文摘
背景和目标研究将慢性肾脏疾病(CKD)与神经退化。这项研究调查了肾功能之间的关系,血液、脑脊液、结构性大脑MRI的标记神经退行性变的一个示例包括患者和慢性肾病。
方法参与者从哥德堡H70出生队列研究中,与等离子体光神经丝(P-NfL)的数据,估计肾小球滤过率(eGFR)和结构包括脑部核磁共振。参与者被邀请也收集的脑脊液。本研究的主要终点是确定任何CKD和P-NfL之间的联系。二次端点包括横断面CKD之间的关联,表皮生长因子受体、神经退行性病变和CSF-derived MRI-derived标记和阿尔茨海默病(AD)病理(MRI:皮质厚度,海马体积,侧脑室体积,体积和白质病变;CSF:β-amyloid (Aβ)42、Aβ42/40 Aβ42 / p-tau t-tau p-tau, NfL)。参与者P-NfL和表皮生长因子受体eGFR在基线审查,5.5(5.3 - -6.1)年(中位数;位差)后的第一次访问,P-NfL级别事件的预测价值CKD估计纵向,使用Cox比例风险模型。
结果我们包括了744名参与者,668没有CKD(71岁(70 - 71)年,50%的男性)与慢性肾病和76年(71岁(70 - 71)年,39%的男性)。生物标志物的CSF分析了313名参与者。总共558人返回复审的表皮生长因子受体(反应率75%,76岁[76;77年,48%的男性,76新病例的CKD)。参与者与CKD P-NfL较高水平比正常的肾功能(中位数;18.8 vs 14.1 pg / mL,p< 0.001),而MRI和CSF标记组之间的相似。P-NfL与CKD独立相关调整混杂变量后,包括高血压和糖尿病(或;3.231,p< 0.001),逻辑回归模型。表皮生长因子受体和CSF Aβ42/40:R = 0.23,p= 0.004相关参与者Aβ42病理学。P-NfL水平最高的四分位数与事件有关CKD在随访(人力资源;2.39 (1.21:4.72))。
讨论在一个社区的70岁,CKD P-NfL普遍和有关事件,虽然CSF和/或成像措施没有相差CKD的地位。参与者与CKD和痴呆了类似的P-NfL水平。
术语表
- Aβ=
- β-amyloid;
- 广告=
- 阿尔茨海默病;
- 身体质量指数=
- 身体质量指数;
- CDR=
- 临床痴呆评定;
- 慢性肾病=
- 慢性肾脏疾病;
- 慢性阻塞性肺病=
- 慢性阻塞性肺疾病;
- c反应蛋白=
- c反应蛋白;
- 表皮生长因子受体=
- 估计肾小球滤过率;
- 高密度脂蛋白=
- 高密度脂蛋白;
- 低密度脂蛋白=
- 低密度脂蛋白;
- LP=
- 腰椎穿刺;
- 国家橄榄球联盟=
- 光神经丝蛋白;
- P=
- 等离子体;
- p=
- 磷酸化;
- t=
- 总
肾功能下降和越来越流行的神经退行性条件,包括阿尔茨海默病(AD)、脑血管疾病、多神经病,都是与衰老有关。1,2慢性肾脏疾病(CKD)的患病率大约11%在西方世界3,是全球增长最快的死因与痴呆。4痴呆有估计2019年全球流行的5700万人,预计到2050年增加到1.53亿。1
CKD曾伴随着blood-based生物标记的神经退化(磷酸化τ(p-tau),β淀粉样蛋白42/40 (Aβ42/40)和神经丝蛋白(NfL))5,- - - - - -,9和不同的神经退行性痴呆等疾病10和多神经病。11本协会曾被检查在临床背景下不同的患者团体,包括从记忆诊所的病人。12,- - - - - -,14因为肾脏功能的胺基酸回收和循环肽的间隙,较小的蛋白质,如胰岛素(5.8 kDa)和胰高糖素(3.5 kDa),通过肾小球的毛孔和早已被清除肾脏tubuli在很大程度上如此。15更大的蛋白质如白蛋白(67 kDa)不正常肾小球的过滤掉,但可以漏尿的蛋白尿。16这发生在一个较小的部分轻度慢性肾病患者,但是更频繁的疾病进展。17快速进步在神经退行性病变blood-based生物标记的发展也需要理解并发症影响测量。一些作者认为,慢性肾病,肾功能可能会改变生物标志物的正常参考范围和在临床使用时应考虑认知健康人群的筛查和诊断或在神经退行性病变的临床研究。6,7,18,19
