文摘
Cobalamin-G不足是一个新陈代谢的先天的错误,破坏维生素B12的生化利用隐蔽的同型半胱氨酸remethylation通路中的蛋氨酸。通常,影响患者存在在生活的第一年贫血,发育迟缓,和代谢危机。几个cobalamin-G缺乏引用的案例报告后表型主要由神经精神症状出现。我们报告一名18岁的女人面对的四年历史逐步恶化痴呆、脑病、癫痫、和自适应功能的回归,开始正常的代谢检查。Whole-exome测序确定变异的地铁cobalamin-G缺陷基因,可疑。额外的生化基因测试后测试支持这个诊断。注射用甲酰四氢叶酸治疗以来,甜菜碱,维生素B12,我们看到了逐步回归正常的认知功能。这个病例报告扩展的表型范围cobalamin-G缺乏遗传和代谢测试并提供理由在痴呆的情况下在生活的第二个十年。
评估治疗青少年认知能力下降(痴呆)是具有挑战性的,因为广泛的可能的诊断。可能的病因包括早发性神经退行性疾病、自身免疫或多种的脑病,感染症状和neurogenetic /代谢疾病。1早发性痴呆患者的遗传率/代谢疾病是未知的。一个回顾性研究估计遗传/代谢性疾病的患病率为11%,有18%的病例没有最终诊断。2因此,基因/代谢性疾病是一个重要的因素在任何儿童早发性痴呆和应该考虑患者认知能力下降。
氰钴胺素(维生素B12)是一个代数余子式2重要的酶:methylmalonyl辅酶a变位酶和蛋氨酸合成酶。氰钴胺素需要广泛的代谢才能作为辅助因子。目前已知7基因突变导致维生素b12缺乏症,cblA通过cblG。一般来说,这些基因的突变会导致维生素b12缺乏的典型特征包括巨成红细胞性贫血、高胱氨酸尿,methylmalonic酸尿,和发育迟缓。代谢表型与临床特征与特定基因关联不定地理解,与许多基因突变太罕见完全定义。氰钴胺素代谢的最常见的缺陷与突变有关MMACHC基因,称为cblC。3患者cblC要么一个张力减退和早发性严重的疾病发作或迟发性的演讲与锥体束外的迹象,痴呆,精神错乱,或精神病。4
CblG缺陷是由缺陷引起的地铁编码蛋氨酸合成酶基因。CblG缺陷主要是与围产期/童年表示,包括巨成红细胞性贫血、发育迟缓,和神经症状,包括癫痫、嗜睡和张力减退。正常的代谢分析通常显示高胱氨酸尿和hypomethioninemia methylmalonic酸、叶酸和维生素B12水平。5,- - - - - -,7不像cblC,没有一个定义良好的基因表型的相关性。有成人的罕见报道cblG主要疾病与神经精神症状。一份报告描述了一个患者神经系统症状和macrocytic贫血在21岁开始的。8发展历史并不符合经典的婴儿或儿童。另一个34岁的患者报告的细节cblG突变的人出现精神症状经过几个月的药物不依从。9这些报告显示相关的表型cblG缺乏是不完全定义和范围广泛的表型。
病例报告
我们提出一个18岁的女人发育迟缓的历史没有智力障碍出现癫痫发作之后,逐步恶化的痴呆,脑病和自适应功能的回归。她有一个发育迟缓的历史包括18个月左右才走,说她在3岁的第一个词。尽管她的早期发展被推迟,她赶上发展疗法,在4岁时,她在她的同龄人的水平。14岁时,她看到一个发作称为广义摇晃在泰国度假时。她被送进当地一家医院nondiagnostic大脑核磁共振。她被诊断出患有癫痫,开始Keppra。在返回美国,脑电图显示的飙升和慢波放电来自左额区,所以她继续Keppra。脑部核磁共振获得当时也正常(图,一个)。一旦她仍然控制发作约2年,她Keppra停止没有癫痫复发。在这段时间里,她的母亲称,病人与浓度和麻烦完成任务有困难。她的母亲还指出恶化学业成绩提高关心学习障碍。Neuropsychologic测试显示一个智商93和成绩测试中的分数高的平均范围。
例子(一)轴向片大脑T2-fluid-attenuated反转恢复核磁共振成像序列在基线(14岁),在脑病发作(16岁)。图片展示进步皮质和中央萎缩与神经退化一致。(B)与f - 18 fluoro-2-deoxyglucose磁共振成像的大脑执行。图片展示了相对对称的异常代谢减退双边frontoparietal(白色箭头)和双边颞区域(没有显示)。
16岁时,她面对3周的种种困难,言语生成减少,注意力受损导致住院治疗。视频脑电图显示适度杂乱的背景,缓慢posterior-dominant节奏(PDR) 7 - 8赫兹。她频繁的广义节奏三角洲活动,罕见的焦额叶癫痫放电,但没有临床发作。PDR缓慢,有节奏的三角洲特异性的研究结果支持广义脑病。10一个全面的检查,包括大脑核磁共振和血清多种自身免疫性脑病nondiagnostic面板。她用类固醇治疗,静脉注射免疫球蛋白(丙种球蛋白)推测血清反应阴性的自身免疫性脑炎,适度提高她的精神状态没有完全回到基线。17岁时重复neuropsychologic测试显示大幅下降。当时她的智商来衡量57,下跌了近2.5标准偏离基线(表)。
