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2023年8月1日gydF4y2Ba ;101 (5)gydF4y2Ba 金博宝手机版官网首页 开放获取gydF4y2Ba

协会的花生四烯酸Acid-Derived脂质介质与疾病严重程度患者复发和进展型多发性硬化症gydF4y2Ba

Jelle y BroosgydF4y2Ba,gydF4y2Ba楼c LoonstragydF4y2Ba,gydF4y2Ba德·鲁伊特Lodewijk R.J.gydF4y2Ba,gydF4y2Ba玛利亚姆豪gydF4y2Ba,gydF4y2Ba翼庆熙冯gydF4y2Ba,gydF4y2BaMenno m . SchoonheimgydF4y2Ba,gydF4y2BaMarieke HeijinkgydF4y2Ba,gydF4y2Ba伊娃M.M. StrijbisgydF4y2Ba,gydF4y2Ba夏洛特TeunissengydF4y2Ba,gydF4y2Ba•KillesteingydF4y2Ba,gydF4y2Ba海尔格·e·德弗里斯gydF4y2Ba,gydF4y2Ba马丁GieragydF4y2Ba,gydF4y2Ba伯纳德M.J. UitdehaaggydF4y2Ba,gydF4y2Ba吉斯Kooij设计gydF4y2Ba
第一次出版gydF4y2Ba2023年6月8日,gydF4y2Ba DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207459gydF4y2Ba
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文摘gydF4y2Ba

背景和目标gydF4y2Ba过度激活某些脂类中介(LM)通路发挥作用在多发性硬化症(MS)的复杂的发病机理。然而,生物活性之间的关系LMs和CNS-related病理生理过程的不同方面在很大程度上仍是个未知数。因此,在这项研究中,我们评估了生物活性协会属于ω-3 LMs /ω-6脂类与临床和生化(血清神经丝光(sNfL)和血清胶质原纤维酸性蛋白[sGFAP])参数和mri脑容量(pwm)女士和健康对照组患者(高碳钢)。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba有针对性的高效液相chromatography-tandem质谱方法用于等离子体样品的pwm和高碳钢的项目Y队列,包含一个代表性的人口基数的pwm所有1966年出生在荷兰和年龄高碳钢。LMs比较pwm和高碳钢之间与水平的sNfL sGFAP,残疾(扩大残疾状态量表(eds)),和脑容量。最后,重要的关联是包含在一个落后的多元回归模型来确定哪些LMs最佳相关的残疾。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba研究样本包括170名复发患者汇款(名RRMS)女士,115年进步(PMS)女士,患者和125高碳钢。LM的PMS患者明显不同于那些名RRMS患者和高碳钢,特别是经前综合症患者显示高浓度的几个花生四烯酸(AA)衍生品。特别是,15-hydroxyeicosatetraenoic酸(HETE) (gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.24,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)(平均相关gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.2,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)与eds和sNfL等临床和生化参数。此外,15-HETE水平较高与较低的总大脑(gydF4y2BargydF4y2Ba=−0.24,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.04)和深部灰质卷(gydF4y2BargydF4y2Ba=−0.27,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 0.02)患者经前综合症和高损伤卷(gydF4y2BargydF4y2Ba= 0.15,gydF4y2BapgydF4y2Ba在所有的pwm = 0.03)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Bapwm相同的出生年,我们表明,ω-3ω-6 LMs与残疾,生化参数(sNfL GFAP)和MRI的措施。此外,我们的研究结果表明,尤其是在经前综合症患者,高浓度的AA通路的特定产品,如15-HETE,与神经退化过程。我们的研究结果强调的潜在相关性ω-6 LMs的发病机理。gydF4y2Ba

术语表gydF4y2Ba

3 dgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
三维gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
AAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
花生四烯酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
艾达gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
adrenic酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
ALOX15-BgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
花生四烯酸15-lipoxygenase B型gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
阿姆斯特丹联华电子gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
阿姆斯特丹大学医学中心gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
身体质量指数gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
身体质量指数gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
DGLAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
dihomo-γ-linolenic酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
DHAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
二十二碳六烯酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
DiHDPAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
dihydroxydocosapentaenoic酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
DiHETgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
dihydroxyeicosatrienoic酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
DiHETEgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
dihydroxyeicosatetraenoic酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
DMTgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
疾病修饰治疗gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
德通社gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
docosapentaenoic酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
edsgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
扩大残疾状态量表gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
环境保护署gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
二十碳五烯酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
罗斯福gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
错误发现率gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
GFAPgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
胶质原纤维酸性蛋白gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
HCgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
健康的控制gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
HETEgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
hydroxyeicosatetraenoic酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
蚯蚓gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
hydroxyoctadecadienoic酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
HPLC-MS /女士gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
高效液相chromatography-tandem质谱分析gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
位差gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
四分位范围gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
拉gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
亚油酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
LMgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
脂质中介gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
LTBgydF4y2Ba4gydF4y2Bad4gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
白三烯BgydF4y2Ba4gydF4y2Bad4gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
LVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
病灶体积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
甲醇gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
甲醇gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
女士gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
多发性硬化症gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
NCGMVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
规范化皮层灰质体积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
NDGMVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
归一化深度灰质体积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
NTBVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
归一化总脑容量gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
NWMVgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
规范化的白质体积gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
国家橄榄球联盟gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
神经丝的光gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba =gydF4y2Ba
前列腺素EgydF4y2Ba2gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba
PLS-DAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
偏最小二乘判别分析gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
经前综合症gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
进步的女士gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
PPARygydF4y2Ba=gydF4y2Ba
过氧物酶体proliferator-activated受体γgydF4y2Ba;gydF4y2Ba
PUFAgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
多不饱和脂肪酸gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
脉宽调制gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
MS患者gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
名RRMSgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
复发缓和多发性硬化症gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
SCgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
示例集群gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
sGFAPgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
血清GFAPgydF4y2Ba;gydF4y2Ba
sNfLgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
血清NfLgydF4y2Ba;gydF4y2Ba
SPEgydF4y2Ba=gydF4y2Ba
固相萃取gydF4y2Ba;gydF4y2Ba
贵宾gydF4y2Ba=gydF4y2Ba
在预测变量的重要性gydF4y2Ba

