协会4 qa-specific远D4Z4 Hypomethylation与疾病严重程度和发展Facioscapulohumeral肌肉萎缩症|神经学首页

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背景和目标本研究的目的是检查是否区域甲基化水平在最末端D4Z4重复单位(俄文)4 qa-permissive单体型与疾病严重程度和进展有关facioscapulohumeral肌肉萎缩症1型(FSHD1)。

方法这21年,回顾性观察性队列研究是由在中国福建Neuromedical中心(FNMC)。甲基化水平的最末端D4Z4俄文,包括10个论文认定,被重亚硫酸盐测序评估在所有参与者。FSHD1患者基于甲基化比例四分位数分层分为4组,包括LM1(低甲基化),LM2中间甲基化(低),LM3(中间高甲基化)和甲基化(HM)最高水平。患者运动功能的评价集中在下肢(LE)进展在基线和跟进。FSHD临床评分(CS)、age-corrected临床严重程度量表(ACSS)和改良Rankin规模被用来评估运动机能。

结果10论文认定的甲基化水平显著降低在所有823例患者基因确认FSHD1比341年健康对照组(高碳钢)。CpG6甲基化水平可以区分如下:(1)从高碳钢FSHD1患者;(2)从无症状/影响患者症状;(3)LE患者参与从那些没有参与,与auc (95% CI)为0.9684(0.9584 - -0.9785),0.7417(0.6903 - -0.7931),和0.6386 (0.5816 - -0.6956)。CpG6低甲基化水平与较高的c (r = -0.392),更高的ACSS (r = -0.432),第一个肌肉无力的早期发病年龄(r = 0.297)。LM1, LM2、LM3和HM组,LE参与各自的比例是52.9%,44.2%,36.9%,23.4%;和LE参与发病年龄是20,26.5,25岁和26.5岁。Cox回归analysis-adjusted性别、年龄在考试,D4Z4俄文,和4 qa / B haplotype-showed LM1, LM2, LM3组(即。,groups with lower methylation levels) had a higher risk of independent ambulation loss, with HRs (95% CI) of 3.523 (1.565–7.930), 3.356 (1.458–7.727), and 2.956 (1.245–7.020), respectively.

讨论4 q35远D4Z4 hypomethylation是与疾病严重程度和发展为下肢参与。

术语表

ACSS=: age-corrected临床严重程度量表;
AUC=: 曲线下的面积;
BSS=: 酸性亚硫酸盐测序;
CS=: 临床评分;
CSS=: 临床严重程度量表;
FNMC=: 福建Neuromedical中心;
FSHD1=: facioscapulohumeral肌肉萎缩症1型;
嗯=: 高甲基化;
小时=: 风险的比率;
LM1=: 与低甲基化组1;
LM2=: 组2与中间低甲基化;
LM3=: 与中间高甲基化组3;
夫人=: 改良Rankin规模;
不是=: 聚腺苷酸化信号;
但是脉冲场凝胶电泳的出现=: pulsed-field凝胶电泳;
中华民国=: 接受者操作特性;
俄文=: 重复单位;
问题=: 上肢

Facioscapulohumeral肌肉萎缩症1型(FSHD1)是最常见的肌营养不良,¹以最初的肌肉无力面对,肩、上臂,进步的躯干和下肢。²最终,FSHD1与失去独立的移动会导致残疾³甚至轮椅的依赖。⁴一个美国团队最近报道相对较高的残疾人群23.7%的速度。⁵在中国,12.0%的患者基因证实FSHD1可能会失去独立步行40年内首次出现肌肉无力;在这种大规模的人口由我们组研究,轮椅的发病率达到8.9%。^3,4残疾的发展FSHD1可能涉及3流程,包括下肢参与、独立步行的损失,轮椅的依赖。

