文摘
摘要目的:量化的区域和全球脑萎缩率和评估健康对照组的加速率,与轻度认知障碍(MCI)科目,科目有轻度阿尔茨海默病(AD)。
方法:使用0 - 6 - 12 - 18 - 24 -,和将核磁共振扫描控制与MCI和广告主题的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库,我们计算整个大脑的体积变化,海马体,心室之间对扫描使用边界积分的转变。
结果:我们发现没有证据表明加速整个大脑萎缩率在任何团体。有证据表明,海马萎缩率MCI学科加速0.22% /年2平均(p= 0.037)。有证据的加速度在MCI患者的心室率增大p= 0.001)和广告(p< 0.001),与利率估计增加0.27毫升/年20.12(95%置信区间,0.43)和0.88毫升/年2分别为0.47(95%置信区间,1.29)。事后分析表明,海马的加速度损失MCI科目主要是由观察到的MCI科目进步临床广告3年内的基线,这组显示海马萎缩率加速0.50% /年2(p= 0.003)。
结论:小加速度率表明长期的过渡到在临床病理损失的广告。加速度在海马萎缩率在MCI科目ADNI似乎是由那些MCI受试者同时发展为AD的临床诊断。
术语表
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- ADNI=
- 阿尔茨海默病的神经影像学;
- CI=
- 置信区间;
- MCI=
- 轻度认知障碍;
- MCI-P=
- 轻度认知impairment-progressed;
- MCI-S=
- 轻度认知impairment-static;
- 患者的=
- 细微精神状态检查;
- KN-BSI=
- 健壮的边界位移积分
阿尔茨海默病(AD)与较高的脑组织损失比正常老化,1与轻度认知障碍(MCI)的速度介于两者之间。2这意味着利率的增加(即组织的损失。,一个cceleration) as the individual progresses from normal to MCI and then on to dementia due to AD.3,4组织的s形模型损失广告5提出了表明组织损失的速度加速,然后保持不变,最后减慢;然而,详细的数据如何区域和全球萎缩的速度随时间变化的缺乏。评估从正常老化萎缩率变化在早期认知障碍和痴呆由于广告对于理解广告的时期发生前症状很重要,也越来越多的被认为是一个潜在的治疗窗口疾病改造试验。
一些研究调查了加速度在地区和全球萎缩率在正常老化、MCI、和临床诊断广告,大多数建模组织损失作为年龄或时间的函数从一个特定的临床阶段(例如,在AD痴呆诊断或细微精神状态检查(MMSE)分数)。3,4,6,- - - - - -,8其他研究组织损失作为时间的函数的建模研究基线。9,- - - - - -,11阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)提供了一个机会来研究萎缩的时间进程,因为它的大尺寸和一致的纵向成像。,我们使用数据从ADNI量化区域和全球健康对照组脑萎缩速度和加速度率和MCI科目3年的随访和受试者临床诊断为轻度广告2年的随访。
方法
科目。
本文的数据用于制备得到的ADNI数据库(adni.loni.ucla.edu)(参见附录e 1首页®网站www.首页neurology.org)。最新信息,请参阅www.adni-info.org。
图像数据由0、6、12、18、24 -,和提供健康的t1加权磁共振扫描控制,与临床诊断与MCI主题,主题广告从ADNI下载数据库(http://www.loni.ucla.edu/ADNI)的ADNI研究,2011年12月最新的下载。个人ADNI主题标识符和时间点用于这项研究可以在附件中找到飞行。
标准协议的审批、登记和病人同意。
ADNI机构审查委员会批准的在每个站点,并符合健康保险携带和责任法案。从所有参与者获得书面同意。
图像采集和预处理。