脂肪acid-derived脂质介质(LMs)在炎症和免疫反应中扮演了一个基础的角色,因为他们可以调节先天和适应性免疫细胞。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba鉴于感应LMs的中心作用,分辨率,和慢性的免疫反应,LMs涉及到几种炎症性疾病。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba对个性化治疗,评估LMs能提供有价值的线索来解释表型变异和可能潜在的病理生理机制。gydF4y2Ba

最近的证据表明,过度激活某些LM的途径,例如,花生四烯酸(AA)通路,在复杂的发病机理中发挥作用的多发性硬化症(MS)。gydF4y2Ba3gydF4y2BaLMs,如AA导数15-hydroxyeicosatetraenoic酸(HETE)和亚油酸(LA)导数13-hydroxyoctadecadienoic酸(蚯蚓),欣赏了他们参与炎症反应。LMs促进脂质/碎片吸收通过核过氧物酶体proliferator-activated受体γ(PPARy)巨噬细胞,从而使组织修复。gydF4y2Ba4gydF4y2Ba其他关键球员LM炎症反应的途径和关键的发起者,是前列腺素和白细胞三烯(eFigure 1,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C884gydF4y2Ba)。我们曾表明,生物活性LM等离子体水平改变在不同亚型女士(例如,患者复发汇款(名RRMS)女士在缓解与复发或进步(PMS)女士)患者与健康对照组相比(高碳钢)。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba这些发现表明,改变生物活性LM水平可能与受损有关决议反应,从而可能导致(慢性)神经炎症过程见女士。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba

尽管新兴兴趣LMs女士在发病机理中的作用,LMs之间的关系,建立了(生物)标记的神经炎症和神经退行性变的仍然是难以捉摸的。较早的研究中,由46名患者(pwm)女士和他们的兄弟姐妹,不能检测相关性前列腺素EgydF4y2Ba2gydF4y2Ba(铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)和15 (gydF4y2Ba年代gydF4y2Ba)与神经丝-HETE光(NfL)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP),gydF4y2Ba8gydF4y2Ba分别neuroaxonal损伤和星形胶质细胞活化的标志。Inflammation-activated星形胶质细胞已被证明的生产和分泌增加大脑中的多不饱和脂肪酸(欧米伽),和GFAP因此将显示与LMs的关系。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba没有上述的相关性研究中,然而,可能是由于研究设计和保证进一步的探索,也包括其他衍生品ω-3和ω-6 LM通路。此外,LMs和MRI-derived大脑体积之间的关系,这是已知的强烈与临床进展和经前综合症,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba仍然是未知的。gydF4y2Ba

为了更好地理解生物活性之间的关系LMs和中枢神经系统的不同方面相关的病理生理的过程在女士,在这项研究中,我们研究了生物活性LM水平属于ω-3 /ω-6脂类在等离子体不同的表型,女士,我们决定是否和如何将这些水平与残疾的结果的措施,脑容量,血液生物标志物血清NfL (sNfL)和血清GFAP (sGFAP)。LM水平测定高效液相chromatography-tandem质谱(HPLC-MS / MS)对血浆样本一个大人口基数的pwm生于1966年,与高碳钢(项目Y)。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba通过一群pwm和高碳钢相同的年龄,我们的年龄,因为年龄的混杂效应有限影响LM浓度。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba14gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

研究人群gydF4y2Ba

pwm和高碳钢从队列研究中选择项目Y项目Y是一个基于人群的横断面出生队列,以包括所有pwm(2017年麦当劳所定义的标准)gydF4y2Ba15gydF4y2Ba1966年出生于荷兰和年龄和sex-matched高碳钢在荷兰出生在1965年和1967年之间。潜在的参与者排除如果他们无法接受最小的数据收集和/或没有目前生活在荷兰。病人诊断为女士之前研究参与和高碳钢研究一天访问期间受到综合考试(单个时间点)2017年12月至2021年1月在阿姆斯特丹大学医学中心(阿姆斯特丹联电)VUmc位置。细节的研究设计和总研究人口曾被描述。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba

