文摘
KMT2B主要相关基因肌张力障碍(DYT-KMT2B)是一个儿童运动障碍,通常开始于下肢肌张力障碍发展到广义肌张力障碍。本研究中描述我们的病人经历了困难增加体重,laryngomalacia,和婴儿期喂养困难,后来发达步态困难,频繁的瀑布,和脚趾行走。步态评估显示突出的双边母趾内翻,断断续续的脚踝反演,左腿的延伸。有时,步态似乎痉挛。Whole-exome测序揭示小说新创杂合的可能致病变种,c。7913 T > (p.V2638E)KMT2B基因位于染色体19。这个变体,没有以前公布的致病性或良性的文献中,可以添加的曲目KMT2B变异导致遗传性肌张力障碍。
案例总结
一个4岁的白人男孩提出了4个月的脚趾走路和逐渐不稳定步态导致频繁的瀑布。患者出生在术语在身体状况允许nonconsanguineous父母。婴儿期,病人进食困难,未能茁壮成长。吞下研究发现沉默的愿望,他被诊断出患有口咽的吞咽困难和laryngomalacia最终需要supraglottoplasty。他指出脚趾沃克与母趾内翻,因为他开始步行大约13个月的年龄。他的声音质量一直是有点粗糙的,沙哑。在18个月时,他被一个遗传学家评估头小畸型,畸形颅面特征(三角相,下巴突出,上唇薄,和长人中),和未能茁壮成长。染色体微阵列显示270 kb删除6 p25.1(5137260 - 5407464),这是不确定的意义。喂养和吞咽问题很大程度上解决了3年的年龄。他完全由4岁厕所训练。 Developmental milestones were otherwise within normal limits. Family history was unremarkable. Neurologic examination at 4 years of age showed slightly hoarse voice with mildly impaired articulation, increased tone, and brisk deep tendon reflexes in the lower extremities. He held a pen with tight palmar grasp resulting in slow effortful writing. Gait assessment revealed prominent bilateral intoeing, intermittent ankle inversion, and extension of the left leg. At times, the gait seemed to be spastic (scissoring with knees touching each other). Remainder of the examination including cranial nerves was unremarkable. Comprehensive metabolic panel including liver function tests, serum creatinine kinase levels, lactate, pyruvate, and plasma amino acids were normal. Noncontrast MRI brain and spine were unremarkable. He underwent next-generation sequencing panel testing that included 78 genes associated with hereditary spastic paraplegia (HSP), which identified heterozygous variants of uncertain significance inTECPR2(p.Thr1219Arg)和ZFYVE26(p.Arg1862His)。这些基因与常染色体隐性HSP相关联,因此不能解释我们患者的表型。然后他接受whole-exome测序揭示小说杂合的新创(父母)缺席可能致病变种,c。7913 T > (p.V2638E)KMT2B基因。杂合变异体在KMT2B与早发性进步广义肌张力障碍,尽管这变种还没有以前公布。这种变体没有观察到明显的频率在庞大的人口群体。在硅片分析支持,这种错义变异对蛋白质结构和功能有有害的影响。根据这些标准,我们提出一个诊断KMT2B相关的肌张力障碍(DYT -KMT2B肌张力障碍)在我们的病人。目前尚不清楚是否变形特性、laryngomalacia DYT——相关和早期喂养困难KMT2B。
讨论
我们的病人出现步态异常改变肌肉张力。幼儿区分肌张力障碍和痉挛状态是极具挑战性的。因此,条件导致痉挛状态和肌张力障碍被认为是在鉴别诊断。痉挛状态,这意味着不随意肌多动引发的快速被动关节运动,特点是数值增加肌肉张力与深部腱反射增强由于兴奋过度牵张反射。1相比之下,肌张力障碍被描述为持续或间歇性肌肉收缩导致异常的动作,姿势,或两者兼而有之。2在肌张力障碍,肌肉张力增加而自愿行为和被动运动和减少在休息的时候。而肌肉不会影响自愿行动或其他在痉挛状态。肌张力障碍可以表现为足倒置,伸展过度或overflexion手,横向弯曲或翻转头,扭转脊柱的拱形和扭曲,或一个固定的鬼脸。3感觉技巧可以改善肌张力障碍。
肌张力障碍分类是基于临床特点及病因(表1)。4临床特点包括发病年龄、身体分布、时间模式,和相关的功能。病原学的特点包括中枢神经系统病理的存在与否和继承的模式(或继承)收购。获得肌张力障碍通常是次要基础疾病如脑损伤、中风、感染、毒素,和抗体介入anti-N-methyl——等症状d天冬氨酸(NMDA)受体脑炎,anti-Ma2抗体脑炎。脑性瘫痪(CP)获得性肌张力障碍的可能是最常见的原因。4