等离子体光神经丝蛋白(P-NfL)神经退行性病变是一种很有前途的生物标志物用于初级保健设置,因为它是分析从血液和脑脊液。P-NfL将抑郁症与痴呆的老年人,而只有轻度升高患者的广告,它是一个有效的排除潜在的神经退化的标志。20.,21P-NfL也很高在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),非典型帕金森疾病,额颞叶痴呆,唐氏综合症患者的广告,提供证据的潜在神经退行性引起病人的症状。21,- - - - - -,23
研究一些并发症和不同blood-based生物标志物的影响报道P-NfL肾功能的影响。6,7,9然而,研究特别关注肾功能之间的交互和不同神经退行性标记在社区环境中老年人慢性肾病,肾功能正常目前很少。老年痴呆症协会专门强调了需要研究的影响肾脏疾病的诊断性能P-NfL作为一个顶尖的研究重点在最近的声明中纸blood-based生物标记的使用。24本研究的目的是探讨肾功能联想P-NfL神经退行性病变和其他几个标记没有CKD患者和。
方法
研究设计和人口使用数据从哥德堡H70出生队列研究
本研究是在参与者进行的哥德堡H70出生队列1944人25P-NfL与数据,估计肾小球滤过率(eGFR),在对老年痴呆症的研究,建立了结构的MRI变量,意味着皮质厚度,26意思是侧脑室体积,26意思是海马体积,26和白质病变总额27(n = 744) (图1)。队列是源自以人群为基础的研究,邀请所有哥德堡的公民,出生在具体的出生日期1944年,今年参加健康检查他们变成了70岁。总的来说,1203年接受了邀请(反应率72.2%),和考试进行了2014年到2016年之间,以前详细描述。25本研究的主要终点是确定任何CKD和P-NfL之间的联系。二次端点包括慢性肾病和其他标记的神经退化之间的关联和肾功能之间的任何关联测量神经退化的表皮生长因子受体和CSF-derived MRI-derived标记。
除了健康采访,血液取样,身体检查,所有的参与者没有出现任何禁忌症也邀请脑部核磁共振检查,腰椎穿刺。由于有限的参与率CSF抽样,协会决定与脑脊液生物标志物进行的substudy参与者与CSF和完整的数据在液相生物标记神经退行性病变(n = 313)。收集血液样本在第一次访问学习,大脑核磁共振是最初的3个月内进行参观学习,和2个月内进行腰椎穿刺的MRI检查。
标准协议的审批、登记和病人同意
本研究根据批准的赫尔辛基宣言哥德堡地区伦理审查委员会(869 - 13,T076-14 T166-14 976 - 13, 127 - 14, T936-15, 006 - 14, T703-14, 006 - 14, T201-17, T915-14, 959 - 15,和T139-15)。所有的参与者和/或其近亲属给书面同意之前,任何进一步的程序进行。
数据可用性
匿名数据可以得到合理的请求从任何合格的调查员。
基线健康面试和体检
所有参与者参加了一个健康检查卡大学医院神经诊所在哥德堡,瑞典哥德堡进行的H70出生队列研究团队。参与者接受了健康采访涉及社会和医疗方面。测定人体测量变量,包括体重、身高、和血压。体重指数的计算方法是体重(公斤)/身高(米2根据CKD-epi计算)、表皮生长因子受体,28使用公式进一步提到。CKD被定义为一个eGFR低于60 mL / min / 1.73米2。29日
k = 0.7(雌性)或0.9(男性)
α= -0.329(雌性)或-0.411(男性)
医学并存病决意通过结合健康采访,瑞典国家住院寄存器中的数据,收集临床变量。CDR被研究护士与特定的培训评估,和痴呆诊断根据精神障碍的诊断与统计手册,第3版,修订标准。CDR得分和痴呆的诊断也验证了研究医生在共识会议。高血压被定义为收缩压> 140毫米汞柱,舒张压> 90毫米汞柱,或与持续的药物治疗高血压的历史报告的参与者。
中风决心如果参与者或近亲诊断报告,如果是诊断的瑞典国家住院登记,或有stroke-specific发现MRI扫描。的历史短暂缺血发作不归类为中风。糖尿病被定义为前一个诊断糖尿病或者参与者提供了一个fP-glucose≥7.0更易与研究访问/ L。
液相生物标志物分析