标准协议的审批、登记和病人同意gydF4y2Ba

项目Y协议是医学伦理委员会批准的阿姆斯特丹联华电子的位置VUmc和所有参与者参与之前给书面知情同意。gydF4y2Ba

有针对性的LM分析gydF4y2Ba

收集血液样本通过标准研究访问期间静脉穿刺,并储存在−80°C,直到进一步的分析。血浆样本(400μL)淬火通过添加1.2毫升的甲醇(甲醇)和4µL内部标准溶液组成的白三烯BgydF4y2Ba4gydF4y2Bad4 (LTBgydF4y2Ba4gydF4y2Bad4)、15-HETE-d8铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Bad5 d4,二十二碳六烯酸(DHA), 9 (S) -HODE-d4甲醇(50 ng / mL)。此外,40μL每个样本集中,每10个样本作为质量控制,以确保实验的质量。样本被放置在−20°C 20分钟和10分钟16200gydF4y2BaggydF4y2Ba在4°C。上层清液被稀释在6毫升的HgydF4y2Ba2gydF4y2BaO, pH值修正至3.5使用甲酸(99%)之后,固相萃取(SPE)是用于进一步隔离LMs。SPE, C-18墨盒(Sep-Pak Vac3 3毫升(200毫克)),水洗与甲醇和HgydF4y2Ba2gydF4y2Bao .示例加载后,C-18墨盒清洗了HgydF4y2Ba2gydF4y2BaO和正己烷提取的LMs被筛选了后在玻璃管中使用methylformate和收集。洗提干在40°C 1小时使用氮气流,重建100年µL甲醇(40%)和转移到停用玻璃插入。Ω-3 /Ω-6 LM样品测量的内容使用目标HPLC-MS / MS方法。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2BaLMs检测使用他们的相对保留时间和特征质量转换,这些和其他单独优化参数总结在eTable 1 (gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C884gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

统计分析之前,首先所有LM数据进行评估,LMs被排除在数据集如果缺失值>中发现了150个样本。以后,剩下的仍然缺失值估算了每个LM的最小值的1/5,然后数据规范化使用面积归一化获取相对价值如前所述。gydF4y2Ba18gydF4y2Ba总共39 LMs被用于统计分析,执行RStudio 1.4.1106(版本)。gydF4y2Ba

sNfL和GFAPgydF4y2Ba

sNfL和sGFAP测量使用单分子阵列HD-X分析仪测定,根据制造商的说明(Quanterix Billerica, MA)。分析化学实验室的临床化学(阿姆斯特丹联电、位置VUmc)。sNfL和sGFAP测量详细描述。gydF4y2Ba19gydF4y2Ba质量控制显示intra-assay sGFAP低于接受阈值的变异系数< 20%。gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba

成像gydF4y2Ba

所有参与者3 t全身MRI扫描仪进行扫描;核磁共振成像协议已经先前描述。gydF4y2Ba12gydF4y2Ba总之,协议包括三维(3 d) t1影像(1毫米各向同性)体积测量软件(使用FMRIB库)和3 d fluid-attenuated反转恢复序列(1毫米各向同性)白质病变分割。归一化总脑容量(NTBV)和正常白质体积(NWMV)计算使用SIENAX lesion-filled T1影像。快(SIENAX的一部分)和第一段灰质体积和规范化深部灰质总额(NDGMV)也包括丘脑的体积;规范化皮层灰质体积(NCGMV)是通过减去深部灰质分割从总使用FSLmaths灰质分割。所有体积措施,除了损伤卷(lv),被规范化使用SIENAX-derived V伸缩头的大小。gydF4y2Ba

临床评估gydF4y2Ba

所有参与者受到全面的考试在一天学习访问,包括详细的采访关于(MS)疾病的历史。pwm被问及发病日期和诊断,表现型女士使用疾病修饰治疗(DMT),和一般的病史。病人的病史证实了病历报告。整体医学相关残疾测量使用扩展残疾状态量表(eds)。gydF4y2Ba

数据处理和统计分析gydF4y2Ba

统计分析了使用RStudio 1.4.1106(版本)。正常的目测检查的数据直方图结合Kolmogorov-Smirnov测试。一个gydF4y2BapgydF4y2Ba值≤0.05被认为是具有统计学意义。因为我们的研究假设生成,数据未经多个测试;然而,错误发现率(罗斯福)—数据添加补充表(eTables 1和2,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C884gydF4y2Ba)。初级和二级进步pwm被分组为经前综合症增加统计力量。我们统计分析由四个阶段组成。gydF4y2Ba

偏最小二乘判别分析gydF4y2Ba

首先,我们进行了偏最小二乘判别分析(PLS-DA)使用mixOmics包r .为此,我们包括所有39 LMs优化分离我们的3组人群(eFigure 2,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C884gydF4y2Ba)和识别LMs对这种分离的贡献最大的变量在投影重要性(VIP)得分(eFigure 2 b)。在此基础上,我们只选择那些14 LMs VIP得分> 1的进一步分析,因为这些LMs被认为是最有贡献的变量为队列组的歧视。gydF4y2Ba