每个人是扫描的序列,但在这项研究中,我们使用了t1容积扫描。代表成像参数如下:重复时间= 2300毫秒;反转时间= 1000毫秒;回波时间= 3.5毫秒;翻转角度= 8°;视野= 240×240毫米;和160矢状1.2毫米厚片和192×192矩阵产生立体像素分辨率为1.25×1.25×1.2毫米,或180矢状1.2毫米厚片和256×256矩阵产生的立体像素分辨率0.94×0.94×1.2毫米。的全部细节描述的ADNI磁共振成像协议之前,12和列出ADNI网站(http://www.loni.ucla.edu/ADNI/Research/Cores/)。梅奥诊所每个考试进行了质量控制评估(罗切斯特,MN)。质量控制包括合规检查每个输入的图像文件的协议,临床重大医疗异常,和图像质量。图片也经历了内部质量控制老年痴呆症研究中心,和那些重要的运动构件造成严重模糊的组织边界被排除在当前的研究中。因此,只有主题可用基线扫描和至少一个可用的后续扫描被包含在当前的研究中。t1加权容积扫描,通过了质量控制处理使用标准ADNI图像处理管道,其中包括梯度翘曲的修正,13B1不均匀性,14强度不均匀性,15和scanner-drift缩放。16
容积损失测量。
整个大脑体积亏损、海马和侧脑室之间为每个主题是每一对扫描测量使用健壮的边界积分(称为KN-BSI)转变,17,18如下所述。整个大脑和海马在每个图像自动划定使用多个地图传播和分割,19,20.和侧脑室半自动地划定使用医学图像显示和分析软件。21每个主题的图像从所有时间点仿射注册到一个中间的位置,22为了提供一致的容积损失估计在多个时间点。对称微分偏差纠正进行转换后的图像。22,23体积损失任何2图像之间被KN-BSI计算18在整个大脑,海马体,侧脑室。
统计分析。
与可用的扫描基线特征的主题与主题没有可用的扫描,比较每组单独使用t测试(年龄),Wilcoxon等级和测试(MMSE)和费舍尔(性别和准确的测试APOEε4状况)。
分别为每个组,折合成年率萎缩经历利率计算,12 - 24,使用对应的扫描和24-36月对,占之间的间隔在几天内扫描。整个大脑和海马萎缩率表示为初始体积的百分比,而心室扩张率表示为绝对损失毫升。我们使用体积损失之和左派和右派海马海马的全损。分别在每个学科组,逻辑回归模型被用来调查是否萎缩在经历几个月预测的可用性扫描双12 - 24和24-36个月之间。
测试和评估加速萎缩率、线性混合模型分别安装在每个学科组所有可用的扫描时间从2点之间的直接损失的措施。24固定效应模型包含的时间和时间的平方(允许加速),和随机时间的影响。后者提供主题的重复措施,并允许(线性)萎缩率不同科目。没有包含常数项,符合一个假设之间的损失平均2扫描获得当天应该是零。我们拟合模型的对数刻度整个大脑海马,在零加速度对应于恒定的比例每年萎缩,脑室的绝对规模,在零加速度意味着每年不变的绝对损失。模型的最大似然使用xtmixed命令占据12.1 (StataCorp、大学城、TX)。最大似然估计随机提供的是一致的,萎缩措施失踪(即。,the probability that a measurement is missing is independent of the measurement itself, given observed data).25
结果
我们下载了核磁共振扫描的840例,排除74受试者只有基线扫描和53个受试者没有我们的内部质量控制。尽管有证据(p= 0.047),APOEε4排斥广告的主体地位(16个非携带者,18个杂合子,和2比如)不同于包括广告主题(49非,73杂合子,34比如),没有证据表明,713年的主题包括在本研究从127年排除受试者对不同年龄、MMSE评分,性别或APOEε4地位在其他组(p> 0.10,所有其他测试)。表1显示了人口的713例和扫描的数量对可用(连续扫描)组。正如所料,可用受试者扫描的数量减少为研究进展。虽然没有统计学意义,逻辑回归分析(由主体单独运行组)认为这些控件和整个大脑萎缩率较高的广告主题在0到12个月之间不太可能有一双12 - 24个月的扫描可用(比值比为1%的增长控制在0 - 12个月的脑萎缩0.81(95%置信区间CI} {0.42, 1.54),p= 0.52,广告主题0.70 (95% CI 0.42, 1.17),p= 0.18)。