病间歇性四肢远端矛盾的姿态。运动机能亢进的运动是大大增加了行动。步态不稳,但小脑测试是不正常的。颅神经检查显示眼部impersistence,和频繁的面部舞蹈病的动作也被观察到。病人拒绝面部肌肉的肌电图。他目前正在服用苯海索(30毫克/天)和四苯喹嗪(50 mg / d),这部分减少运动困难的强度和频率的痉挛。

韦斯和随后的桑格测序分析显示存在的影响情况ADCY5c.1252C > T;p。R418Wchange in the heterozygous state (图1 b)。突变可能发生新创,桑格测序显示其缺乏健康的父母和3个兄弟姐妹的影响。其他基因的突变与舞蹈病或其他运动障碍被排除在外。

大脑表达数据。

调查的差异六氯由于之间的表型与临床课程ADCY5和NKX2-1突变,我们分析和比较2基因的表达过程中跨多个脑区和发展。

与观察到的表型一致,主要特点是舞蹈病和肌张力障碍与认知和保存没有其他主要神经功能,两者兼而有之ADCY5和NKX2-1mRNA表达分析在10个大脑区域显示最高的表达壳相对于其他脑区(图2一个)。当比较ADCY5与NKX2-1表达,我们观察到ADCY5有一个更高的表达式在成人纹状体。此外,纵向分析mRNA的表达在大脑发育表现出相反的趋势ADCY5和NKX2-1,ADCY5表达逐渐增加从50到500天postconceptualization和纹状体NKX2-1逐渐减少(图2 d)。

图2
图2 图形化的大脑表达数据的总结

(A, B)的箱线图ADCY5和NKX2-1信使核糖核酸(mRNA)表达水平在10个成人的大脑区域。基于外显子表达水平阵列实验和绘制于一个日志2规模(轴)。这个情节显示显著的变化ADCY5和NKX2-1转录表达整个10 CNS区域分析:硬膜(PUTM),额叶皮质(FCTX),颞叶皮层(TCTX),枕叶皮质区(OCTX),海马(HIPP),黑质(小鳗鱼),髓质(特别是下橄榄核,MEDU) intralobular白质(WHMT)、丘脑(需要)和小脑皮层(CRBL)。ADCY5和NKX2-1mRNA表达更高的比所有其他大脑区域和硬膜ADCY5表达明显高于壳NKX2-1。(C, D)的图表来显示ADCY5和NKX2-1纵向mRNA表达6大脑区域人类大脑发育的过程中。基于外显子表达水平阵列实验和绘制于一个日志2规模(轴)。大脑区域分析是纹状体(STR),杏仁核(艾米),大脑皮层(NCX),海马(髋关节),mediodorsal核丘脑(MD)和小脑皮层(CBC)。情节显示增加的表达ADCY5信使rna在人类大脑的发展过程中,特别是在纹状体,从50到500天postconceptualization和一个相反的趋势NKX2-1。

讨论

最近,一位功能杂合的错义突变ADCY5(c.2176G >;p.A726T)被认为是遗传导致原始FDFM血统。11的表型影响这个家庭的成员由运动过度的运动从儿童早期到青春期。这种疾病的一个突出特点是突出眶周的和口周的面部肌纤维颤搐。9

识别后的ADCY5作为负责任的基因在原始FDFM谱系中,同一组描述第二个致病性错义变体ADCY5(c.1252C > T;p.R418W)发生新创2个人有零星的复杂运动过度的运动障碍无关。16这些情况下分享了一些特征的表型与原FDFM血统,但更严重,进一步包含延迟电动机的里程碑,轴向张力减退,进步步态困难在一个案例中。最近,一个剪切位点突变ADCY5被发现在一个家庭与常染色体显性遗传早发性舞蹈病、肌张力障碍和锥体的迹象。20.