聚类分析和组比较gydF4y2Ba

从今以后,我们进行了双向分层聚类分析中使用“ComplexHeatmap”包R。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba匹配的三个示例集群(SC)组,3组团体和2 LM集团,匹配2使用LM途径,给出了算法作为输入,数据集群使用欧氏距离方法的R包。一个χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba测试进行的定量输出3 SCs。第二,意味着所有子组之间的比较(LM水平高碳钢;名RRMS患者;和PMS)患者使用火山地块log2褶皱的变化是对log10绘制gydF4y2BapgydF4y2Ba价值。组比较个人使用非参数测试(Mann-Whitney LM的进行gydF4y2BaUgydF4y2Ba测试)。此外,LM水平比较pwm之间使用一线DMT(富马酸二甲酯,干扰素,teriflunomide glatiramer乙酸)和二线DMT (natalizumab、ocrelizumab fingolimod;数据未显示)。gydF4y2Ba

相关性分析gydF4y2Ba

接下来,非正态分布参数(例如,sNFL, GFAP、LV和所有LMs值)被转换使用Box-Cox转换和用于偏相关分析一起eds和其他MRI体积措施。作为初步筛选方法,减少变量的关系LMs残疾人(eds)、sNfL, GFAP、和MRI体积性措施使用皮尔逊相关性分析,疾病持续时间、吸烟、体重指数(BMI), DMT使用在抽样(现在/没有)作为协变量。gydF4y2Ba

线性回归分析gydF4y2Ba

为LM的数量进一步减少测试分析,重要的关联eds (5-HETE、8-HETE 15-HETE, dihomo-γ-linolenic酸[DGLA]和adrenic酸(AdA))被送入一个多元线性回归模型使用逆向选择过程去除gydF4y2BapgydF4y2Ba值> 0.10。BMI, DMT使用(现在vs缺席),疾病持续时间,女士亚型(进步与复发),吸烟(vs从来没有),和性别(女性和男性)作为协变量。这个模型的结果发现最好的LMs相关残疾(eds)表示。最后,评估是否LMs、sNfL sGFAP独立相关残疾,重复上述最终模型迫使sNfL和sGFAP最后模型。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

匿名数据,而不是发表在这篇文章中,将会以合理的请求共享一个合格的调查员。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

病人的特点gydF4y2Ba

367 pwm和125的高碳钢参与项目Y世代,总共有285 pwm (PMS)患者170名RRMS患者和115和125的同龄高碳钢血清样本和被选为本研究的目的。研究人口的主要特点进行了总结gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba。简而言之,我们观察到更高的eds分数中值经前综合症患者(eds = 5.5,四分位范围(差)4.0 - -6.5)和那些名RRMS患者(eds = 3.0,差2.0 - -4.0)(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。此外,sNfL和sGFAP pwm的水平明显高于在高碳钢。当比较子组,经前综合症患者sNfL和sGFAP水平要明显高于名RRMS患者。脑容量都是低pwm vs的高碳钢(所有gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。特别是,所有灰质卷在经前综合症患者低vs名RRMS患者。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表1gydF4y2Ba

人口和MS患者和健康对照组的临床特征gydF4y2Ba

层次聚类显示了LM概要高碳钢和经前综合症之间的区别gydF4y2Ba

确定pwm显示改变ω-3 /ω-6 LM等离子体水平,PLS-DA第一次执行评估和优化的分离3子组(高碳钢、名RRMS患者和患有经前综合症)(eFigure 2, a和B,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C884gydF4y2Ba)。十四LMs (VIP得分> 1)导致了这种分离;因此,只有这些LMs用于后续分析。双向的分层聚类方法导致3 SCs(垂直)和2 LM集群(水平,gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。水平LM集群形成基于他们的起源在ω-3 /ω-6通路(eFigure 3 A和B);1 LM集群由上游PUFA LA的衍生品(如蚯蚓),而其他LM与下游相关集群包括LMs欧AA,二十碳五烯酸(EPA)和DHA(如het, dihydroxyeicosatetraenoic酸(DiHETEs)和19日20-dihydroxydocosapentaenoic酸[DiHDPA])。3垂直SCs形成基于个人LM概要文件。那么包含参与者的平均水平较低的蚯蚓和其他LMs的平均含量高。星际2显示相对高水平的9-HODE和13-HODE DGLA和相对较低的平均水平,AA, het, DiHETEs 20-DiHDPA和19日。SC3显示低水平的赫德hydroxyoctadecatrienoic酸但平均高水平的所有其他LMs。这个初始聚类之后,我们决定3子组的分布(高碳钢、名RRMS患者和患有经前综合症)在这三个SCs使用χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba测试(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。分布比可能会基于不同的参与者的数量每组(χgydF4y2Ba2gydF4y2Ba< 0.0008)。SC3似乎主要负责这因为这个集群包含相对较少的高碳钢和名RRMS患者和一个相对大量的经前综合症患者。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba 双向分层集群的热图显示差异LM概要文件相关ω-3 /ω-6脂质通路gydF4y2Ba

热图和层次聚类分析(欧氏距离)显示项目Y组参与者(x轴)的分布在3示例集群基于ω-3 /ω-6脂质介质等离子体水平(轴)。表显示队列组在示例集群(χ分布gydF4y2Ba2gydF4y2Ba测试= 0.0008)。AA =花生四烯酸;AdA = adrenic酸;DGLA = dihomo-γ-linolenic酸;DHA(二十二碳六烯酸;DiHDPA = dihydroxydocosapentaenoic酸;DiHET = dihydroxyeicosatrienoic酸;DiHETE = dihydroxyeicosatetraenoic酸;DPA = docosapentaenoic酸;HETE = hydroxyeicosatetraenoic酸; HODE = hydroxyoctadecadienoic acid; LM = lipid mediator; HC = healthy control; MS = multiple sclerosis; PMS = progressive MS; RRMS = relapsing-remitting MS; SC = sample cluster.