早上收集血液样本后隔夜空腹。肌酐、空腹血浆葡萄糖(fP-glucose),同型半胱氨酸、c反应蛋白、低密度脂蛋白胆固醇在萨尔格临床化学实验室进行分析。P-NfL分析使用NF-Light工具包Simoa HD-X分析仪(Quanterix Billerica, MA)卡大学医院神经化学实验室,Molndal,根据制造商的指示。质量控制样品呈现重复性7.6%和8%中间精密度(6.6 pg / mL)中间精密度和重复性7.2%和7.8% (50.5 pg / mL)。
血液收集APOE基因分型与卡斯帕·PCR SNP基因分型系统(LGC基因组学、Hoddesdon,赫特福德郡,英国)。APOEε2、ε3ε4等位基因被定义为单核苷酸变异rs7412和rs429358 (n = 744)。
腰椎穿刺进行单独的一天由医师专业精神或神经学。首页25脑脊液样本离心机,轻轻混合,储存在−80°C到分析。
T-tau和p-tau CSF分析使用商业酶联免疫吸附测定(ELISA) (INNOTEST htau Ag)和PHOSPHO_TAU (181 p), Fujirebio[以前Innogenetics],根特,比利时),30.,31日虽然INNOTEST Aβ1-42被用来测量42-amino酸长版Aβ(Aβ42)。32的V-PLEX Aβ肽面板1 (6 e10)工具包(位于马里兰州Rockville中尺度发现)被用来测量CSF Aβ42/40比率。33Aβ病理状态被定义为Aβ42水平低于530 pg / mL依照先前进行的纵向研究预测事件的广告。34
CSF NfL用ELISA测定Molndal临床神经化学实验室开发的。35,36所有化验用于常规临床分析Molndal临床神经化学实验室。37分析运行校准器,通过质量控制标准和内部质量控制样品被批准详细如前所述。37
核磁共振成像
大脑核磁共振进行Aleris诊所的哥德堡使用3.0 t飞利浦阿奇沃系统详细如前所述。25平均皮质厚度和平均侧脑室和海马体积量化使用FreeSurfer 6.0.0 TheHiveDB,38之间的平均体积计算左右心室和海马。6白质病变总量测定使用开源分割工具箱LST 2.0.15实现SPM软件如前所述。39卷都是归一化比率颅内总额,如前所述。6
随访检查
参与H70出生队列1944被邀请75岁后复审。个人没有CKD P-NfL和表皮生长因子受体在基线测量包括在这项研究的纵向评价事件CKD,定义为后续eGFR < 60毫升/分钟/ 1.73米2。
统计方法
分类变量提出了n(%)和连续变量中位数(四分位范围(差))除非另有说明。用χ分类变量组间比较2或Fisher精确检验。Mann-Whitney groupwise比较的连续变量U测试或使用克鲁斯卡尔-沃利斯检验。用斯皮尔曼相关系数相关性测定。横断面logistic回归分析与因变量和P-NfL CKD独立的连续变量,构建3模型随着年龄的增长,性,和多年的教育不模型。模型II包括额外的调整高血压或糖尿病的病史和模式III的额外调整吸烟、体重指数、fP-glucose, S-LDL胆固醇,P-CRP, P-homocysteine。非正态分布的变量之前日志转换分析。P-NfL, 1边远示例(超过10 SD高于平均值)被确认,和统计测试执行,如果没有这种个人的敏感性分析。P-NfL之间的关系的分析和表皮生长因子受体在完整的重复H70出生队列1151人,与表皮生长因子受体和P-NfL数据。横向线性回归分析与P-NfL也表现为独立的连续变量和表皮生长因子受体为因变量,调整为相同的变量逻辑回归模型。纵向统计分析的预测价值的P-NfL事件CKD, Cox比例风险模型,调整为相同的变量回归模型。P-NfL除以四分位数被用作分类变量Cox比例风险模型。比例风险假设通过层次回归测试策略,其中每个回归模型被添加随访时间互动的条件。 No model was significantly improved through this addition. GraphPad Prism (version 9.0.0, GraphPad Software) was used for the plots and statistics therein, and SPSS (version 26, IBM) was used for all other statistical analyses.