也建议那些MCI和广告主题与更高的脑萎缩率0到12个月之间不太可能有一双24 -提供扫描可用(优势比在控制0.71 (95% CI 0.41, 1.22),p= 0.21,MCI主题0.83 (95% CI 0.62, 1.13),p= 0.24)。这表明,那些接受扫描的对象在24和36个月系统的整个大脑萎缩率低于那些没有,萎缩率的估计后者的一部分,研究基于这些扫描可以在后来的时间点可能是偏见作为总体均值的估计。
在表2,我们报告的意思(95% CI)萎缩率使用数据只有从受试者扫描对可用的所有时间:12 - 24,24-36月经历。虽然这些利率可能偏向下行,他们更有可能给出一个公正的代表如何随时间变化的比率比如果利率为每个时期提出了基于扫描对那个时期。进一步限制这些估计是基于一个更小的子集,因此他们不太精确。表2还显示萎缩率的线性混合模型估计,使用信息从所有科目。正如所料,萎缩率(和心室扩大)最高的广告主题,在控制最低,MCI科目。不考虑统计学意义,意味着表2表明,萎缩率(大脑海马和心室扩大)正在增加在MCI和广告主题。在控制,海马的唯一一致的增加率。
表3显示了模型估计萎缩率和加速度,块相应的数据都包含在一个补充材料(见图e 1和飞行)。整个大脑萎缩,没有证据表明任何团体的加速度(平均)。此外,95%的CIs加速度为控制和mci的狭窄,建议我们可以相当自信,如果平均全脑萎缩加速度不同事实上从零在这些团体,它非常接近于零。有统计上显著的证据的加速度海马体积亏损MCI主题(p= 0.037),利率估计平均增加0.22% /年(跨科目)20.01 (95% CI, 0.42)。有证据的加速度在MCI的心室扩大(p= 0.001)和广告(p< 0.001),与利率估计增加0.27毫升/年2(95% CI 0.12 - 0.43)和0.88毫升/年20.47 (95% CI, 1.29)在MCI和广告主题,分别。
事后分析。
我们假设观察到的加速度在海马利率MCI主题的表现那些MCI受试者进行临床诊断的广告在研究过程中。因此,我们进行了事后分析2组MCI主题:MCI-P (MCI学科发展到公元3年内)的临床诊断和MCI-S (MCI科目仍在MCI在3年)。表1显示了人口的受试者根据该病的临床进展,在基线MMSE评分,扫描对可用的数量。平均的萎缩率MCI-S受试者更类似于控制,而MCI-P受试者的平均萎缩率更类似于广告主题(见表4)。有统计上显著的证据的加速度海马损失MCI-P科目(0.50% /年2(95% CI 0.17, 0.83),p= 0.003),但不是MCI-S学科(−0.02% /年2(95% CI−0.28, 0.25),p= 0.91)(见表5),一个交互测试正式,比较这些证据显示他们不同(p= 0.038)。虽然没有统计上显著不同(p= 0.38),估计加速度在心室扩张也是大MCI-P科目(0.37毫升/年2(95% CI 0.10, 0.65),p= 0.007)比MCI-S科目(0.22毫升/年2(95% CI 0.05, 0.40),p= 0.011)。
讨论
使用数据从ADNI,我们调查了加速整个大脑和海马萎缩和心室扩大,使用3年随访数据控制和对象与MCI和2年随访数据与广告主题。我们已经评估了加速度使用所有可用的数据利用线性混合模型。定义的临床组subjects-controls、MCI和广告里预期的萎缩组的差异意味着利率基准:脑萎缩率∼2.4倍比控制,广告主题心室扩大∼3倍,海马萎缩是∼4.3倍(表3)。MCI组利率下跌几乎完全中间广告的措施和控制手段。