FSHD1可以说是最具挑战性的遗传疾病对于理解其潜在的致病机制和发展有效的治疗方法,因为它是由表观遗传失调由于收缩D4Z4 macrosatellite重复单位(俄文)disease-permissive 4 qa单体型。⁶在一般人群中,D4Z4俄文号码通常范围从11到100 - 150册,而俄罗斯数量低于阈值在大多数病人10份。D4Z4微卫星单位是富含CpG (73%),⁷和先前的研究已经提出,低D4Z4 CpG甲基化序列可以作为一个可靠的候选人在FSHD诊断标志。⁸此外,它可以解释一些临床特征,如外显率的变化,在严重性别偏见,不对称的肌肉萎缩。⁹然而,是否D4Z4 hypomethylation与疾病严重程度和FSHD1进展尚未详细检查。

连续在这个研究中,通过分析亚硫酸氢钠测序(BSS),我们能够检测CpG甲基化状态在最末端D4Z4俄文宽容4 qa单我们之前报道的中国大型FSHD1队列。^3,10我们评估了远端D4Z4甲基化水平与疾病严重程度和发展为下肢FSHD1是因为这样一个协会可以帮助医生确定病人FSHD1下肢早期介入和残疾的风险。

方法

参与者和设计

进行连续观测,这种回顾性队列研究调查潜在的关系远D4Z4甲基化水平与疾病严重程度和进展患者基因FSHD确认。所有参与者招募连续21年(2001 - 2021)从福建Neuromedical中心(FNMC)在中国。FSHD1诊断根据遗传诊断标准如下:提供至少1 D4Z4俄文(范围1 - 10)4 qa-specific FSHD1-permissive单体型,提供了一种聚腺苷酸化信号(PAS)基于pulsed-field凝胶电泳(但是脉冲场凝胶电泳的出现)的南部印迹分析。健康对照组患者的配偶和朋友FSHD1,超过10 D4Z4俄文。健康对照组都招募了来自同一个学院。

标准协议的审批、登记和病人同意

本研究为医学研究伦理委员会批准的第一附属医院福建医科大学。从所有参与者获得知情同意。的ClinicalTrials.gov标识符是NCT04369209在这项研究中。

亚硫酸氢钠测序(BSS) dna甲基化分析

试验区域甲基化状态的最末端D4Z4俄文的宽容的单体型4 qa在这个队列(823 FSHD1患者和341名健康对照组),BSS实现了4 qa allele-specific FasPAS底漆中独占4 qa和没有找到10 qa或4 qb(与Genesky生物技术合作,中国)。后4 qa BSS化验分析10论文认定先前的协议。^11,12参与者携带4 qa / B单,远端D4Z4甲基化水平是专门以只有1 4 qa数组;参与者携带4 qa /单,平均甲基化水平测量两个4 qa数组作为最终远D4Z4甲基化水平。¹²

调查hypomethylation的程度差异,所有823 FSHD1患者分层分为4组根据四分位数的百分比CpG6位点甲基化水平。甲基化比例四分位数计算,这样CpG6位点甲基化水平被命令从最低到最高,与第一个四分位数(Q1;组1)包含患者的低甲基化(LM1);第二个四分位数(Q2;组2)含有较低的患者中间甲基化(LM2);第三四分位数(Q3, group3)包括患者中间高甲基化(LM3);和第四象限(第四季度集团4)由患者甲基化(HM)最高。HM水平作为参考比较的差异FSHD1疾病进展的影响程度的hypomethylation Cox回归分析。

疾病进展的结果

主要结果是下肢的参与,定义基于以下2标准基线:病人的症状和体征报道FSHD临床严重程度量表(CSS)得分大于或等于3 (CSS≥3.0)和独立移动损失,参与者不能行走,没有援助,这是严格基于改良Rankin规模(夫人),大于或等于4年级(≥4)夫人。³轮椅依赖基于定义的4 - 5年级的夫人和CSS 4.5 5(轮椅使用对于大多数活动或轮椅绑定)。⁴每年通过门诊进行了跟进,电话调查,或远程视频会议由相同的神经学家(Z.Q.W.)。