结果
特征
1944年从哥德堡H70出生队列(N = 1203, 559名男性,644名女性,96.5%出生在欧洲),744人符合本研究的入选标准。提供了参与者的特征表1,额外的信息在药物辅料(eTable 1,links.lww.com/WNL/C849)(n = 744)。七十六744人(10.2%)包括在CKD研究经验。比较参与者和没有CKD,没有在统计上有显著差异的性别分布,年龄,多年的教育(表1)。考虑病史,高血压的患病率与CKD的参与者,是他们的BMI。没有差异的分布CDR = 0和0.5参与者之间有或没有CKD,和痴呆的患病率总体低(< 2%)。的患病率APOEε4基因型、中风和糖尿病、空腹血糖水平两组之间没有差别。根据定义,表皮生长因子受体与CKD低参与者,和肌酐水平更高。正如预期的那样,缺乏维生素B标记同型半胱氨酸,炎症标志物c反应蛋白,并与CKD S-triglycerides更多的参与者,而B-Hb和S-HDL胆固醇水平较低。40,41P-NfL水平也更高的CKD的参与者(表1)。
成像测量神经退行性病变
意思是皮质厚度测量(图2一个,p= 0.2586),意味着侧心室体积(图2 b,p =0.7806,意味着海马体积(图2 c,p= 0.9012),白质病变的总量(图2 d,p= 0.0790)和没有CKD可比参与者之间。一位与会者与痴呆了很小的体积测量。排斥的参与者并没有改变灵敏度分析统计结果,因此样本。相关分析这些标记的表皮生长因子受体和神经退行性病变没有透露任何显著的相关性(eTable 2,inks.lww.com/WNL/C849)。
结构的MRI测量神经退化相关的大脑区域提出了参与者没有和CKD(模拟)。意思是皮质厚度(A),意味着侧心室体积(B),意味着海马体积(C),和白质病变总额(D)测量。脑脊液生物标记物与神经退化也分析(情况)。Aβ42/40-ratio (E), t-tau (F), p-tau (G),和CSF NfL (H)测定在参与者和慢性肾病。在小组模拟n = 744(没有CKD = 668, CKD = 76)和n = 313面板超高频(没有CKD = 287, CKD = 26)。的Mann-WhitneyU以及用于groupwise比较。NfL =光神经丝蛋白;p-tau =磷酸化τ;t-tau =总τ。
CSF-Based测量神经退行性病变
脑脊液浓度分析了几种不同标记的神经退化的313参与者接受CSF抽样。,26(8.3%)有慢性肾病。两组患者的CSF Aβ42/40水平(图2 e,p= 0.2715),t-tau (图2 f,p= 0.7404),p-tau (图2 g,p= 0.9412),NfL (图2 h,p= 0.2869)在同一大小,比较参与者有或没有慢性肾病。
P-NfL和肾脏之间的关联函数
P-NfL增加肾功能较低的测量表皮生长因子受体(图3一)。分层线性回归显示一个陡峭的斜坡CKD的参与者(β=−0.496,p < 0。001)相比,参与者没有CKD(β=−0.091,p < 0。137年,图3一)。解开CKD的潜在干扰和痴呆eGFR和P-NfL水平之间的联系,这些变量在3个不同的子组比较:参与者CDR = 0,没有CKD (n = 540),参与者CDR = 0和CKD (n = 62),与老年痴呆症和参与者,但没有CKD (n = 9)。参与者与痴呆,CDR = 0和参与者都没有CKD,提出类似的表皮生长因子受体水平(p> 0.999)(图3 b),而P-NfL水平高于那些痴呆(p= 0.0016)。正如所料,在参与者CKD和CDR = 0,表皮生长因子受体是低于那些没有CKD (图3 b)(p < 0。001)。P-NfL水平也更高的参与者与正常认知功能和CKD相比之下,那些没有CKD (p < 0。001年,两组CDR = 0) (图3 c)。敏感性分析,从这些分析的结果复制到所有1151名参与者与表皮生长因子受体和P-NfL数据完整H70出生队列研究(eFigure 1,links.lww.com/WNL/C849)。