考虑到她的症状的严重程度和nondiagnostic检查,额外的实验室评价被作为神经退化/痴呆检查的一部分。广泛的测试命令包括非常长链脂肪酸,溶酶体酶屏幕,屏幕有机酸,血浆氨基酸,等离子acylcarnitines,乳酸,甲状腺功能测试,和维生素B12水平。nondiagnostic返回的所有测试。由于严重的自然的表示和诊断的不确定性,whole-exome测序被使用样本病人和她的母亲。
当年晚些时候,在等待whole-exome测序结果,病人敏锐地拒绝,考入医院5天后改变精神状态。具体来说,她每天睡16 +小时,有限的,莫名其妙的演讲和与洗澡和打扮越来越难。她可以回答一些是非问题,但在执行一些简单的指令不一致。神经系统检查发现完整的颅神经,正常的肌肉和力量,完整的感觉,对称反射,将足底。她需要帮助,她的步伐是缓慢和洗牌。视频脑电图得到因为关心nonconvulsive癫痫持续状态。脑电图是特异性的有轻微混乱背景没有明显的后主导节奏。有过度的θ和δ在额叶和颞叶的活动。孤立的独立焦峰值出现在额叶和颞区域,这促使Keppra治疗。脑部MRI显示弥漫性肺实质损失相比,14岁时,她最初的核磁共振显示进步的神经退化(图,一个)。CT PET成像显示相对对称的异常代谢减退双边frontoparietal和双边颞区域,相对保留其他大脑区域(图B)。她又经验与丙种球蛋白治疗自身免疫性脑炎,适度提高她的症状。急性住院病人康复出院。
一个月后,她的whole-exome测序的结果。病人被发现有杂合的废话和错义变异地铁基因。无意义的变体,pV132X (c.349delG),被称为可能致病,和错义变体,p。一个886T(c.2656G>A), was called a variant of uncertain significance (VUS) per established American College of Medical Genetics and Genomics criteria. Her missense VUS is virtually absent from population databases. In silico analysis tools indicate that this variant likely affects protein function. Although these results did not confirmcblG不足,他们高度怀疑,因为与她的临床表现的一致性。重复显示增加血浆同型半胱氨酸代谢测试和增加CSF-5-methyltetrahydrofolate,确认她的诊断cblG缺乏。
她开始甲酰四氢叶酸、甜菜碱和注射维生素B12。治疗2周后,她的母亲称,她似乎更加清醒和更具响应性控制发作。五个月后开始治疗,她是参加社区大学课程和重复neuropsychologic测试显示复苏基线智商为94 (表)。重复成像尚未获得。大约一年在开始治疗后,她和几个正常脑电图控制发作。她Keppra停止没有癫痫复发。成功的治疗开始出现症状后4年左右。她同意作者分享医疗故事,所以别人会从她的经历中获益。
讨论
我们的病人的基因测试显示致病性变异和变异的不确定的意义地铁基因。废话内变异地铁是已知的导致cblG。11这种错义变异位于第二B12绑定域蛋氨酸合成酶的蛋白质。在ClinVar,其他错义变体在这个领域被称为致病性。鉴于只有孕产妇whole-exome测序样品发送,我们不能确认我们的病人的2的定相变体。然而,鉴于她的生化结果一致,很可能这些变异在反式和导致biallelic蛋氨酸合成酶功能的改变。这个病人的相对温和的表现型认为A996T等位基因不会导致功能完全丧失,但减少函数作为hypomorphic等位基因。
这个病人的初始代谢检查没有发现异常指向cblG不足,即高胱氨酸尿和低蛋氨酸。一种可能是测量误差同型半胱氨酸,进行了广泛的描述。12,13这个病人在同型半胱氨酸的海拔也可能是间歇性的,受到外部因素的影响,如饮食,已经证明了经典的高胱氨酸尿。14致病性的hypomorphic自然等位基因也可能导致间歇性的代谢异常。这些发现可能解释新生儿筛查项目,主要的低灵敏度测量蛋氨酸和同型半胱氨酸检测缺陷B12的新陈代谢。15
基因/代谢缺陷在青少年神经功能障碍的重要原因。非典型,晚发性演讲已报告了许多代谢紊乱。16这个例子说明了标准血浆氨基酸分析不足以排除代谢性疾病。基因分析是不容易受到相同的技术和生物变异。全基因组基因分析可以检测代谢基因的变异,可以检测致病性与目标代谢测试。这种情况下强调了分子的互补性和代谢测试和支持早期基因检测的混合方法。
研究资金
没有针对性的资金报告。
信息披露
作者没有相关的信息披露。去首页Neurology.org/N为充分披露。
附录的作者
脚注
去首页Neurology.org/N为充分披露。资金信息和披露认为作者相关的,如果有的话,年底提供这篇文章。
提交和外部同行评议。处理编辑器是居民和其他副主编Ariel Lyons-Warren,医学博士。
- 收到了2022年8月24日。
- 接受的最终形式2023年1月19日。
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