FSHD1患者的临床评估执行的相同审查员在研究起始和每年的跟进。临床收集的数据包括详细的表型、肌肉力量、疾病严重程度/进展,发病年龄在不同的端点(主要是来自病人的记录或记忆)。金宝搏188手机app表型FSHD1被分类的综合临床评价形式(CCEF);患者分为一类C被认为无症状/病人的影响。¹³肌肉力量被FSHD临床评估分数(CS)。严重面部介入患者被诊断为那些CS面部肌肉部分2分;和严重的患者上肢(问题)参与被诊断为那些CS在肩胛带肌部分得分3或2分上肢肌肉部分。¹⁴疾病严重程度/进展评估通过实施具体的尺度:(1)FSHD CSS;(2)age-corrected CSS (ACSS),病人的年龄调整的考试按照下列公式:((CSS×2) /年龄检查)×1000^15,16;和(3)夫人,一个简单的6个评估,包括引用限制活动。¹⁷

统计分析

基线特征,连续参数变量表示为(SDs),而连续的非参数变量表示为中值(范围)。分类数据给出了作为一个百分比(%)。变量是否正态分布证实了Kolmogorov-Smirnov测试或Shapiro-Wilk测试。然后,非参数连续变量与Mann-Whitney相比U测试(2组)或克鲁斯卡尔-沃利斯H测试(> 2组;统计学意义的值是由Bonferroni调整校正);一个独立的t测试是用于连续变量的正态分布。一个χ²测试(Fisher精确检验期望值时< 5)是用于比较分类变量。变量之间的相关性和斯皮尔曼等级相关系数进行评估。

曲线下的面积(AUC)接受者操作特征(ROC)曲线是用来评估的能力远D4Z4 hypomethylation内4 qa-specific等位基因预测诊断和疾病严重程度/进展FSHD1患者和健康对照组之间FSHD1症状的患者和无症状的患者/ FSHD1的影响。

用于比较kaplan - meier曲线运动机能的累积概率风险发展下肢参与和独立的移动之间的损失在随访期间患者基因与不同程度的远端D4Z4证实FSHD1 hypomethylation。生存率较用于确定任何统计kaplan meier曲线两组之间的差异。

Cox比例风险回归模型最初获得风险比率(小时)和95%置信区间(CIs) 3组较低甲基化(LM1、LM2 LM3)与组相比相对HM下肢介入的结果和独立步行的损失。然后multivariable-adjusted模型(年龄调整后的检查(小于20年)(连续变量),性别分类数据,D4Z4俄文(连续变量)和单4 qa / A和4 qa / B[分类数据])进行评估之间的联系远D4Z4 hypomethylation和疾病进展。

在SPSS统计分析进行版本22 (IBM SPSS . n:行情)、芝加哥IL)。统计学意义是水平p≤0.05。

数据可用性

数据支持本研究的发现可以从相应的作者以合理的要求。

结果

基线特征

总体而言,1164名参与者被包括在队列中,FSHD1患者823人,确认由PFGE-based南方印迹基因,341人健康对照组。年龄检查823例FSHD1千差万别,从2到81年(33)中位数;383人(46.5%)是女性。简约D4Z4重复区域的平均长度是23.5 kb(范围10.0 - -37.0 kb),包含5单元公式转换后(范围1 - 9)。远端D4Z4甲基化水平的分布是高度可变的,从2.7%到89.6%不等。临床上,722例(87.7%)患者症状(A类、B和D)和101年(12.3%)无症状根据CCEF (C类);临床与CS分数从正常到严重不等,范围从0到15分(平均6),CSS从0到5点(平均3),和ACSS从0到1500点(平均153.8)。722 FSHD1症状患者,发病年龄首次肌肉无力千差万别,从1到81年(16)中值(表1)。

把这个表:

表1

与FSHD1基线特征的参与者

诊断预测能力远D4Z4 Hypomethylation

来验证是否远D4Z4 DNA甲基化水平的预测FSHD1地位,我们比较远D4Z4 FSHD1患者和健康对照组之间的甲基化水平。值得注意的是,所有10个论文认定的甲基化水平和平均的10个论文认定FSHD1患者明显低于健康对照组(所有p< 0.0001;图1一个)。ROC分析显示,所有10个论文认定的甲基化水平有一个相对较大的AUC,从0.8201到0.9684不等。特别是,CpG6甲基化含量最丰富,显示最大的AUC 0.9684 (0.9584 - -0.9785,p< 0.0001);72.79%的截断值,它提供了一种区分的敏感性为92.4%,特异性为90.8% FSHD1患者和健康对照组(图1 b)。进一步分析在823例FSHD1表明,甲基化水平的所有10个论文认定(和他们的平均值)的价格相比明显降低症状患者无症状/影响病人(所有p< 0.0001;图1一个)。此外,甲基化水平的CpG6显示最大的AUC 0.7417 (0.6903 - -0.7931,p< 0.0001),在截断值67.48%,敏感性和特异性区分有症状和无症状/影响患者FSHD1相对温和的66.3%和74.7%,分别为(图1 c)。详细的数据总结在eTable 1 (links.lww.com/WNL/C844)。

图1 诊断准确性和外显率的预测远D4Z4 Hypomethylation地位

(A)的比例远D4Z4甲基化水平的10个论文认定分析健康对照组(n = 341,绿色栏),患者症状FSHD1 (n = 722,紫色的酒吧)和无症状的患者/影响FSHD1 (n = 101,淡黄色栏)。酒吧现在均值±SD;这里的“平均”所有10个论文认定的平均价值评估报告。克鲁斯卡尔-沃利斯的甲基化水平进行比较H测试Bonferroni调整。*p< 0.05;* *p< 0.001;* * *p< 0.0001。(B, C) ROC曲线分析区分(B)所有患者FSHD1 (n = 823,黑色曲线)和健康对照组(绿色曲线)和(C)患者症状FSHD1曲线(紫色)和无症状的患者/影响FSHD1(淡黄色曲线)根据CpG6甲基化水平。FSHD1 facioscapulohumeral萎缩1型;中华民国,接收机操作特点。

预测的参与到下肢远端D4Z4 Hypomethylation

823 FSHD1患者中,324名(39.4%)下肢参与,而499(60.6%)则没有表现出这样的参与。FSHD1患者的下肢明显CpG6甲基化水平较低(平均54.20%;范围14.35% - -76.66%)比严重患者面部和上肢的参与(中位数63.71%;范围20.39% - -81.95%);虽然没有下肢患者的参与中,CpG6甲基化水平之间没有区别患者严重的面部或上肢参与和患者没有严重的面部和上肢的参与(p= 0.999,克鲁斯卡尔-沃利斯H测试;图2一个)。然后我们检查CpG6甲基化水平是否能预测疾病进展FSHD1下肢参与。65.97%的CpG6甲基化截止,ROC分析显示适度的敏感性为43.9%,特异性为77.0%区分FSHD1下肢有或没有参与,AUC的0.6386 (0.5816 - -0.6956,p< 0.0001)(图2 b)。

图2 下肢参与预测的能力远D4Z4 Hypomethylation

(A)甲基化水平CpG6 FSHD1没有参与患者下肢(LE) (n = 139,患者详细FSHD临床分数)和FSHD1患者参与勒,但谁能独立行走(n = 252,紫色圆圈)。FSHD1患者没有勒参与进一步分为2组:患者没有严重的面临的参与或上肢(n = 96,绿色圆圈)和严重的患者参与的脸或上肢(n = 43,蓝色的圆圈)。酒吧现在的中值(范围)。甲基化水平的CpG6比较使用克鲁斯卡尔-沃利斯H测试Bonferroni调整。*p< 0.05;* *p< 0.01;* * *p< 0.001;* * * *p< 0.0001。(B) ROC曲线分析,区分FSHD1症状患者的参与勒(紫色曲线)和患者症状/影响FSHD1没有勒(蓝色曲线)的参与。FSHD1 facioscapulohumeral萎缩1型;勒:下肢;中华民国,接收机操作特点。