P-NfL散点图和表皮生长因子受体的研究参与者(n = 743, 1例外是不包括在图中,而是包含在统计,n = 744),与线性回归曲线分层CKD状态(没有CKD, n = 668, CKD, n = 76) (A),肾功能测量表皮生长因子受体(B)和P-NfL水平(C)在参与者认知障碍(CDR = 0),分层的CKD状态(没有CKD, n = 540, CKD, n = 62)、和参与者与痴呆和正常肾功能(n = 9)。在图上进行线性回归直线untransformed P-NfL值允许临床相关数据的显示面板。Groupwise与克鲁斯卡尔-沃利斯检验进行比较。表皮生长因子受体=估计肾小球滤过率;NfL =光神经丝蛋白;P =等离子体。
CKD之间的物流和线性回归分析,表皮生长因子受体,P-NfL
逻辑回归分析之间的关系P-NfL CKD,调整年龄、性别、和教育了(我),展示P-NfL之间统计上显著的关联和慢性肾病(表2)。附加调整慢性肾病和神经退行性变的其他风险因素,包括高血压和糖尿病(模型II)和吸烟、体重指数、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇、c反应蛋白和同型半胱氨酸(模型3)没有改变统计学意义(表2)。不包括参与者与痴呆(n = 9)没有改变任何模型的统计学意义,虽然还是略高(eTable 3,links.lww.com/WNL/C849)。个人没有CKD面对极端的P-NfL水平,因此分析是重复没有这个人,显示略高或和类似的p值(eTable 4)。也有统计上显著的P-NfL和表皮生长因子受体之间的关联,使用线性回归模型评估相同的混杂因素调整的逻辑回归(表2)。
Cox比例风险回归模型预测事件CKD P-NfL水平
参与者被重新审视对表皮生长因子受体,5.5(5.3 - -6.1)年(中位数;差)后的第一次访问。总共有558个人没有CKD在基线复审数据表皮生长因子受体(反应率75%,76岁(76 - 77)年,48%的男性,76新病例的CKD)。参与者被P-NfL分层分成四水平从低到高,和P-NfL级别事件的预测价值CKD估计通过Cox比例风险模型。P-NfL水平最高的四分位数被发现的一个重要预测事件CKD后调整年龄、性别、教育、高血压、糖尿病(模型II)和额外的调整吸烟、体重指数、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇、c反应蛋白和同型半胱氨酸(模型3)(表3)。然而,额外的调整基线eGFR完全删除了纵向关联。
分层的Aβ病理学
基于Aβ参与者与CSF可用数据分层状态,神经退行性病变和流体之间的相关性分析生物标记和表皮生长因子受体进行(表4)。总共有142(46.9%)的313名参与者被分为Aβ病理阳性。在Aβ-positive参与者,表皮生长因子受体与更高Aβ42 (R = 0.25,p= 0.003),Aβ42/40 (R = 0.23,p= 0.004),Aβ42 / p-tau (R = 0.23,p= 0.005)和t-tau水平较低(R =−0.16,p= 0.048)。与p-tau之间并没有显著相关性,虽然R系数和p值是类似于eGFR / t-tau协会(R =−0.15和p =0.071)。在Aβ-negative参与者,没有相关性的表皮生长因子受体被认为任何脑脊液生物标志物。相比之下,表皮生长因子受体与两Aβ-positive P-NfL水平较低和Aβ-negative参与者类似R系数(R = 0.27和R =−−0.31,分别)p值(p< 0。001的相关性)。5参与者与痴呆和CSF数据被排除在敏感性分析,对R系数或者没有任何重大影响p值(eTable 5,links.lww.com/WNL/C849在补充)。t-tau和表皮生长因子受体改变之间的关系p= 0.048p= 0.070在转变p值阈值为0.05,而R系数仍类似(R =−0.16 R =−0.15)。
讨论