我们在这里报告的结果ADCY5在一群突变分析NKX2-1消极的零星的和家庭情况下BHC-like表示。这些病例之前进行了广泛的调查舞蹈病的遗传和后天原因,没有达成决定性的诊断。

我们确定了3例从2无关的谱系轴承相同的致病性变化c.1252C > T;p.R418W。这些病例的临床表型主要特色广义舞蹈病,尽管重要的内部和interfamilial表型的变化。

正如前面观察到在其他情况下ADCY5p。R418Wmutation, 2 of the 3 subjects with the mutation (individual III-1 from family 1 and individual II-1 from family 2) presented with severe choreo-dystonic dyskinesias, which were significantly more disabling than those of individuals carrying the p.A726T mutation from the original FDFM pedigree.

主题II-1从家庭1相反温和表示,运动困难的小功能的影响。此外,他孤立舞蹈病,没有矛盾的特性。值得注意的是,这种温和的表现反映了韦斯数据,显示在后者的情况下显著降低读取携带突变等位基因的数量。这表明低体细胞镶嵌性减轻表型的可能的解释。

在一些前面描述的情况下ADCY5突变,运动困难被报告为阵发性初始阶段的疾病。9,16相反,我们表明,运动困难并不是突发性的,但经常出现症状的3例报告,尽管明显受情绪和行为的影响。感兴趣的是,所有3例发达的暴力弹道运动和痉挛后在疾病过程中。在夜间或在情节特别频繁觉醒。类似的事件也报道了陈等。16在个别ID1 (p的载体。R418Wmutation), suggesting that this may be a specific feature of theADCY5有关的运动障碍。

面部肌纤维颤搐一直建议的显著特征ADCY5有关的疾病。然而,面部肌肉的肌电图研究影响表现在两个学科从家庭1(呈现面部不自主运动)没有显示肌纤维颤搐或其他运动神经元兴奋过度的迹象。虽然主题从家庭2拒绝接受肌电图,他的面部运动机能亢进是临床上视为舞蹈病样的性质(视频2)。这表明患者ADCY5突变可能出现面部舞蹈病样的运动肌纤维颤搐的缺失。中描述与此一致的是,面部肌纤维颤搐既不影响成员从原始FDFM家族也公认的突出特点ADCY5突变携带者,他们随后报道(表)。

尽管患者的临床表现ADCY5突变与六氯的临床定义是一致的,一些临床线索可以帮助识别和区分ADCY5从六氯情况下由于突变突变携带者NKX2-1。

首先,但这两种情况都有外神经系的参与,NKX2-1航空公司经常出现肺部症状或内分泌缺陷的证据,21而心脏心脏衰竭已观察到在某些影响个体从原始FDFM血统。11ADCY5超表达也已被证明能够导致心肌病小鼠模型。22

第二,两种疾病的临床进展似乎是不同的。六氯情况下二次NKX2-1突变倾向于保持相对温和的影响,经常改善后的童年,21当我们显示在这里ADCY5突变携带者可能出现症状的重要进展,至少直到成年年龄。这种差异在临床进展很好地反映出大脑转录组数据。的分析和比较ADCY5和NKX2-1信使rna大脑区域表达式表明,尽管基因是最高度表达在成年人的纹状体,ADCY5在大脑发育而水平逐步提高NKX2-1水平表现出相反的趋势。

第三,突出矛盾的姿态出现在最严重影响的情况下ADCY5突变,可能主导临床情况随着疾病进展(视频1节1 b)。也可以观察到在某些轻微的矛盾的特性NKX2-1情况下,23,24但他们通常不像我们观察到严重ADCY5突变携带者。最后,ADCY5有关的动作障碍显著恶化的行动、兴奋、或压力。这个功能可能反映了腺苷酸环化酶的生物作用5。这种酶催化阵营的形成(环磷酸腺苷)在β-adrenergic受体刺激纹状体的细胞,通过G蛋白和致病性突变似乎增加了环化酶的活动。16

我们的研究表明,ADCY5突变负责家族和零星的六氯和进一步划定相关的表型ADCY5突变。诊断为ADCY5 -相关疾病应怀疑在评估患者BHC-like表示,无论面部肌纤维颤搐的存在。临床表现的差异可以归因于不同的分子不同的突变的影响,虽然躯体镶嵌性可以解释家庭内部表型变异,如家庭1所示。我们还表明,术语FDMD不应该指ADCY5有关的运动障碍,因为肌纤维颤搐可能经常不是表现型的一部分。