远端D4Z4甲基化水平与疾病严重程度之间的联系

在评估FSHD1疾病严重程度,我们观察到CS和ACSS CpG6甲基化水平的增加而减少。具体来说,中位数CS值是7(范围0 - 14),7(范围0-15)、5(范围0 - 14)和2(范围0 - 13)LM1, LM2 LM3,分别和HM集团(p< 0.0001,克鲁斯卡尔-沃利斯H测试);ACSS值中值218.8(范围0.0 - -1500),166.7(范围0.0 - -444.4),142.9(范围0.0 - -700.0),和71.4(范围0.0 - -875.0),LM1 LM2 LM3,分别和HM集团(p< 0.0001,克鲁斯卡尔-沃利斯H测试)(表2)。一般来说,CpG6甲基化水平负相关与CS(枪兵r =−0.392,p< 0.0001)和ACSS(枪兵r =−0.432,p< 0.0001)(图3中,A和B)。此外,对每个病人进行分类与FSHD1 4 qa /或4 qa / B单体型,我们发现CpG6两组甲基化与ACSS负相关(4 qa /单体型:斯皮尔曼r =−0.461,p< 0.0001;4 qa / B单体型:斯皮尔曼r =−0.479,p< 0.0001)(eFigure 1, A和B,links.lww.com/WNL/C841;eTable 2,links.lww.com/WNL/C845)。

把这个表:

表2

FSHD1组的基线特征与不同程度的远端D4Z4甲基化

图3 甲基化水平的CpG6之间的相关性及临床参数

(A, B)甲基化水平的CpG6和之间的相关性(A) FSHD临床评分和(B) age-corrected CSS在所有患者甲基化评估。(C, D)甲基化水平之间的相关性CpG6和(C)发病年龄首次肌肉无力和(D)发病年龄患者的下肢参与甲基化评估。FSHD = facioscapulohumeral肌肉萎缩症1型;CSS =临床严重程度量表。

自首次发病年龄肌肉无力FSHD1疾病严重程度的指标,我们下一个调查是否与不同程度的CpG6甲基化。一般来说,CpG6甲基化水平与发病年龄呈正相关,第一次肌无力(枪兵r = 0.297,p< 0.0001)(图3 c),平均发病年龄15首次肌无力(2-50范围),16(范围1-52),16(范围1 - 63),和21 LM1(范围5 - 81),LM2 LM3,分别和HM集团(p< 0.0001,克鲁斯卡尔-沃利斯H测试)(表2)。CpG6甲基化水平和年龄之间的弱相关检查发现在健康对照组(枪兵r = 0.067,p= 0.3439)(eFigure 1 c,links.lww.com/WNL/C841)。

此外,CpG6甲基化水平也与D4Z4俄文数量呈正相关(枪兵r = 0.257,p< 0.0001)。分析可能CpG6甲基化和临床参数之间的关联,我们第一次分裂患者根据D4Z4 FSHD1俄文数字,从1到9。患者FSHD1携带更少的(1 - 3)D4Z4俄文(n = 231), CpG6 hypomethylation轻度或适度,与发病年龄显著相关的第一个肌肉无力(枪兵r=0.371,pr < 0.001), c(枪兵= -0.347,pr < 0.001)和ACSS(枪兵= -0.503,p< 0.001)。同样,CpG6甲基化水平也显著相关的发病年龄首次肌肉无力、CS, ACSS FSHD1患者携带一个中间(4 - 6)或大型(7 - 9)D4Z4俄文数字(eTable 3,links.lww.com/WNL/C846)。

之间的联系远D4Z4 Hypomethylation和疾病进展

临床评估了324(44.9%)的823 FSHD1患者下肢参与(CSS≥3.0)。下肢患者的比例参与减少CpG6甲基化水平增加患者,发病年龄的增加下肢的参与以及甲基化水平。具体来说,52.9%,44.2%,36.9%,23.4%的病人在LM1, LM2, LM3,和HM组,分别是下肢患者的参与(p< 0.0001,克鲁斯卡尔-沃利斯H测试);发病年龄在下肢参与这些组织20(5 - 65),26.5(范围5-54),25(范围8-59)和26.5(范围12-60),分别为(p< 0.0001;克鲁斯卡尔-沃利斯H测试)(表2)。甲基化水平的CpG6也通常与发病年龄呈正相关下肢参与(枪兵r = 0.247,p< 0.0001;图3 d)。