在这项研究中,我们评估了几种不同的标记神经退化的744人70岁的人口基数,与CKD的存在与否。我们发现P-NfL更高认知健康的慢性肾病患者,同样高水平的参与者有轻度痴呆。CKD之间的关系、表皮生长因子受体和P-NfL仍大幅调整后几个混杂变量逻辑回归模型。P-NfL是事件的独立预测指标CKD Cox比例风险模型。此外,eGFR的线性回归系数P-NfL似乎陡峭的参与者与CKD相比之下,参与者与正常肾脏功能。我们发现,CKD没有影响核磁共振测量神经退行性病变,并没有MRI变量与表皮生长因子受体有关。substudy包括一个更小的样本与CSF数据,313名参与者Alzheimer-related生物标记只与表皮生长因子受体在Aβ42-positive Aβ42病理学分层后参与者。
CKD曾在阿兹海默症病理相关的标记,5,- - - - - -,7,9,18,42,43但是因为几个风险因素和并发症之间共享2条件,很难确定具体的底层机制。在这项研究中,我们没有观察到任何结构性的差异MRI测量参与者之间有或没有慢性肾病。此外,我们没有观察到任何差异建立脑脊液生物标记,两组之间在小样本与CSF的参与者的贡献。CKD的存在因此似乎没有任何主要的混杂影响中枢神经系统的完整性在任何方面以社区为基础的样本。然而,有一个关联P-NfL CKD和表皮生长因子受体,表明肾功能与某种形式的退行性神经病变。6,7,19
P-NfL和表皮生长因子受体之间的联系已经在几个独立研究报告之前,包括认知健康的墨西哥裔美国人,非西班牙裔白人,和参与者的梅奥诊所研究衰老。8,12,18,44,45研究在糖尿病患者和儿童先天性CKD已经讨论了潜在的NfL从中枢神经系统释放的链接,5,12在终末期肾病患者的研究没有发现任何P-NfL与认知功能之间的相关性测量细微精神状态检查通过。46支持因果CKD在中枢神经系统的神经退化的影响在儿童先天性CKD, P-NfL在哪里可以观察到高架和认知障碍,可能通过共享基因的司机。5相比之下,最近的一项研究包括来自法国记忆诊所的病人并没有发现任何的影响CKD状态的预测价值循环NfL事件痴呆。47这可以解释为不同的研究设计和参与者特征,因为研究是在患者临床样本进行记忆事件痴呆症状和纵向测量结果。此外,P-NfL升高多神经病,经常出现在CKD患者。11,48其他社区研究之前报道的观察并发症的影响plasma-based生物标记和报告之间的关联P-NfL和慢性肾病。6,7,19我们延长这些观察与测量大北欧以社区为基础的样本选择出生日期,发现之间的关联CKD,表皮生长因子受体,P-NfL,使用物流和线性回归模型调整的躯体并发症包括糖尿病和高血压。我们还发现P-NfL事件CKD的预测。此外,利用分层线性回归分析,我们发现P-NfL和表皮生长因子受体之间的关系主要体现在CKD的参与者。这表明P-NfL作为标记的完整性在一般人群排除潜在的神经退化不应混淆更大程度在肾功能正常的人。尽管P-NfL之间有一个协会和表皮生长因子受体,表皮生长因子受体的水平相似个体间和无痴呆的范围> 60毫升/分钟/ 1.73米2,这表明eGFR本身可能不被认为是潜在的神经退行性疾病的指标。
记忆障碍有时是由条件与神经退化为例,抑郁症。因此一个医学的挑战在初级保健和临床干预研究隔离组这些症状的潜在病因。P-NfL已经显示出巨大的希望在识别个体认知症状没有任何潜在神经退行性疾病,提供支持的病人指记忆诊所。21为此它也是可行的,因为它是一个blood-based生物标志物。我们的观察类似的海拔P-NfL在CKD患者痴呆表明P-NfL可能不是在CKD患者用于这一目的。因为我们的研究是基于一个社区的老年人样本,我们的参与者通常是发现在初级保健设置。
我们还测量了脑脊液生物标记在一个小样本的个人和没有发现任何CKD状态的影响。尽管先前的研究已经表明,CSF NfL与其他并发症有关,它似乎并不存在任何与CKD强有力的协会。49然而,我们观察到Aβ42之间的相关性,t-tau, eGFR专门与Aβ病理学参与者。CKD曾提出通过几种机制来增加广告的风险,包括增加水平的尿毒症毒素,钙代谢和血流动力学的改变监管。42值得注意的,连贯的研究提出一个因果方向CKD增加广告的风险。42事实上,CKD是最强的痴呆的危险因素之一。50考虑到先前的报道,我们的研究结果表明,即使是适度的肾功能下降与AD病理标志物升高有关。相比之下,P-NfL之间的相关性和表皮生长因子受体是独立于Aβ病理状态,表明前面讨论的机制对于P-NfL不与AD病理的相关性。