意味着LM水平表现出明显的LM在经前综合症患者gydF4y2Ba

确认PMS血脂的确不同于高碳钢和名RRMS患者,意味着LM水平这些子组之间的比较(gydF4y2Ba图2中,得了gydF4y2Ba)。LM水平显著差异被认为经前综合症和名RRMS患者和患者之间经前综合症和高碳钢(gydF4y2Ba图2中,B和CgydF4y2Ba),而名RRMS患者之间没有显著差异观察和高碳钢(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)。十二LMs,主要与AA(例如,5-HETE 8-HETE, 15-HETE),是经前综合症组明显高于与高碳钢相比,虽然2 LMs, 9-HODE 13-HODE,与上游LA越多,明显降低患者的经前综合症的价格相比高碳钢(gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba)。LM水平的重要性,所有观察到的差异之间的经前综合症患者和高碳钢幸存罗斯福校正(eTable 2,gydF4y2Balinks.lww.com/WNL/C884gydF4y2Ba)。五个12显著升高LMs也明显高于经前综合症组名RRMS患者相比(gydF4y2Ba图2 cgydF4y2Ba),尽管失去了意义的一部分后,罗斯福校正(eTable 2)。此外,LM水平没有显著的变化被发现之间的pwm使用一线DMT和那些使用二线不同。综上所述,我们证明,在这项研究中,一个改变了LM在经前综合症患者与名RRMS患者和高碳钢相比,这主要是与ω-6脂质通路有关。此外,这改变了LM剖面的特征是水平的提高等AA衍生品8-HETE 15-HETE和减少的LA衍生品如9-HODE和13-HODE水平。gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba 火山情节显示显著差异ω-3 /ω-6 LMs HC和女士之间的组织gydF4y2Ba

火山的情节显示log2褶皱变化之间的LMs高碳钢和名RRMS患者(A)和(B)经前综合症患者。(C) Log2褶皱变化之间的LMs名RRMS患者,经前综合症。水平轴上的意义是表示log10 (gydF4y2BapgydF4y2Ba值)。AA =花生四烯酸;AdA = adrenic酸;DGLA = dihomo-γ-linolenic酸;DHA(二十二碳六烯酸;DiHDPA = dihydroxydocosapentaenoic酸;DiHET = dihydroxyeicosatrienoic酸;DiHETE = dihydroxyeicosatetraenoic酸;DPA = docosapentaenoic酸;HETE = hydroxyeicosatetraenoic酸; HODE = hydroxyoctadecadienoic acid; LM = lipid mediator; HC = healthy control; MS = multiple sclerosis; PMS = progressive MS; RRMS = relapsing-remitting MS.

Ω-6和ω-3 LM-Derived LMs与残疾,sNfL, sGFAPgydF4y2Ba

评估是否观察到的LM差异与临床措施和病理过程,如轴突损伤和星形胶质细胞反应,LM水平与eds, sNfL, sGFAP。之间的正面和负面的相关性观察临床参数和ω-6-associated LMs (gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。经前综合症组更高水平的AA衍生品8-HETE和15-HETE与eds成绩差。此外,在经前综合症患者,高sNfL水平与15-HETE水平升高有关。洛杉矶导数sGFAP 13-HODE低度负相关,在名RRMS集团和女士在整个集团(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。女士在整个集团,类似于经前综合症患者,更糟糕的是eds分数和更高的sNfL水平不仅与相关水平的提高几个AA-derived het(例如,5-HETE、8-HETE and15-HETE)也增加DGLA和欧米伽AdA的水平。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表2gydF4y2Ba

皮尔森相关矩阵与临床参数和ω-3 /女士ω-6 LMs分层的亚型gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba
图3gydF4y2Ba 原理概述ω-3 /ω-6 LM通路和相关性的临床参数gydF4y2Ba

这个数字代表了所有重要的脂质介质之间的相关性,临床和生化参数(eds、NfL和GFAP)患者进步女士和女士在整个集团。符号和颜色代表的方向相关性(橙/六角=正相关、蓝/平方=负相关),和数字表明临床/生化关联(1 = eds, 2 = sNFL, 3 = sGFAP)。AdA = adrenic酸;DGLA = dihomo-γ-linolenic酸;DHA(二十二碳六烯酸;DiHDPA = dihydroxydocosapentaenoic酸;DiHET = dihydroxyeicosatrienoic酸;DiHETE = dihydroxyeicosatetraenoic酸;DPA = docosapentaenoic酸;eds =扩大残疾状态量表; EPA = eicosapentaenoic acid; HETE = hydroxyeicosatetraenoic acid; HODE = hydroxyoctadecadienoic acid; LA = linoleic acid; LM = lipid mediator; GFAP = glial fibrillary acidic protein; LM = lipid mediator; NfL = neurofilament light; PLS-DA = partial least squares discriminant analysis; sGFAP = serum GFAP; sNfL = serum NfL.