Log-rank (Mantel-Cox)测试这些患者下肢参与了考试的平均年龄31年LM1患者(95% CI 26-36), 39年LM2患者(95% CI 36-42), 42年LM3患者(95% CI 36-48),和61年对HM患者(95% CI 58 - 64)。此外,丧失独立的移动发生在31年的年龄中位数(95% CI 23-39)集团LM1 29年LM2组(95% CI 21-37), 35年组LM3 (95% CI 27-43), 52年HM患者(95% CI 47-58) (图4)。类似的趋势很明显,在kaplan meier曲线FSHD1患者携带1 - 3 D4Z4俄文,4 - 6 D4Z4俄文,7号到9号D4Z4俄文(eFigure 2,links.lww.com/WNL/C842)。

图4 kaplan meier曲线显示结果下肢参与和独立移动FSHD1患者不同程度的损失D4Z4甲基化水平

(A)显著差异结果下肢参与分析log-rank (Mantel-Cox)测试患者FSHD1分层分为4组根据甲基化四分位数百分比:组1与低甲基化(LM1),组2与中间低甲基化(LM2),组3与中间高甲基化(LM3),高甲基化和组4 (HM)。(B)重要的自主移动损失结果的差异分析的4组log-rank (Mantel-Cox)测试(所有p< 0.0001)。FSHD1 = facioscapulohumeral萎缩1型。

与205 HM组患者相比,618年的患者相对CpG6甲基化水平较低的人群、LM1 LM2, LM3一般进展风险增加下肢参与Cox回归分析(p< 0.0001),对应的小时3.811 (95% CI 2.703 - -5.373,p< 0.0001),2.659 (95% CI 1.891 - -3.841,p< 0.0001),和2.109 (95% CI 1.464 - -3.037,p分别为< 0.0001)。在考试后调整性别、年龄、简约D4Z4俄文数字,和4 qa /或4 qa / B单体型分类、LM1, LM2,和LM3团体仍然显示进展的风险明显高于下肢参与,小时调整为3.510 (95% CI 2.289 - -5.382,p< 0.0001),2.664 (95% CI 1.735 - -4.092),和2.017 (95% CI 1.324 - -3.075,p分别为= 0.001)。此外,Cox回归分析的结果符合低CpG6甲基化与高小时发展到独立步行的损失。与HM组相比,LM1, LM2和LM3组调整小时3.523 (95% CI 1.565 - -7.930,p= 0.002),3.356 (95% CI 1.458 - -7.727,p= 0.004),和2.956 (95% CI 1.245 - -7.020,p分别为= 0.017)(表3)。

把这个表:

表3

疾病进展的风险分析与不同的远端D4Z4 FSHD1 Hypomethylation水平

验证低甲基化水平是否促进疾病进展迅速,我们在每个LM1随访30个病人和HM组。在平均随访时间的5年(范围3 - 9),病人LM1组显示更高的CS增加(3分;范围1 - 4)和更高的age-corrected CSS增加(34.2分;−46.6 - -176.5)范围比HM患者组(CS: 1分;范围0-22 age-corrected CSS: 4.8分;−54.9 - -105.3)(所有范围p< 0.001)(eFigure 3,links.lww.com/WNL/C843)。8 LM1集团开发的20名患者下肢参与,其中1例发展为独立的移动损失,而只有2的23 HM组患者出现下肢参与。eTable 4 (links.lww.com/WNL/C847)总结详细的临床数据为两组基线和随访。

讨论

研究的成果支持先前的研究的结论表明在远端D4Z4 hypomethylation俄文的程度是一个行列式疾病外显率。此外,本研究还表明的程度远D4Z4 hypomethylation反映疾病的严重程度和发展为下肢运动功能的参与群体的患者基因FSHD1确认。FSHD1患者甲基化水平较低的远端D4Z4微卫星显示更严重的肌肉无力和下肢的高发生率的参与在年轻的时候相比,那些有相对较高的甲基化水平。此外,在这些患者的随访FSHD1,我们发现远端D4Z4甲基化水平较低也可以预测的风险更高发展为下肢参与和独立步行的损失。在一起,这些发现表明,测量远端D4Z4甲基化水平可能为临床病人的识别信息的风险早期下肢的参与和发展。