考虑在这项研究有一些局限性。几乎所有的参与者包括在研究出生在欧洲,和在世界其他地方的研究可能会发现不同的结果由于环境的变化,生活方式,和遗传学。这项研究没有提供任何因果之间的关系的证据NfL, CKD和表皮生长因子受体。在纵向分析,高P-NfL与慢性肾病的风险增加相关。然而,它应该考虑后Cox回归模型不显著调整基线表皮生长因子受体,和协会可能发现主要是由于表皮生长因子受体和P-NfL之间的共线性。P-NfL的水平升高可能受损的肾清除率的结果,别人提出的。7然而,NfL (68 kDa之间的相似度的大小16)和白蛋白(67 kDa)表明,间隙主要应该改变患者的蛋白尿,并不是所有的CKD患者因为这种规模的蛋白质通常不会通过肾小球。研究肾脏动静脉接近样品可以提供这个问题的答案。关于其他限制,参与者的数量与痴呆低以人群为基础的样本,结果不直接可转换的痴呆患者的临床设置。此外,我们没有参与者的信息状态的周围神经病变,这限制了可能确定NfL在等离子体的主要贡献者。然而,由于没有CSF-NfL与表皮生长因子受体之间的相关性,也可能外围大大加剧了NfL的血浆浓度。我们的观察脑脊液之间的关联标记特定的广告和表皮生长因子受体在参与者Aβ病理学在有限样本,应该复制到更大规模的研究。然而,以往的研究报告了类似的观察,表明这一观点在以人群为基础的示例中是有效的。
未来纵向初级保健的研究是必要的评估测量P-NfL检测个人的附加值更高的特异性和预测性能,将修改现有的临床实践的基础。P-NfL作为预测的精度的神经退化CKD患者也应确定在较大的社区和临床研究。虽然需要更多的研究,为临床医生是明智的考虑CKD状态时解释P-NfL测量。CKD P-NfL在事件的预测作用也应该在其他设置验证,因为它可能意味着,一些神经退行性条件可能导致肾功能受损。
在一个社区的70岁,CKD P-NfL普遍和有关事件,虽然CSF和/或成像措施没有相差CKD的地位。参与者与CKD和痴呆了P-NfL水平相似,使用时应考虑P-NfL作为神经退行性变的生物标志物。我们观察到Aβ42之间的相关性和表皮生长因子受体可能表明一个肾脏功能和广告之间的联系。
研究资金
这项研究是由赠款协议下的瑞典,瑞典政府和议会、阿尔夫协议(alfgbg阿尔夫716681年- 81392年,阿尔夫gbg - 771071, alfgbg - 720931, alfgbg - 715986, alfgbg - 965923, alfgbg - 965240, ALF965812)。瑞典研究理事会(2012 - 5041,2013 - 8717,2013 - 2496,2015 - 02830,2017 - 00639,2017 - 00915,2018 - 02532,2019 - 02075,2019 - 01096,2022 - 00882),瑞典研究理事会对健康,工作生活和福利(2013 - 1202,2018 - 00471,AGECAP 2013 - 2300, 2013 - 2496)和欧洲研究委员会(681712),老年痴呆症药物发现基金会(ADDF)、美国(201809 - 2016862,rdapb - 201809 - 2016615),广告战略基金和阿尔茨海默协会(adsf - 21 - 831376 - c,注册adsf - 21 - 831381 - c和注册adsf - 21 - 831377 - c)注册,阿尔茨海默协会2021年天顶奖(禅- 21 - 848495),欧盟联合项目为神经退行性疾病(jpnd2019 - 466 - 236)和国家卫生研究所(NIH),美国(1 r01ag068398-01)。