相关性的临床参数和ω-3 LMs也评估(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba和gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。在这项研究中,只有负相关性sGFAP水平和EPA导数14日15-DiHETE和DHA导数19日20-DiHDPA PMS患者被发现。没有观察到的相关性在名RRMS患者和整个集团女士。总的来说,这些发现表明eds和sNFL似乎主要与AA衍生品,而sGFAP水平可能更相关的LA衍生品和ω-3 LMs有关。gydF4y2Ba

Ω-6和ω-3 LMs与MRI-Derived体积的措施gydF4y2Ba

进一步评估潜在的LMs和神经退化过程之间的联系,我们下一个相关LM水平与脑容量(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。在一般情况下,我们观察到,在经前综合症患者,增加了AA的水平导数15-HETE糟萎缩性变化有关。具体来说,更高水平的15-HETE与低NTBV和NDGMV子群。更高层次的ω-6 PUFA AdA与更高的LV。此外,低水平的EPA衍生品11日12-DiHETE和14日15-DiHETE经前综合症患者的丘脑体积较低有关。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表3gydF4y2Ba

皮尔森相关矩阵和脑容量测量ω-3 /女士ω-6 LM分层的亚型gydF4y2Ba

名RRMS组更高水平的AA导数11日12-dihydroxyeicosatrienoic酸(DiHET) NBV较高的显著相关(gydF4y2Ba表3gydF4y2Ba)。此外,高11日12-DiHET NCGMV水平和更高的8-HETE水平与高,而高ω-3 PUFA docosapentaenoic酸(DPA) n - 3 NCGCV较低有关。此外,在名RRMS集团更高DPAn-3显示正相关与更高的LV。女士在整个集团DGLA更高,AdA, 15-HETE, DPAn-3水平与较高的LV。15-DiHETE此外,高14日和19日20-DiHDPA水平显著相关NWMVs在这个组。高水平的DPAn-3,相反,NCGMV较低有关。总的来说,这些发现表明,几个ω-6和ω-3衍生品,如AdA、15-HETE, DPAn-3, 11日12-DiHET 8-HETE,与LV或由MRI脑萎缩。gydF4y2Ba

线性回归:15-HETE最好与残疾有关gydF4y2Ba

最后,确定哪些LMs最佳相关残疾(eds),进行线性回归。逆向选择线性回归模型包括性别、疾病持续时间、BMI, DMT使用,亚型女士吸烟状况,和所有的LMs和eds显著相关。最后一个模型(gydF4y2Ba表4gydF4y2Ba)表示,更糟糕的是残疾与高等15-HETE疾病持续时间长,进步的疾病(gydF4y2BaRgydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.456)。此外,最终的模型重复也添加sNfL和sGFAP固定变量后,显示15-HETE的重要关联,疾病持续时间、亚型女士sNfL, sGFAP残疾人在pwm (gydF4y2BaRgydF4y2Ba2gydF4y2Ba= 0.482,gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.001)。gydF4y2Ba

把这个表:gydF4y2Ba
表4gydF4y2Ba

线性回归模型:edsgydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

在我们的群pwm和高碳钢相同的年龄,我们发现,经前综合症患者尤其显示不同的LM剖面与两名RRMS患者和HC相比,特点主要是通过增加AA及其衍生物(例如,5-HETE 8-HETE, 15-HETE)。我们发现几个ω-3 /ω-6 LM等离子体水平之间的相关性和残疾(eds)、生化参数(sNfL sGFAP)和两名RRMS患者MRI措施和经前综合症。AA导数15-HETE特别感兴趣的是因为15-HETE水平不仅与高sNfL浓度和eds,而且降低NTBV NDGMV PMS组。最后,更糟糕的是残疾是最好的解释为15-HETE水平较高和疾病持续时间更长。总的来说,这些发现表明,尤其是在经前综合症患者的特定部分AA通路与神经退行性过程,反映在残疾。因为之前的研究LMs的作用受到年龄的影响,本研究的主要优势是病人和高碳钢的包含相同的年龄。年龄是影响LM浓度gydF4y2Ba13gydF4y2Ba和老化等,缺乏生物活性LMs等专业pro-resolving介质。gydF4y2Ba14gydF4y2Ba通过使用一个队列pwm和同龄的高碳钢,我们年龄的混杂效应有限。此外,调整了性分析,考虑到不同的结果在雄性和雌性个体在早期的研究中,例如增加11日12-DHET CSF的男性女性脉宽调制pwm vs。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba我们能够观察到更高的15-HETE水平之间的相关性,降低NTBV NDGMV,和更高的LV,暗示潜在15-HETE和CNS-associated病理过程之间的联系,这是进一步支持了我们观察到的正相关性之间15-HETE sNfL和残疾在经前综合症,表明15-HETE与神经退化有关。gydF4y2Ba