海马萎缩与MCI估计学科加速0.22% /年2(p平均= 0.037)。此外,在受试者随后与MCI诊断的广告,加速度是两次为0.50% /年2(p= 0.003)和非常类似的广告组(0.49% /年2,p= 0.16)。这表明,海马损失的观察到的加速度在MCI科目主要是由观察到的MCI科目3年内进展临床广告。虽然估计海马加速广告主题是比较大的,没有统计上显著的证据表明,它不同于零。然而,这可能是由于减少权力由于短的随访(只有2年而不是3 MCI组)和/或更大的异质性在广告组,例如,广告主题的比例可能不再加速在海马萎缩建议在乙状结肠模型。5至于心室扩张,在MCI和广告受试者估计加速在0.27和0.88毫升/年2,分别。
先前的研究调查时间的海马体积损失作为时间的函数从基线报道相互矛盾的结果。9,10,26使用0 -,6 - 12个月从ADNI磁共振扫描,海马萎缩率估计加速到26.5毫米3/年2(或1.6%)与广告主题和12.1毫米3/年2(或0.6%)与MCI的主题,但在控制保持不变。9另一项研究发现海马萎缩率控制(49 - 85岁)加速从30毫米3124毫米/年3大约15个月/年,10虽然从第一个第二个年度百分比变化后续大约是4%,这是类似于广告的主题由ADNI研究报道。9这样的加速可能是由于老年对照组。此外,加速海马萎缩被发现在控制,MCI,和广告主题和广告CSF分子概要文件使用0 - 6和12个月从ADNI磁共振扫描。11然而,使用0 -,6 - 12个月的磁共振扫描控制和MCI ADNI科目,回归直线的截距假设没有加速度安装在海马的体积损失6和12个月接近于零。26这意味着萎缩率控制和MCI受试者保持近相同的1年。结果差异研究关于加速度可能归因于不同的对象的数量,时间点的数量,以及使用的海马分割协议。解决后者,“海马分割的协调”项目最近设立了开发一个统一协议,旨在减少海马分割协议目前的异质性。27
许多研究调查时间的脑组织损失作为年龄或其他特征的函数。3,4,6,- - - - - -,8,28,29日使用数据从年轻人家族AD患者海马萎缩估计加速0.40% /年20.17 (95% CI, 0.63),类似于我们的估计的0.49% /年2。4在相同的研究中,作者发现,整个大脑萎缩率加速0.26% /年20.16 (95% CI, 0.37),估计,就在我们这一研究获得的95%置信区间。这可能归因于更激进的发病的家族病可能符合一个发病年龄大约30或40年的发病年龄早于晚在ADNI-or零星的广告,广告定义的临床痴呆(认为是由于广告)集团ADNI不可避免地包含一个比例的受试者没有广告病态。
最近这是假设大脑组织的动力学损失在个人遵循非线性和s形的轨迹。5几项研究已经试图适应s形模型的轨迹大脑组织损失(例如,海马和皮质厚度)使用从ADNI横断面数据。11,30.,31日s形模型意味着萎缩率在一个主题开始从零增加,在一段时间内保持不变,然后最终减少为零。在目前的研究中,我们的轨迹建模大脑组织损失在每个疾病组使用纵向数据从ADNI 2 -或3年。线性混合模型允许萎缩率不同主题,但假定任何加速度在所有科目都是一样的。随访将允许模型进一步分析了允许加速(减速)在利率变化之间的内部和主题,这可能提供证据关于不同的发展模式的有效性。
我们的分析有很多优点和局限性。统计力量来检测加速度萎缩率强烈影响的时间长度在哪些科目,相对较短,特别是对广告主题。尽管如此,我们的估计加速度相对狭窄的CIs。每组比例的受试者在失踪扫描在一个或多个随访时间点,造成信息丢失和潜在的偏置我们的结果。然而,我们使用一个统计建模技术,适应这种missingness随机缺失下的假设。我们使用一个一致的萎缩能公平对待每个时间点的测量技术,它可以避免偏向于任何特定的时间点。我们使用了大量的数据分析的标准化和一致的协议用于成像和诊断。
总的来说,我们发现的证据加速度海马萎缩率与MCI ADNI的主题。这种加速似乎是由这些学科与MCI随后收到在3年内AD痴呆的临床诊断。海马萎缩的速度加速度相对缓慢而萎缩的差异率控制和临床的广告。这表明长期的过渡到在临床病理损失广告,提供加速率是恒定的。心室率增大发现随着时间的增加在MCI和广告主题。我们的研究结果提供进一步的动机为未来的纵向研究,使调查的萎缩率如何演变的过程。
作者的贡献