Alzheimerfonden (af - 554461, af - 647651, af - 743701, af - 844671, af - 930868, af - 940139, af - 842471, af - 737641, af - 939825, af - 742881, af - 929959, af - 930351, af - 939721, af - 968270, af - 980935),瑞典hjarnfonden (fo2018 fo2016 fo2014 - 0207 - 0214 - 0214, fo2019 - 0163, fo2020 - 0235, fo2019 - 0228, fo2017 - 0243, alz2022 - 0006)。欧盟的地平线2020研究和创新计划根据玛丽Skłodowska-Curie赠款协议860197号(MIRIADE)。h . Zetterberg。•瓦伦堡学者也由英国痴呆研究所UCL (ukdri - 1003)。Konung古斯塔夫V: s och Drottning维多利亚Frimurarestiftelse,大船och埃尔莎凯西:森林的儿子stiftelse, Stiftelsen威廉och玛蒂娜lundgren vetenskapsfond, Stiftelsen Psykiatriska Forskningsfonden, Stiftelsen Demensfonden,康索恩基金会Stiftelsen Hjalmar svensson Forskningsfond, Erling-Persson家庭基金会,林德,Stohnes Stiftelsen,并为格拉tjanarinnor Stiftelsen。
信息披露
a > n·j·阿什顿报告没有披露相关的手稿。h . Zetterberg曾在科学顾问委员会和/或作为Abbvie顾问,Alector, ALZPath, Annexon, Apellis,动脉治疗,AZTherapies, CogRx,德纳里峰,卫材、Nervgen,诺和诺德公司,通过生物,Pinteon疗法,红色修道院实验室,reMYND,罗氏,Samumed,西门子Healthineers三合疗法,和波,给了讲座在座谈会由Cellectricon Fujirebio, Alzecure,生原体,罗氏,和是大脑生物标志物的联合创始人的解决方案在哥德堡AB (BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分(工作之外提交)。k . Blennow担任顾问,顾问委员会,或在数据监测委员会Abcam,轴突,BioArctic,生原体,朱利叶斯临床、莉莉,MagQu,诺华,罗氏诊断,和西门子Healthineers,和是大脑生物标志物的联合创始人的解决方案在哥德堡AB (BBS),这是一个顾企业孵化器项目的一部分。a . Zettergren报告没有披露相关的手稿。j . Simren报告没有披露相关的手稿。t . Skillback夏姆斯,马沙,e·韦斯特曼报告没有披露相关的手稿。m .肖勒曾Servier制药科学顾问委员会。即斯报告没有披露相关的手稿。年代。Kern has served on the advisory board or as consultant for Geras Solutions and Biogen unrelated to this study. Go to首页Neurology.org/N为充分披露。
承认
作者感谢所有参与者的贡献他们的宝贵的时间和精力,而这项研究是不可能的。作者感谢EPINEP和神经化学实验室的研究人员在卡大学医院协助数据收集和生物测量。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费由作者。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编琳达好时,医学博士,博士FAAN。
- 收到了2022年12月30日。
- 接受的最终形式2023年3月31日。
- 版权©2023年作者(年代)。发表的Wolters Kluwer健康,公司代表美国神经病学学会。首页
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