考虑到可能的协会的报道ADCY5突变与心脏介入,将密切跟踪的基础ADCY5突变携带者为了充分预防或治疗潜在的心脏并发症。

我们确认的有效性韦斯在罕见的分子诊断和基因异构运动障碍,如六氯。韦斯的诊断应考虑六氯后天原因排除后散发病例和突变基因最频繁与舞蹈病的综合症有关。25特别是,重复扩张(如亨廷顿疾病,SCA17[脊髓小脑的共济失调17],DRPLA [dentatorubral-pallidoluysian萎缩])在执行前应排除韦斯因为这些突变并不容易发现这项技术。

作者的贡献

尼科洛·e·Mencacci:起草手稿的内容,包括医学写作内容,研究和设计概念,分析和解释数据,采集的数据。罗伯特·埃罗:起草手稿的内容,包括医学写作内容,研究和设计概念,分析和解释数据,采集的数据。莎拉Wiethoff:修改手稿的内容,包括医学写作内容,分析和解释数据,采集的数据。约书亚Hersheson:修改手稿的内容,包括医学写作内容,分析和解释数据,采集的数据。米娜Ryten:修改手稿的内容,包括医学写作内容,分析和解释数据。贝蒂娜Balint:修改手稿的内容,包括医学写作内容,对数据的解读。克里斯托当天:修改手稿的内容,包括医学写作内容,解释数据。玛丽亚Stamelou:修改手稿的内容,包括医学写作内容,解释数据。尼尔·奎因:修改手稿的内容,包括医学写作内容,分析和解释数据,采集的数据。亨利Houlden:修改手稿的内容,包括医学写作内容、监督。 Nicholas W. Wood: revising the manuscript for content, including medical writing for content, supervision. Kailash P. Bhatia: revising the manuscript for content, including medical writing for content, study concept, interpretation of data, acquisition of data, supervision.

研究资金

这个项目得到了国家卫生研究院伦敦大学学院医院生物医学研究中心。本研究也支持由Wellcome Trust /医学研究理事会联合在神经退化奖(WT089698)帕金森病财团(UKPDC),其成员来自伦敦大学学院的神经病学研究所,谢菲尔德大学,英国医学研究理事会蛋白质磷酸化邓迪大学的单位。首页

信息披露

n Mencacci由一个MRC-Wellcome授予信任。r·埃罗一直支持的部分成本行动BM1101(参考:ecost - stsm BM1101 - 160913 - 035934),并收到了日常差旅补助。s . Wiethoff j . Hersheson m . Ryten和b . Balint报告没有披露相关的手稿。c .当天收到来自德意志学术研究支持Forschungsgemeinschaft (MU1692/2-1和GA 2031/1-1)和欧洲科学基金会;商业研究支持:差旅补助Actelion股价,易普森制药爱力根,梅尔兹制药业。m . Stamelou:奎因,h . Houlden和n木报告没有披露相关的手稿。k . Bhatia收到牛津出版版税专家手册帕金森病及其他运动障碍(牛津大学出版社,2008年)和马斯登运动障碍的书(牛津大学出版社,2012年)。他收到资金从葛兰素史克,猎户座公司,易普森和梅尔兹药品。去首页Neurology.org为充分披露。

在线资源

1000人基因工程:www.1000genomes.org

dbSNP:www.ncbi.nlm.nih.gov项目/ SNP

外显子组聚合财团:http://exac.broadinstitute.org

人类大脑转录组:http://hbatlas.org/

MutationTaster:http://www.mutationtaster.org/

NHLBI外显子组服务器EVS变体:evs.gs.washington.edu

PolyPhen-2:http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/

筛选:http://sift.jcvi.org/

英国人类大脑表达式财团:http://www.braineac.org/

脚注

  • ↵*这些作者的贡献同样这项工作。

  • 去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。

  • 补充数据首页Neurology.org

  • 收到了2014年12月8日。
  • 接受的最终形式2015年3月9日。

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