其他研究遗传因素对疾病的影响表型之前已经证实感染4 qa D4Z4俄文数量与临床表现的严重程度呈负相关FSHD1。^15,18然而,值得注意的是,FSHD1典型高变异性疾病进展,如不完全外显率和显著个人间和家庭内部异质性。^19,20.因此,简约D4Z4俄文数字本身是不足以预测临床表现的严重程度或进展。为了解决这个问题,我们检查的差异4 qa allele-specific hypomethylation,发现它可以准确地预测患者的疾病严重程度和发展基因FSHD1确认。

BSS分析提供了一个在每个胞嘧啶甲基化状态的平均表示残留已成为黄金标准方法研究CpG甲基化。^9,10在这项研究中,BSS被用来评估单个碱基的甲基化水平分辨率最远端D4Z4重复地区患者disease-permissive 4 qa单体型识别FSHD1诊断或预后之间的联系和表观遗传数据的远端D4Z4甲基化水平。与先前的报道一致,¹¹这个试验表明CpG6甲基化水平,尤其是是最丰富,显示823年的最大区别FSHD1样品和341名健康对照和722年至101年有症状和无症状/影响患者FSHD1, auc为0.9684和0.7417,分别在ROC曲线分析。我们的研究结果也证实D4Z4俄文的DNA甲基化是一个可靠的标志FSHD诊断,提出了先前的研究。¹¹然而,有几个控件显示意味着CpG甲基化水平较低而FSHD1患者。甲基化检测错误可能是相关的。此外,它值得考虑,FSHD1患者携带4 qa / qa单体型可能高估的甲基化水平由于4 qa等位基因的甲基化。类似的问题与不确定的诊断分析FSHD基于检测4 qa甲基化水平也在最近的研究指出。^21日,22日

最近的一项研究提出,D4Z4 hypomethylation可能作为FSHD的重要预后指标²¹但与另一个报告,没有发现D4Z4甲基化水平之间的相关性评估MSRE和临床表现或疾病严重程度。²³在这项研究中,我们根据CpG6分层患者甲基化疾病严重程度的单变量分析,这表明,肌无力(以CS和ACSS)更严重,发病年龄在病人组与早些时候首次肌肉无力的甲基化水平较低(LM1组、LM2 LM3)。具体来说,LM1组患者,曾hypomethylation程度最高,也最严重的肌肉无力和最早的首次发病年龄肌肉无力。此外,我们的相关分析表明,程度的远端D4Z4 hypomethylation与CS和ACSS分数正相关和负相关的发病年龄首次肌肉无力。这些联系仍显著的单变量相关分析也占4 qa / A和4 qa / B单。CpG6之间没有明显的相关性检测甲基化水平和年龄检查健康对照组,表明没有明显的年龄影响甲基化水平的变化。这些上述观察是一致的与另一个最近的研究证明远D4Z4甲基化水平可以疾病严重度的指标除了FSHD1与健康对照组区分开来的能力。²¹

在所有患者FSHD1携带1到9 D4Z4俄文在这个群体,一般分析无法确定远端D4Z4甲基化的差异是否会影响疾病的严重性独立于D4Z4俄文数字。因此,进一步分析之间的相关性远D4Z4甲基化水平和CS, ACSS,发病年龄首次肌无力患者同样的简约D4Z4俄文数字显示远端D4Z4甲基化水平与CS和ACSS负相关,但与发病年龄呈正相关的首次对所有患者肌无力FSHD1 1 - 3、4 - 6、7 - 9 D4Z4俄文。这些发现表明,表观遗传调控可能确实独立影响FSHD1疾病严重程度。