CP,小时候最常见的运动障碍,是指一群条件包括永久的运动功能障碍,影响肌肉张力,姿势,和/或运动是由nonprogressive侮辱发展中胎儿或婴儿的大脑。5可以看到几个运动障碍在CP包括痉挛状态,肌张力障碍、运动障碍、共济失调,或这些类型的组合。痉挛性脑瘫是最常见的类型影响80%的CP患者。运动障碍的CP与不协调的上、下肢运动,包括肌张力障碍、手足徐动症、舞蹈病。5,6没有已知的侮辱我们的病人在胎儿发育或产期,让这个诊断的可能性。
HSP是一组罕见的遗传疾病,礼物和行走困难由于进步的弱点和腿部肌肉的痉挛状态。5它可以分为纯HSP或复杂HSP基于其他神经赤字的存在与否。附加功能描述复杂HSP包括共济失调,严重的肌萎缩,视觉问题,如视神经萎缩和色素性视网膜病变、癫痫、神经发育赤字,icthyosis,耳聋,周围神经病变,锥体束外的迹象。7,8我们的病人没有任何的其他特征,诊断可能。纯HSP是一个考虑。
继承的肌张力障碍是那些证明遗传病因(表2)。4,9虽然有很多遗传形式的肌张力障碍,DYT-TOR1A是最常见的占约70%的病例。DYT-TOR1A缺陷引起的TOR1A (DYT1)torsinA基因编码的蛋白质。DYT-TOR1A与肢体肌张力障碍通常始于童年经常出现发展到广义肌张力障碍。然而,有一个广泛的表型光谱变化即使在家庭。10其他与早发性相关的基因遗传性肌张力障碍包括THAP域包含1 (THAP1),KMT2B(赖氨酸甲基转移酶2 b)和三磷酸鸟苷(三磷酸鸟苷)cyclohydrolase 1 (GCH1)。2,11,12Dopa-responsive肌张力障碍或Segawa疾病是另一个不寻常的形式遗传进行性肌张力障碍,提出了在第一个十年的生活。肌张力障碍通常开始在腿。额外的临床特征如反射亢进、刚度和震颤可以看到。特点是持续对左旋多巴的回应。最常见的形式是相关联的GCH1基因。9
DYT-KMT2B占大约10%的早发性广义肌张力障碍。症状通常开始下肢局部肌张力障碍发展为广义肌张力障碍突出颅,颈和喉的参与。症状出现的年龄中位数是5年。患者出现神经系统和non-neurologic症状。神经系统症状包括下肢肌张力障碍发展到广义肌张力障碍。下肢肌张力障碍患者通常表现脚趾走路,脚故作姿态,步态异常。11发展为广义肌张力障碍通常发生在中位数为2年。突出的颈、喉和oromandibular肌张力障碍往往是禁用对病人造成斜颈,吞咽困难,构音障碍、言语障碍。许多患者还出现痉挛状态。肌阵挛性发作,全球发育迟缓,智力障碍也被广泛报道。头小畸型和微妙的变形特性包括细长的脸和球状的鼻尖经常指出。DYT-KMT2B成人小脑性共济失调和轻度肌张力障碍病例报告。神经精神症状包括焦虑、抑郁和注意缺陷多动障碍往往共存。眼科表现包括斜视、动眼神经的失用症,散光,视网膜营养不良,扫视启动延迟。皮肤表现包括稀疏的睫毛,稀疏的头发,多毛症,ichthyotic皮肤,而深刻的粉刺。未能茁壮成长的吞咽困难也可以看到。 Most patients with DYT-KMT2B have characteristic subtle and symmetric hypointense lateral streaks in the external globus pallidus on T2对大脑核磁共振、扩散和susceptibility-weighted序列。然而,这些发现是特异性的。11,13,14
一种常染色体显性遗传方式DYT-KMT2B是遗传的。的KMT2B(赖氨酸甲基转移酶2 b)基因位于染色体19 q13.12。它编码赖氨酸甲基转移酶参与H3K4甲基化,这是一个表观遗传修饰符与活跃的基因转录。确切的分子机制KMT2B变异导致肌张力障碍有待阐明。DYT-KMT2B成立于病人的诊断有一个杂合的致病性或可能致病变种KMT2B或杂合的间隙删除19 q13.12包含的全部KMTB2基因。大多数人有这种障碍的新创KMT2B致病性变异而继承了大约16%KMT2B变体。报道致病性变异包括转移,胡说,接头地点,错义和删除。染色体缺失和protein-truncating变体已经关联到一个更严重的表型。11
管理和支持的症状。用左旋多巴治疗和其它antidystonic剂如trihexiphenidyl,巴氯芬,加巴喷丁、四苯喹嗪并没有导致长远利益与DYT——大多数人KMT2B。然而,这些代理可以考虑的审判。双侧苍白球interna脑深部刺激显示大量的临床改善,尤其是年轻人,应该视为DYT——患者的治疗选择KMT2B。11,15
总之,我们描述一个案件的儿童遗传性肌张力障碍突出的挑战在神经系统检查和鉴别诊断。我们建议p的变体。V2638E被添加的曲目KMT2B突变导致遗传性肌张力障碍。
研究资金
作者报告没有针对性的资金。
信息披露
k . Schuberth;p . Ramani;和大肠Beemarajan报告没有披露相关的手稿;a Veerapandiyan已收到赔偿特别顾问委员会与生原体/咨询活动,诺华,AveXis, Sarepta疗法,PTC疗法,学者岩石,Fibrogen, AMO制药公司,辉瑞,肌肉萎缩症协会,父项目肌肉萎缩症,和法国的基础。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是居民和其他部分副主编Ariel Lyons-Warren,医学博士。
- 收到了2022年11月3日。
- 接受的最终形式2023年3月2日。
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