梁博士进行图像分析和写的手稿。Bartlett博士进行了统计分析,给了建议,编辑了手稿。Barnes博士、女士曼宁和Ourselin博士给了建议和编辑手稿。福克斯博士研究怀孕,给了建议,编辑了手稿。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
k .梁j . Bartlett j·巴恩斯·e·曼宁,美国Ourselin报告没有披露。n .福克斯报道称,他的研究已经收到付款从狂热的咨询或图像分析服务/莉莉,BMS, Elan /詹森,通用电气、Lundbeck公司,它是一家和辉瑞惠氏。去首页Neurology.org为充分披露。
承认
数据收集和分享这个项目由阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI) (NIH资助U01 AG024904)。ADNI是由美国国家老龄问题研究所资助,国家生物医学成像和生物工程研究所,并通过慷慨的贡献如下:阿伯特;阿尔茨海默氏症协会;阿尔茨海默病药物发现的基础;Amorfix生命科学有限公司;阿斯利康;拜耳医疗保健;BioClinica有限公司;生原体Idec Inc .);百时美施贵宝公司; Eisai Inc.; Elan Pharmaceuticals Inc.; Eli Lilly and Company; F. Hoffmann-La Roche Ltd and its affiliated company Genentech, Inc.; GE Healthcare; Innogenetics, N.V.; IXICO Ltd.; Janssen Alzheimer Immunotherapy Research & Development, LLC; Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC; Medpace, Inc.; Merck & Co., Inc.; Meso Scale Diagnostics, LLC; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Pfizer Inc.; Servier; Synarc Inc.; and Takeda Pharmaceutical Company. The Canadian Institutes of Health Research is providing funds to support ADNI clinical sites in Canada. Private sector contributions are facilitated by the Foundation for the NIH (www.fnih.org)。授权者组织是加州北部研究和教育研究所和阿尔茨海默病的研究协调合作研究的加州大学,圣地亚哥。ADNI数据传播神经成像实验室的加州大学的洛杉矶。这项研究是由国家卫生研究院的基金还支持P30 AG010129和K01 AG030514。这项研究是由美国国立卫生研究所研究痴呆基础生物医学研究单位UCLH /伦敦大学学院,医学研究委员会,英国阿尔茨海默氏症研究中心,ADNI。英国老年痴呆症研究中心是一个阿尔茨海默氏症研究协调中心和也收到设备由英国阿尔茨海默氏症研究。作者感谢图像分析师和研究协会在老年痴呆症研究中心的帮助在这项研究中,和ADNI研究对象和调查人员的参与。
脚注
本文的数据用于制备得到的阿尔茨海默病的神经影像学(ADNI)数据库(adni.loni.ucla.edu)。因此,调查人员在ADNI导致的设计和实现ADNI和/或提供数据,但没有参与分析或写这份报告。一个完整的清单ADNI调查人员可以找到的首页®网站www.首页neurology.org。
去首页Neurology.org为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
- 收到了2012年7月24日。
- 接受的最终形式2012年10月10日。
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