到目前为止,没有直接相关性之间的MRI和15-HETE前面描述的措施。一个可能的解释的不利影响15-HETE可以在几个受体结合的能力,包括白三烯BgydF4y2Ba4gydF4y2Ba受体2和PPARy,通过它可以调节许多细胞过程包括细胞凋亡。gydF4y2Ba23gydF4y2Ba,gydF4y2Ba24gydF4y2Ba此外,15-HETE可以显示额外的不利影响,因为它能够诱导活性氧的产量,gydF4y2Ba25gydF4y2Ba可能参与神经退行性过程。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba此外,15-HETE可能促进泡沫细胞的形成,这一过程也观察到在女士中中枢神经系统浸润的巨噬细胞成为过饱和的氧化脂质。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba,gydF4y2Ba17gydF4y2Ba,gydF4y2Ba27gydF4y2Ba早期研究表明,人类花生四烯酸的沉默15-lipoxygenase B型(ALOX15-B)在人类原发性巨噬细胞,负责生物合成的酶的同种型15 (S) -HETE,导致脂质积累和减少炎症标记物。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba此外,通过使用一个可拆卸的ldl受体的老鼠Alox15b基因缺陷(Ldlr(−−)小鼠,结果表明:ALOX15-B与增加泡沫细胞大小和斑块在动脉粥样硬化斑块脂质含量。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba这些发现表明,ALOX15-B大概LM产品15 (S) -HETE与脂质吸收相关联,这是一个关键过程髓泡沫吞噬细胞内化的女士不仅是属于过程呈现脑源性自身抗原,采用炎性表型也中枢神经修复因为受损髓鞘间隙的先决条件促进remyelination至关重要。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba然而,需要额外的实验来证实这一假说,揭示细胞的来源和功能的上下文中15-HETE女士的注意,8-HETE和15-HETE都产生的酶ALOX-15B,这就可以解释观察到的类似的趋势与残疾。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba此外,落后的选拔程序,用于创建最终的线性回归模型,为残疾,可能导致取消8-HETE 15-HETE在这些模型,因为类似的效应和8-HETE eds的方差。gydF4y2Ba

与我们的结果一致,先前的研究已经记录高位15-HETE和15 (S) -HETE相比,pwm控制gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba和更高的15-HETE阿尔茨海默病的患者的CSF水平与轻度认知障碍患者和主观障碍。gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba水平在我们以前的工作,显著提高15-HETE渐进pwm的等离子体中就已经发现了与高碳钢相比,但没有观察到相关临床数据,可能由于小样本大小。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba此外,在哥德堡女士注册表,CSF水平升高15 (S) -HETE和铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba被发现与健康的兄弟姐妹相比,脉宽调制和控制。gydF4y2Ba8gydF4y2Ba但是,没有相关性与eds、sNFL或sGFAP观察在这项研究中,这可能是由于小队列大小(n = 46),先进的测量技术,或患者的事实都进步(n = 27)女士和那些名RRMS (n = 19)组合在一起。当我们观察到显著15-HETE之间的相关性和sNfL PMS和女士在整个集团之间没有显著相关性的证据15-HETE(或其他AA衍生品)和sGFAP队列。最后,我们独立15-HETE协会报道,sNfL, sGFAP eds pwm。gydF4y2Ba

AA导数11日12-DiHET(ω-6)也被确定为一个有趣的目标在我们的群因为更高水平的LM与更高的NBV和NCGMV。早先研究报告水平的提高11日12-DiHET与nonrelapsing相比,复发pwm脉宽调制。gydF4y2Ba22gydF4y2Ba最初,DiHETs被认为是功能性的降解产物的特点,gydF4y2Ba32gydF4y2Ba具有抗炎和病理生理情况下,如脑缺血神经保护属性。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba,gydF4y2Ba34gydF4y2Ba11之间的正相关关系,12-DiHET脑容量和在我们的研究中可以是更高水平的功能性的结果但相对不稳定的前体11日12-EET。然而,一些研究已经提出几个DiHETs,包括11日12-DiHET,可能有一些生物功能类似于遇见心仪的前兆,因此,11日12-DiHET本身可能是至关重要的在保护中枢神经系统对细胞损伤。gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba然而,这些研究结果值得进一步探索。gydF4y2Ba

在我们的群体中,等离子体的水平拉衍生品9-HODE和13-HODE显著降低在PMS比高碳钢。这种减少在洛杉矶衍生品经前综合症和高浓度的下游AA衍生品,可以表明一个LM开关ω-6脂质通路。因此我们推测,酶表达的变化和/或活动所需的合成ω-3 /ω-6 PUFA衍生品(如ALOX-5, 15 - 1 / B, cyclooxygenase-1/2)可能会导致更高水平的13-HODE 15-HETE和较低的水平,可能由于ALOX15-B的高表达。gydF4y2Ba35gydF4y2BaALOX15-1这是基于事实,13-HODE的主要生产者,更有效地代谢拉比AA,而ALOX15-B 15-HETE的主要生产国,代谢很差但又非常有效地代谢AA。gydF4y2Ba36gydF4y2Ba减少13-HODE水平也增加(弱)相关sGFAP名RRMS患者和女士在整个集团。在中枢神经系统中,星形胶质细胞脂肪酸合成的主要来源,因此我们推测,星形胶质细胞活化与pwm LM的变化的状况。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba,gydF4y2Ba10gydF4y2Ba然而,进一步的研究是必要的进一步评估这个假设。gydF4y2Ba