下肢参与很好理解是一个先决条件导致独立移动损失并最终发展为轮椅FSHD1依赖性。^24,25虽然我们以前的研究表明不同的远端D4Z4 hypomethylation似乎并没有影响(即发展为轮椅的速度依赖性。,先进的运动机能障碍)(p= 0.07),⁴现在我们目前的理解是扩大了证据表明,差异远D4Z4 hypomethylation可能反映了发展为下肢参与和自主移动的损失在FSHD1运动功能受损的早期阶段。我们发现患者FSHD1远端D4Z4甲基化水平较低的发展为下肢发病率较高的参与和在年轻的时候比FSHD1患者相对较高的甲基化水平(表2和图4一)。这些患者远端D4Z4较低甲基化水平也可能会失去独立的移动在一个年轻的年龄(图4 b),尤其是LM1集团,最大程度的hypomethylation和比例最高,最早出现下肢参与的时代。符合这一发现,LM1组包含残疾/依赖轮椅的比例最高(p< 0.001)。进一步的多变量Cox回归模型表明,更大的在远端D4Z4 hypomethylation与更高的小时运动症状发展为下肢参与和独立移动损失(年龄调整后的检查、性别、D4Z4俄文,和4 qa / A和4 qa / B单)。此外,鉴于FSHD的慢性疾病进展,²⁶我们进行了后续LM1之间(平均5年)和HM组(即。,这些群体的最大差异甲基化水平)。感兴趣的,后续的数据表明,LM1组更明显增加的疾病严重程度和下肢的参与比例高于HM集团表明甲基化水平较低多做促进疾病进展迅速。这些结果表明,更高程度的远端D4Z4 hypomethylation可能增加的速度进展到下肢的运动功能。

本研究也有一些局限性。最重要的是,评估之间的相关性远D4Z4甲基化水平与疾病严重程度和发展不能与其他研究相比D4Z4甲基化,因为选择D4Z4重复区域内的不同地区。然而,我们的分析捕获最远D4Z4重复和相邻a类型轨迹,已经相关的病理表现DUX4在简约D4Z4地区。这个地区也检查了Calandra et al。¹¹另一个限制是,最后的远端甲基化水平可能被稀释FSHD1患者与4 qa /单体型的包容noncontracted D4Z4重复。然而,没有发现显著差异之间的相关性分析的结果为4 qa /单体型和qa / B单体型。最后,远端D4Z4甲基化水平检查只有当参与者参加了这项研究。未来的研究将包括连环跟进量化远端D4Z4甲基化水平的变化与运动机能评估进一步描绘变化D4Z4 hypomethylation FSHD1的发生。

总之,我们的研究结果表明,远端D4Z4 BSS可以作为无损检测甲基化水平,方便的生物标志物来预测疾病严重程度和一个潜在的预后FSHD1标记。与先前的研究的结论一致,我们的数据支持,D4Z4 hypomethylation是一个可靠的辅助诊断指标用于FSHD诊断工作流程。未来的前瞻性随访研究设计,整合其他因素如感染D4Z4重复单位和/或疾病持续时间应有助于开发FSHD预后风险模型,并提供证据来指导患者的管理不同的甲基化水平。

研究资金

这项工作一直给予支持的从中国的国家自然科学基金(81974193,Z.Q.W.);共同基金(2020 y9016 Z.Q.W.)和(2021 y9133 L.L.Q.)福建省科技创新。

信息披露

作者报告没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。

承认

作者感谢所有参与者的贡献研究;教授Silvere Van der Maarel莱顿大学医学中心的请提供p13E-11, 4 qa / 4 qb, B31质粒。

附录的作者

脚注

去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
这篇文章加工费是由中国国家自然科学基金(81974193,Z.Q.W.);共同基金(2020 y9016 Z.Q.W.)和(2021 y9133 L.L.Q.)福建省科技创新。
提交和外部同行评议。处理编辑器是副主编安东尼·阿马托医学博士FAAN。
看到页面97年
CME过程:NPub.org/cmelist

收到了2022年11月29日。
接受的最终形式2023年3月31日。

这是一个开放的分布式根据文章Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives许可证4.0 (CC BY-NC-ND),它允许下载和共享工作提供适当的引用。不能改变的工作以任何方式或使用未经许可的商业杂志。

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