与其他研究相比,促炎LMs如铂族元素gydF4y2Ba2gydF4y2Ba和LTBgydF4y2Ba4gydF4y2Ba和有限公司gydF4y2Ba4gydF4y2Ba,水平一般较高,与严重的炎症,gydF4y2Ba5gydF4y2Ba不够可以在我们的研究中,包括在我们的数据分析。这种限制已经先前描述gydF4y2Ba22gydF4y2Ba铂族元素和可能出现的事实gydF4y2Ba2gydF4y2Ba有一个快速的周转率体内。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba另一个可能的解释可能是我们群的相对较高的年龄加上长期疾病持续时间及其相关的炎症活动的减少而年轻的等价物,因此显示减少这些促炎LMs的水平。因此我们推测其他AA衍生品和临床之间的相关性,生化和磁共振成像参数不能反映急性炎症本身但可能代表在中枢神经系统神经退化过程。gydF4y2Ba

几本研究需要解决的局限性。由于横断面的研究,结论不能使因果关系。此外,因为我们的研究设计不包括钆管理,我们不能区分活跃的和不活跃的炎性中枢神经系统病变。接下来,我们评估只有eds作为临床措施。尽管eds是使用最频繁的测量结果在女士,LMs之间的关系和其他临床(残疾)措施可能会显示更详细的信息。基于我们的研究结果,LMs在临床试验中可能是有用的在集团层面解决经前综合症;然而,考虑到PMS和名RRMS患者重叠,LMs可能更有价值告知临床决策在个体水平。这个重叠一个可能的解释可能是高年龄的病人和减少炎症有关。此外,由于观察到LMs和研究结果的措施之间的相关性很弱,我们的结果需要确认复制研究。大型纵向研究是必要的研究血浆和CSF LM概要文件在pwm急性炎症,在缓解和在疾病的更多进步的阶段,定义准确的LM概要文件在疾病发病机理及其潜在贡献neuropathologic事件女士这些研究应该为所有不同类型控制,因为我们认为DMT作为礼物或缺席。gydF4y2Ba

总之,在一群同龄的病人,我们表明,相关的几个ω-3 /ω-6 LMs CNS-related相关病理生理的过程我们证明经前综合症患者特别显示一个女士改变了LM剖面与名RRMS和高碳钢。这改变了LM在经前综合症主要是由水平的提高AA及其衍生物,这与体积MRI措施,sNfL和残疾。AA导数15-HETE最佳eds相关,表明这种AA导数马克神经退化,反映在残疾。总的来说,这些研究结果突出的潜在相关性LMs的发病机理。gydF4y2Ba

研究资金gydF4y2Ba

本研究支持的VriendenLoterij,荷兰研究基金会女士任务峰会,VUmc基金会,资助从荷兰研究委员会(G.K. NWO Vidi格兰特91719305),和一个从荷兰女士研究基金会的资助对g (18 - 1023 MS)。gydF4y2Ba

信息披露gydF4y2Ba

德·鲁伊特J.Y. Broos、f.c Loonstra L.R.J., E.M.M. Strijbis,和德弗里斯报告没有披露阁下。M.M. Schoonheim的编辑委员会gydF4y2Ba神经学领域首页gydF4y2Ba已经收到了研究支持,赔偿咨询服务,或从荷兰女士研究基金会发言人谢礼,ARSEP, Eurostars-EUREKA, ZonMW, ExceMed,阿姆斯特丹神经科学,Atara,生原体,Celgene公司/ BMS,默克公司MedDay, Sanofi-Genzyme。B.M.J. Uitdehaag收到Idec,咨询费用Genzyme,默克公司Serono,诺华,罗氏,Teva, Immunic疗法。j . Killestein议长和咨询关系和收到生原体研究资助,Genzyme, Immunic,默克公司诺华,罗氏公司,赛诺菲,TEVA。m . Giera勃林格殷格翰集团制药GmbH&Co.KG顾问。g . Kooij设计收到生原体研究资助,默克公司和诺华公司。去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。gydF4y2Ba

承认gydF4y2Ba

作者感谢项目Y的所有参与者的参与。此外,作者感谢我们的研究援助和我们的团队女士中心的阿姆斯特丹的持续支持。gydF4y2Ba

附录的作者gydF4y2Ba

表gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

  • 去gydF4y2Ba首页Neurology.org/NgydF4y2Ba为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。gydF4y2Ba

  • 这篇文章加工费由AUMC / VUMC。gydF4y2Ba

  • 提交和外部同行评议。处理编辑器是奥尔加Ciccarelli副主编,医学博士,博士FRCP。gydF4y2Ba

  • 编辑、页面gydF4y2Ba197年gydF4y2Ba

  • CME过程:gydF4y2BaNPub.org/cmelistgydF4y2Ba

  • 收到了gydF4y2Ba2022年10月14日。gydF4y2Ba
  • 接受的最终形式gydF4y2Ba2023年4月13日。gydF4y2Ba

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